前列腺癌經典內分泌治療安全共識

(中國醫(yī)促會泌尿健康促進分會；中國研究型醫(yī)院學會泌尿外科學專業(yè)委員會)

我國前列腺癌的發(fā)病率雖然低于西方國家，但隨著人口老齡化、人群健康意識提高、飲食結構改變及前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)檢查的臨床應用，其檢出率逐年升高，并正在成為影響我國男性健康的重要惡性腫瘤[1-2]。

與歐美前列腺癌人群不同的是，中國前列腺癌患者中晚期、轉移性前列腺癌患者的比例更高[3]。

1941年HUGGINS[4]首次報道前列腺癌細胞生長依賴雄激素，并應用睪丸切除手術治療晚期前列腺癌取得驚人療效，手術切除雙側睪丸的外科去勢手術隨即成為治療前列腺癌的標準方法。HUGGINS因此獲得了1966年的諾貝爾醫(yī)學獎。1971年人類首次分離得到了黃體生成素釋放激素(luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH)[5]，并于1977年榮獲諾貝爾醫(yī)學獎，為人工合成LHRH激動劑(LHRH agonist，LHRHa)、開創(chuàng)前列腺癌內分泌治療藥物去勢新時代奠定了重要的理論基礎[6-7]。

為了進一步抑制前列腺癌患者機體下丘腦-垂體-睪丸軸以外雄激素的作用，甾體類(雌激素、孕酮等)和非甾體類抗雄藥物(比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特)先后被嘗試在前列腺癌內分泌臨床治療中與手術/藥物去勢聯合應用(combined androgen blockade，CAB)。由于非甾體類藥物在療效和安全性方面的明顯優(yōu)勢[8]，非甾體類藥物已經成為前列腺癌聯合內分泌治療的首選。

盡管由LHRH激動劑、睪丸去勢手術和非甾體類/甾體類抗雄藥物單獨或聯合使用已經成為治療前列腺癌的經典方案，但如何針對前列腺癌的不同階段、不同治療目的、不同病理類(亞)型及不同患者采用安全合理的內分泌治療方案仍需引起醫(yī)患雙方的高度重視。

本共識將從條件保障、人員培訓、內分泌治療適應證和治療方案的合理化選擇、內分泌治療并發(fā)癥防治和患者管理等方面，以安全為主線，多角度推薦前列腺癌患者經典內分泌治療的原則意見，希望本共識能使經典的前列腺癌內分泌治療方案在中國前列腺癌患者治療中得到更加合理、安全的應用，造?；颊?。

1 醫(yī)院及科室開展內分泌治療的條件保障

1.1醫(yī)院及科室的組織架構前列腺癌內分泌治療是貫穿前列腺癌整個病程的重要臨床治療方案。目前，國內前列腺癌患者人群特征仍然以中老年、中晚期為主，患者合并癥較多、門診訪視意識不強、病情復雜多變,醫(yī)患雙方臨床內分泌治療決策制定及方案執(zhí)行力有待加強。內分泌治療在以門診治療為主要模式的背景下，如何實現方案的合理化選擇、療效和毒副反應的精細化管理是所有臨床醫(yī)護人員應該面對的重要問題。開展內分泌治療的醫(yī)療單位和相關臨床科室切實可行的條件保障，將是保證安全有效實施內分泌治療的重要前提。

1.1.1醫(yī)院保障

專家共識推薦:與會專家一致認為，前列腺癌的內分泌治療應該在?？?泌尿外科或泌尿腫瘤科)醫(yī)師指導下進行。由于前列腺癌大都病程長且復雜多變，推薦開展前列腺癌內分泌治療的醫(yī)院應該具備多學科會診機制及疑難危重病例多學科討論機制。醫(yī)院應具備處置前列腺癌患者腫瘤相關及內分泌治療相關嚴重不良反應的應急處理機制。有條件的單位，建議組建前列腺癌多學科診療團隊(mutidisciplinary treatment，MDT)和專科護理團隊，進一步保證前列腺癌及內分泌治療的全程一體化管理。

1.1.2科室管理

專家共識推薦:開展前列腺癌內分泌治療的科室應該具備制定針對不同人群、不同疾病階段的規(guī)范化內分泌治療方案的臨床決策能力； 應該具備保證包括內分泌治療在內的前列腺癌治療方案順利實施的臨床執(zhí)行能力； 應該具備保證及時有效處理內分泌治療不良事件的臨床應急處理能力； 以及開展針對不同治療目的、不同前列腺癌階段內分泌治療新方案的臨床探索能力。

1.2醫(yī)護人員的配置前列腺癌內分泌治療方案多、藥物種類多、相關毒副反應差異性較大。從事前列腺癌內分泌治療的相關醫(yī)護人員應接受過規(guī)范的專科培訓，并掌握前列腺癌各階段特點、不同內分泌治療方案的適應證和禁忌證、內分泌治療方案選擇和劑量療程、不同內分泌治療藥物或方式的毒副反應及處理原則，以及與接受內分泌治療的前列腺癌患者進行身心教育的溝通能力。實施手術去勢的外科醫(yī)師必須取得外科醫(yī)師執(zhí)業(yè)證書，實施藥物去勢的相關護理人員則需要經過去勢藥物注射的專門培訓并熟練掌握不同去勢藥物注射的有關技術。

專家共識推薦:前列腺癌內分泌治療要求專業(yè)的醫(yī)護人員，他們必須熟練掌握前列腺癌疾病特點、內分泌治療適應證/禁忌證、內分泌治療方案選擇和劑量療程制定、內分泌治療毒副反應的防治等，同時做好患者的身心健康教育，最終保證患者的內分泌治療安全。

1.3患者的教育及管理前列腺癌患者整體生存期較長，大量患者在接受治療過程中會短期或長期接受內分泌治療，且絕大多數接受內分泌治療的患者是門診用藥，有針對性的開展充分的患者教育及管理極為重要。通過與患者的定期交流，可以提高患者對自身疾病的認知，提升患者治療和隨訪的依從性，及時發(fā)現并處理內分泌治療過程中的毒副反應，實現前列腺癌的全程、全面追蹤和管理[9]。多數與會專家認為，有條件的醫(yī)院及科室鼓勵建立前列腺癌?？漆t(yī)療護理團隊，配備專業(yè)的患者管理專員或專職人員，建立規(guī)范的前列腺癌隨訪制度和隨訪流程，以患者教育、會談、小組討論、電話及網絡等方式完成對患者治療相關安全數據的收集、分析及全程管理。

患者教育內容包括但不限于： 前列腺癌疾病狀態(tài)、內分泌治療(包括藥物或手術去勢及抗雄藥物)的必要性和優(yōu)劣、規(guī)范化內分泌治療方案的選擇及副作用、腫瘤預后判斷及療效評價、腫瘤定期隨訪的重要性和隨訪內容、患者報告的腫瘤治療結局(生活質量及疼痛等)等方面。

專家共識推薦:應重視內分泌治療患者的教育及全程管理，方能保證患者的依從性和治療的連續(xù)性。建議建立規(guī)范完善的患者隨訪制度，對前列腺癌患者全程治療進行隨訪監(jiān)管，為醫(yī)患雙方提供疾病信息和身心支持，從而進一步提高患者對內分泌治療的依從性。

2 實施操作

2.1內分泌治療前患者評估、內分泌治療適應證及方案的合理化選擇

2.1.1內分泌治療前患者評估 在確定內分泌治療方案前，全面系統地評估患者的治療前基線狀態(tài)和疾病狀態(tài)是實現內分泌治療安全的重要體現。前列腺癌患者治療前體力狀態(tài)的美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分、血生化指標(包括：血紅蛋白、白細胞、血小板、堿性磷酸酶等)、重要臟器功能狀態(tài)以及合并癥和合并用藥等，均可能影響內分泌治療方案的臨床運用和安全性評測。更為重要的是，隨著高危局限性前列腺癌、寡轉移性前列腺癌、非轉移性去勢抵抗性前列腺癌等概念的提出，以及伴隨而來的治療理念的更新，采用更規(guī)范、更先進、更精準的檢測手段/技術和臨床評估標準，更為準確的評估前列腺癌患者治療前的腫瘤狀態(tài)，將會很大程度上決定包括內分泌治療在內的前列腺癌治療方案的制定和臨床實施的有效性。前列腺癌內分泌治療適應證選擇不當將必然帶來后續(xù)的安全隱患。

專家共識推薦:推薦前列腺癌患者在確定內分泌治療方案前均需完成對患者身體和疾病基線狀態(tài)的評估；推薦所有患者在確定治療方案前利用磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、骨顯像、計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、正電子發(fā)射斷層顯像/X線計算機體層成像(positron emission tomography/X-ray computation of body layer imaging，PETCT)，甚至前列腺特異性膜抗原-PETCT(prostate specific membrane antigen PETCT，PSMA-PETCT)、磁共振全身成像(whole-body MRI)等檢查手段及腫瘤相關血生化指標如前列腺特異抗原(prostate-specific antigen，PSA)、睪酮等，準確全面評估腫瘤狀態(tài)；推薦采用美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)或歐洲泌尿外科協會(European Association of Urology，EAU)的風險評估模型評估局限性前列腺癌患者的疾病風險；推薦參考現有標準評估轉移性前列腺癌患者的腫瘤負荷狀態(tài)，并鼓勵有條件的中心探索適合中國人群的腫瘤負荷評估標準；強調針對可能長期接受內分泌治療患者，尤其是合并骨轉移患者骨質密度(dual energy X-ray absorptiometry，DEXA)和骨折風險(fracture risk assessment tool，FRAX)的評估； 以及心腦血管和代謝等基礎疾病的評估。

2.1.2局限性前列腺癌的內分泌治療適應證和方案的合理化選擇 局限性前列腺癌內分泌治療方案的臨床模式包括：前列腺癌根治性放療聯合內分泌治療；前列腺癌根治手術聯合輔助內分泌治療；前列腺癌根治性手術聯合輔助放療和內分泌治療； 前列腺癌根治性手術術前新輔助內分泌治療或新輔助內分泌聯合化療。

大量前瞻性臨床研究證實[10-13]，高危局限性前列腺癌患者接受前列腺癌根治性放療同時，聯合長療程的內分泌治療可以明顯延長患者生化復發(fā)的時間； 而中危局限性前列腺癌患者接受根治性放療時，聯合4～6個月的短程內分泌治療即可延長此類患者的總生存期和前列腺癌特異性生存期[14-16]。但低危局限性前列腺癌患者僅需接受單純放療即可獲得良好的長期生存。

專家共識推薦:針對接受根治性放療的局限性前列腺癌患者，需根據患者的復發(fā)風險決定是否同期聯合內分泌治療及內分泌治療的療程。低?；颊吒涡苑暖煏r無需聯合內分泌治療，中?；颊吒涡苑暖煏r建議同期聯合短療程內分泌治療；高危患者根治性放療時建議同期聯合長療程內分泌治療。

長期隨訪的臨床證據顯示[17-18]，前列腺癌根治手術術后發(fā)現淋巴結陽性轉移的患者，長期接受輔助內分泌治療可以明顯延長患者的總生存期。雖然針對根治術后病理切緣陽性、T3期或GS8-10 等不良預后因素的患者還沒有充足證據顯示輔助內分泌治療的生存獲益[19-20]，但2017年ASCO-GU會議上有關S9921研究的最新報道則顯示了高危局限性前列腺癌根治術后輔助內分泌治療的良好生存獲益[21]。

專家共識推薦:對于根治術后淋巴結陽性的患者，推薦長療程輔助內分泌治療；對于根治術后具有其他不良因素的患者，大部分專家建議術后應及時全面評估患者腫瘤復發(fā)風險。對高復發(fā)風險患者，應在充分考慮患者身體狀況和意愿后，盡早制定個性化的術后輔助治療方案，多數專家推薦長療程內分泌治療或輔助放療聯合內分泌治療。

對于內分泌治療甚至內分泌聯合化療在高危前列腺癌根治術前新輔助治療中的價值尚存在爭議[22-25]，通過對多項前瞻性小樣本臨床研究的系統評價至少證實新輔助內分泌/聯合化療能夠獲得更低的切緣陽性率和無生化復發(fā)生存時間等臨床結局指標[26-27]。 值得注意的是，內分泌治療作為新輔助治療在根治性放療中的作用得到了前瞻性臨床研究的證實[15,28]。

多數專家建議:前列腺癌根治術前的新輔助治療應在患者充分了解其潛在獲益以及安全性風險的情況下，選擇適當患者人群應用；對于根治性放療的患者，放療前的新輔助內分泌治療方案值得推薦，并建議可以考慮6個月的內分泌治療療程。

對于預期壽命小于10年、高齡、伴發(fā)其他嚴重疾病、不適合或拒絕接受局部治療的局限性前列腺癌患者，單純內分泌治療也是一種選擇。但臨床觀察結果顯示：不同風險度局限性前列腺癌患者接受單純內分泌治療的臨床獲益差異較大，與觀察等待或主動監(jiān)測相比，低危局限性患者似乎無法從單純內分泌治療中獲得更多的生存獲益[29-30]。

多數專家建議:在不具備接受根治性治療的情況下，中高危局限性前列腺癌患者在充分評估風險的基礎下可選擇單獨內分泌治療。

2.1.3根治性治療后生化復發(fā)患者內分泌治療適應證和方案的合理化選擇 局限性前列腺癌患者在接受前列腺癌根治性治療后8～10年生化復發(fā)率約16%～22%[31-32]，而高危局限性前列腺癌患者5～8年生化復發(fā)率則高達40%以上[32-33]。對于根治手術術后生化復發(fā)患者，補救性放療結合內分泌治療(短期單純去勢或長療程非甾體抗雄藥物)與單純補救性放療相比可以使患者有更好的生存獲益[34-35]。作為輔助治療，間歇性內分泌治療在降低毒副反應的同時，并不影響輔助治療效果[36]。

專家共識推薦:對于接受補救性放療的根治術后生化復發(fā)患者，推薦同期聯合3個月單純去勢治療或2年大劑量比卡魯胺口服，以增加補救性放療的療效； 若考慮長療程內分泌治療，間歇內分泌治療也有相當的臨床療效。對根治術后生化復發(fā)患者單獨使用內分泌治療的長期療效需要更大樣本的前瞻性研究進一步證實。

2.1.4晚期/轉移性前列腺癌內分泌治療適應證及方案合理化選擇 內分泌治療一直是晚期/轉移性前列腺癌的標準治療方案，為了進一步改善患者的總體生存，新的治療模式一直在嘗試、調整和改進之中。亞洲的臨床研究數據顯示，去勢聯合雄激素阻斷治療與單純去勢相比，可以延長轉移性患者的總生存期[37-38]。2017年歐洲腫瘤內科學會議(European Society for Medical Oncology，ESMO)報道的最新文獻薈萃分析結果同樣提示聯合內分泌治療(去勢聯合雄激素阻斷)與單獨去勢相比有生存優(yōu)勢[39]。

甾體類抗雄藥(孕酮類、雌激素和酮康唑等)的生存獲益不顯著且毒副作用較大，目前臨床上已很少使用。

對于轉移性前列腺癌患者，間歇性內分泌治療的療效并不優(yōu)于連續(xù)性內分泌治療[40]。

新近的臨床研究報道，去勢聯合新型抗雄藥物或化療在晚期轉移性前列腺癌，尤其是高腫瘤負荷患者中具有延長總生存期的優(yōu)越性[41-45]。NCCN和EAU先后推薦上述兩種新的聯合治療可以作為轉移性前列腺癌患者的標準選擇。

專家共識推薦:去勢聯合雄激素阻斷的內分泌治療應該作為晚期/轉移性前列腺癌患者的首選治療。藥物去勢和手術去勢療效相當，但手術去勢具有不可逆性，而且會對患者心理造成一定影響，因此越來越多的臨床醫(yī)生將藥物去勢做為臨床首選。針對多種不同的聯合內分泌治療方式，在臨床選擇時需要綜合考慮患者體力狀態(tài)、基礎疾病、腫瘤負荷、腫瘤分子表型、藥物的毒副反應、患者經濟狀況及意愿等因素，盡量做到精準的個性化治療。

2.1.5去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)內分泌治療適應證 CRPC是前列腺癌患者病程進展的最終表現，化療、新型抗雄藥物、同位素藥物以及免疫藥物等可以一定程度上改善患者的總體生存。1993年TALYOR[46]研究證實，即使在CRPC階段患者仍然需要維持去勢狀態(tài)。有關CRPC治療的臨床試驗都是在維持去勢狀態(tài)下進行的。

專家共識推薦:在CRPC階段，無論是否接受其他治療，患者都應該繼續(xù)維持去勢治療。

2.2臨床操作

2.2.1手術去勢的規(guī)范化操作及安全性 前列腺癌患者的手術去勢是指通過實施單純睪丸切除術或者白膜下睪丸實質剜除術的外科方式將患者的雙側睪丸切除，達到降低雄激素水平的目的。手術去勢被認為是去勢治療的標準方式，其能在12 h內使血清睪酮水平迅速下降并持續(xù)維持于低水平狀態(tài)[47]。盡管雙側睪丸切除手術是泌尿外科最基本的手術術式，與會專家仍一致推薦：前列腺癌患者的雙側睪丸切除手術需嚴格按照《吳階平泌尿外科學》或《Campbell泌尿外科學》手術操作步驟進行[48-49]，要求做好充分術前準備和評估，并詳細告知患者家屬該手術的必要性及危險性；術中規(guī)范化手術操作，完整剝除睪丸實質無殘留，結扎止血確實，嚴防術中術后出血及陰囊血腫形成；對于高轉移負荷患者，建議在患者轉運、麻醉及復蘇過程中要重視防止病理性骨折等危險的發(fā)生。

2.2.2藥物去勢的護理規(guī)范化操作及安全性 目前國內有3種不同的黃體生成素釋放激素(luteinizing hormone releasing hormone，LHRH)激動劑藥物(戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林)，同一種藥物還有不同劑型的針劑，每種不同的藥物其注射操作流程不盡相同。因此，在進行去勢藥物注射前，護士最好經過專門的培訓和學習，保證安全有效地完整注射過程。注射藥物有可能發(fā)生注射反應，包括注射區(qū)域疼痛、紅腫、紅斑及硬結形成，極個別患者也有可能發(fā)生急性變態(tài)反應，出現過敏性休克、過敏反應、血管性水腫及蕁麻疹等，注射前需要做好搶救準備[50-51]。

專家共識推薦:進行去勢藥物注射前，護士需仔細檢查藥物包裝是否完整、注射針頭是否彎曲、藥物是否在有效期內等；嚴格按照“三查七對”和“無菌操作”原則進行操作；注射前應與患者充分溝通，使其了解注射可能出現的不良反應，消除對治療的緊張和恐懼；首次接受注射的患者，詳細詢問過敏史，按照過敏反應搶救預案和流程充分準備搶救器材和藥品；請嚴格按照不同類型和劑型藥物說明書上操作流程完成藥物的配置和注射過程。

2.3療效評估

2.3.1生化指標評估 在內分泌治療過程中，應盡量在同一實驗室進行以PSA為主的生化指標監(jiān)測，以準確評估治療效果。

① PSA PSA及其衍生指標目前仍然是判斷接受傳統內分泌治療的前列腺癌患者預后、療效評價和監(jiān)測進展的最重要指標。PSA在治療初期的下降水平和程度與總生存期(overall survival，OS)顯著相關[38,52]。對接受內分泌治療轉移性前列腺癌患者，治療初期的PSA監(jiān)測尤為重要，建議每月檢測PSA。當PSA降至4 ng/mL以下，可改為每3～6個月復查PSA。在內分泌治療全程，規(guī)律的PSA監(jiān)測可及時發(fā)現患者病情變化，便于調整治療策略。

盡管多數生化復發(fā)早于臨床癥狀數月出現，但確有部分臨床進展患者，并沒有生化復發(fā)(PSA并不升高)，因此，還應結合患者臨床癥狀和影像學改變做出病情是否進展的判斷。

專家共識推薦:接受內分泌治療期間，應規(guī)律檢測PSA；結合PSA變化和臨床癥狀、影像學改變綜合評估治療效果。

②睪酮 睪酮監(jiān)測是評價去勢治療(手術去勢和藥物去勢)后血清睪酮是否達到去勢水平的唯一手段。在睪酮監(jiān)測指導下的內分泌治療可顯著降低治療失敗風險[53]，睪酮水平亦可預測進展風險及生存情況[54]。需要檢測睪酮水平的時間點至少包括：去勢治療前；去勢治療后半年內每月；接受間歇內分泌治療患者間歇期每月或每3～6個月；發(fā)現PSA升高時；癥狀或影像學提示出現臨床進展時；擬改變治療方式前。

專家共識推薦:接受去勢治療的前列腺癌患者都應定期檢測血清睪酮水平，以確保維持有效的去勢治療狀態(tài)。

③其他化驗 內分泌治療開始后3個月，如出現血紅蛋白下降等貧血癥狀，則患者無進展生存期(progression-free survival,PFS)和OS會明顯縮短[55]；堿性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)升高可能與骨轉移或雄激素剝奪引起的骨質疏松有關[56]；肝功能監(jiān)測主要用于評估內分泌治療的肝毒性。

專家共識推薦:為保證內分泌治療安全持續(xù)進行，建議接受治療的患者除了在治療前檢測血紅蛋白、堿性磷酸酶及其他生化指標外，在治療期間應每3～6月或出現病情進展或相關癥狀時及時復查有關指標。

2.3.2影像指標評估 接受傳統內分泌治療的前列腺癌患者，若PSA正常穩(wěn)定且無癥狀，患者在治療前全面影像學評估后，治療期間不需要常規(guī)進行影像學復查。當治療過程中出現PSA升高或臨床癥狀加重，則應進行相應的影像學檢查。而對于維持去勢狀態(tài)的CRPC患者，則需按照前列腺癌臨床試驗工作組3(the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group3，PCWG3)的影像評估標準進行相關指標的監(jiān)測評估[57]。前列腺癌骨轉移灶的監(jiān)測尤為重要，但骨轉移灶屬不可測量病灶，對其評估有一定難度。同時，骨掃描結果可能受到“閃爍”現象的影響，這種“閃爍”現象發(fā)生在開始內分泌治療后的最初8～12周，可能造成疾病進展的假陽性判斷。因此，PCWG建議，使用骨掃描評價骨轉移病灶進展時采用“2+2”原則評估[57]。此外，隨著高危局限性前列腺癌、寡轉移性前列腺癌、非轉移性去勢抵抗性前列腺癌等概念的提出，以及伴隨而來的治療理念的更新，影像學評估的技術手段及準確性亟待提高。

專家共識推薦:在按照常規(guī)影像指標評估原則對不同疾病階段的前列腺癌患者進行評估以外，對一些可能接受新的治療方案的前列腺癌患者，鼓勵采用包括PSMA-PETCT、whole-body MRI等新興檢測技術更加精準地對患者病情進行評估。

2.3.3患者報告結局(patient reported outcomes,PROs)評估 近年來，醫(yī)療服務強調以患者為中心，PROs作為一種新的結局分類，由于它從患者的角度為臨床研究和實踐提供研究疾病活動和評價治療效果的獨特指標，已獲得越來越多的研究者關注和提倡。晚期前列腺癌的PROs的評價內容包括記錄患者的疼痛強度、止痛藥物的劑量和方案、患者生活質量評分以及患者報告的藥物治療毒副反應等。PCWG3建議在治療過程中，患者疼痛評分增加超過2分則可以判定PROs進展；除此以外，止痛藥物的方案更改或因為疼痛需要增加其他止痛治療方案(如放療等)，亦可以考慮為進展。PCWG3還特別強調了PROs的進展時間。目前尚無公認專門針對內分泌治療的高質量前列腺癌患者報告結局測量工具(patient-reported outcomes measurement information system，PROMs)。

專家共識推薦:PROs是來自患者自我評價內分泌治療療效的重要指標，在內分泌治療過程中，需要重視PROs的記錄和分析。PROs仍然算是新鮮事物，鼓勵大家組織力量開展多中心研究，建立適合中國人群的前列腺癌RPOMs。

2.4內分泌治療不良反應的預防和處理對策雄激素具有維持認知、興奮心理、促進肌肉骨骼發(fā)達、保持男性性欲、刺激造血等生理功能。接受內分泌治療的患者，由于雄激素水平顯著降低可能引發(fā)一系列相應并發(fā)癥，包括:潮熱、性欲減退、勃起功能障礙、男性乳房發(fā)育和骨礦物質密度丟失。就治療安全性而言，勃起障礙、性欲減退和潮熱是最常見的不良反應。特別需要重視的是，血中睪酮水平降低可以引起胰島素抵抗、動脈粥樣硬化、糖尿病和代謝綜合征等，這些合并癥的發(fā)生已經成為前列腺癌患者非腫瘤特異性死亡的最主要原因。如何預防和處理因為激素水平降低導致的并發(fā)癥，保證內分泌治療的安全性，同時又保證前列腺癌患者的腫瘤良好控制，非常值得臨床醫(yī)師重視和掌握。

2.4.1急性不良事件 前列腺癌內分泌治療的急性不良事件主要與藥物去勢和手術去勢治療有關。盡管藥物去勢已經成為去勢治療的主流，但臨床上仍然會有前列腺癌患者采用手術去勢的治療方式。盡管睪丸切除手術是泌尿外科的一項基本手術操作，但對于罹患前列腺癌的患者仍然具有一些特殊的風險。手術最常見的并發(fā)癥是陰囊血腫；此外，需要特別提出的是，接受外科去勢的前列腺癌患者多并發(fā)骨轉移，而前列腺癌骨轉移多以中柱骨為主，患者轉運、活動甚至麻醉均有可能導致患者截癱，需要在臨床護理過程中倍加小心。這部分患者手術風險較高，在治療前需與患者充分溝通。LHRH激動劑(戈舍瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林)的使用會出現血清睪酮一過性升高，繼而導致發(fā)生PSA Flare(PSA閃爍)現象，在注射前2～3周，給予常規(guī)劑量或大劑量非甾體類抗雄激素藥物進行預處理，以對抗睪酮的一過性升高所導致的病情加劇。

專家共識推薦:前列腺癌內分泌治療的急性不良事件大多數是可以預防的。對于高齡、慢性貧血一般情況較差的患者，手術風險較高，推薦首選藥物去勢治療。已有骨轉移脊髓壓迫或腫瘤相關梗阻性腎病的患者，以及年老體衰、合并癥嚴重的患者，選擇藥物去勢時，為避免血清睪酮水平一過性升高可能導致的病情加重，在接受藥物去勢治療前常規(guī)使用非甾體類抗雄藥物進行2～3周的預處理。

2.4.2骨質疏松與骨不良相關事件 前列腺癌患者多為老年男性，其骨質疏松發(fā)生率高。內分泌治療則加速患者骨質丟失，骨吸收增加，引起骨密度下降、骨質疏松及骨質疏松相關骨折風險增加[59]。骨不良相關事件(skeleton related events，SREs)包括：為緩解骨骼疼痛或治療、預防病理性骨折或脊髓壓迫進行的放療、病理性骨折、脊髓壓迫、骨骼手術、因骨病而改變抗癌治療及惡性腫瘤所致高鈣血癥等。前列腺癌骨轉移發(fā)生率高，前瞻性臨床研究證實，前列腺癌骨轉移導致的SREs將會明顯降低患者的生存率[60]。唑來膦酸和Denosumab(地諾單抗)不僅可以維持骨質密度，減少骨質疏松發(fā)生[61-63]，而且還是目前唯一兩個被證實可以延緩骨轉移性前列腺癌患者SREs發(fā)生的藥物[61，64]，但遺憾的是，與標準內分泌治療聯合沒有觀察到延長總生存的療效[65-66]。因此，一般并不推薦在初診轉移性前列腺癌患者中常規(guī)使用。

專家共識推薦:內分泌治療前，建議行骨質密度測定(DEXA檢查)以了解患者骨質基線水平，并在治療后每1～2年進行骨質變化監(jiān)測；建議適當體育鍛煉，戒煙酒，補充鈣劑及維生素D；推薦采用WHO的FRAX量表評價骨折風險，并建議骨折風險高的患者(>3%)在內分泌治療同時聯合唑來膦酸或地諾單抗治療防治骨質疏松骨折發(fā)生； 若以預防或糾正骨質疏松為目的使用唑來膦酸時，推薦每6～12個月輸注1次即可；若以延緩SREs為治療目的使用唑來膦酸時，推薦每月輸注1次標準劑量，并建議用藥前評估下頜骨壞死風險和腎小球濾過功能，以保證患者安全。

2.4.3代謝相關不良事件

①潮熱 潮熱是手術或藥物去勢治療常見的副作用，發(fā)生率約為58%～76%。典型癥狀為發(fā)作性臉面部及上半身伴隨出汗的潮熱。常見誘因包括炎熱、緊張、體位改變或進食等。潮熱癥狀在內分泌治療過程中會一直反復出現，僅有小部分患者可自行緩解。盡管潮熱發(fā)生率高，但絕大多數患者無需藥物治療。嚴重潮熱患者，可使用激素類(甲地孕酮、甲羥孕酮)、5-羥色胺重吸收抑制劑(舍曲林、帕羅西丁)、加巴噴丁等藥物治療。但需警惕這些藥物對本病治療的影響及其他藥物毒副反應[67]。極少部分癥狀嚴重的患者，可以考慮行間歇治療甚至停藥。

專家共識推薦:接受內分泌治療期間出現潮熱副作用的患者，一般不需要給予特殊處理。特別嚴重者可適當使用藥物治療。

②糖/脂代謝異常及代謝綜合征 前列腺癌內分泌治療后的糖脂代謝異常，以血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白及甘油三酯升高為主要表現，有心腦血管疾病發(fā)生升高的風險[68]。研究表明，短期(12周)內分泌治療即可降低非糖尿病患者胰島素敏感性，而長期(12個月以上)內分泌治療可使患者代謝綜合征和糖尿病的風險分別增加75%和56%。

專家共識推薦:由于前列腺癌合并代謝綜合征的患者并不少見，這類患者在接受內分泌治療后其代謝異常加重的可能性大。因此，在啟動內分泌治療前應詳細詢問患者有無糖尿病等代謝綜合征病史，并在病史中予以記錄； 對于術前合并糖尿病或糖耐量異常的患者，治療前應詳細了解空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素使用情況及肝腎功能等；接受內分泌治療期間，注意調整飲食結構并適當鍛煉，保持體重； 內分泌治療后，應對患者血糖密切監(jiān)測，盡早發(fā)現糖尿病并進行干預治療；必要時應用降脂藥物糾正脂代謝異常；對于合并代謝綜合征或糖尿病的患者，內分泌治療期間，應積極監(jiān)測空腹血糖、糖化血紅蛋白及血脂，必要時請內分泌?？漆t(yī)師協助會診制定個性化治療方案。

③貧血 睪酮通過下丘腦-垂體反饋系統促進促紅細胞生成素的釋放，并激活造血干細胞促進骨髓造血。內分泌治療后，90%前列腺癌患者會出現不同程度的貧血，但絕大多數患者無需處理。但前列腺癌伴有嚴重貧血患者的死亡危險性則高達47%。因此，在內分泌治療的同時，仍然需要關注患者的貧血情況。

專家共識推薦:前列腺癌內分泌治療相關貧血多為正色素性貧血，一般無需處理；貧血嚴重但骨髓造血功能正常者，可考慮使用促紅細胞生成素。

④乏力、肌肉萎縮及活動障礙 長期內分泌治療過程中，乏力的發(fā)生率高達43%。可能與機體肌肉量減少，脂肪增加，同時合并疼痛和抑郁等原因有關。改善乏力的唯一辦法是在充分進行心理疏導的基礎上，鼓勵患者參加體育鍛煉。鍛煉形式主要包括：在專業(yè)人士指導下根據患者心血管功能情況進行抗阻訓練結合有氧訓練(2～3次/周，連續(xù)12周)；患者自行完成包括行走、慢跑、拉伸及輕度抗阻運動(3～5次/周，連續(xù)16周)[69]。

專家共識推薦:要重視內分泌治療前的患者心理干預；推薦患者攝入優(yōu)質蛋白飲食，并適當進行體育鍛煉；有條件的患者可選擇在專業(yè)人士指導下進行適當體育鍛煉或制定適合個體的自我監(jiān)督鍛煉。

2.4.4心(腦)血管不良事件 心(腦)血管不良事件主要包括心肌梗死、心律失常、缺血性心臟病、心力衰竭及腦卒中等。目前，心(腦)血管事件已成為前列腺癌患者的第2位死因。去勢治療可能直接通過影響心肌細胞鈣離子交換和心肌收縮力，或間接通過降低雄激素水平導致高胰島素血癥、胰島素抵抗、高血壓、異常脂代謝等機制誘導心(腦)血管疾病的發(fā)生[68]。部分基于人群的回顧性研究數據顯示，前列腺癌患者，尤其是本身合并心血管基礎疾病的患者，其心血管不良事件的發(fā)生率和死亡率與所接受的內分泌治療有關[14，70-73]。但是，隨后的系統評價結果發(fā)現，心血管事件在前列腺癌患者的發(fā)生與內分泌治療之間的相關性似乎并不確定[68，74]。盡管如此，鑒于心血管不良事件的危險性，美國食品藥品監(jiān)督局、美國泌尿外科協會及美國心血管協會仍然建議在去勢藥物說明書中特別注明內分泌藥物對心血管疾病影響，并提出了降低心血管不良事件發(fā)生率的一系列應對策略。

專家共識推薦:針對沒有合并心血管基礎疾病的患者，接受內分泌治療期間，建議調節(jié)飲食和鍛煉控制體重和體重指數；戒煙；高血壓患者同時控制血壓；定期監(jiān)測血糖和血脂改變，早期發(fā)現糖尿病并采取適當治療。對于合并心血管基礎疾病者，應根據美國心血管協會指南，建議患者采取調節(jié)飲食、減少飽和脂肪及膽固醇攝入、控制體重、戒煙，并積極控制高血壓，使用低劑量阿司匹林等綜合防治措施[75]，特別建議合并癥較重的患者應在治療期間同時在泌尿外科、腫瘤科和心血管內科就診，必要時申請聯合會診。

2.4.5性功能異常 采用內分泌治療后，由于血清睪酮水平下降導致患者性欲下降、勃起功能障礙及乳房發(fā)育等十分常見。

專家共識推薦:在開展內分泌治療之前，醫(yī)護人員需仔細評估患者的勃起功能和影響性功能的相關危險因素，深入了解患者夫妻雙方對性功能的需求，并向夫妻雙方詳細解釋治療對性功能必然的影響，使其達到充分的心理認知。對有性功能需求的患者，可在病情允許的情況下選擇間歇內分泌治療，其他選擇包括服用磷酸二酯酶-5(phosphodiesterase type 5，PDE-5)抑制劑、陰莖海綿體內注射、負壓縮窄裝置以及陰莖假體植入等[75]。

2.4.6身心(精神)改變 患者在接受內分泌治療后可出現抑郁、緊張、焦慮、疲倦、易怒等情緒狀態(tài)，絕大部分可在停藥后恢復至基線水平。研究表明，接受內分泌治療的患者47%～69%存在至少一個認知域的損害，如視覺空間認知能力和執(zhí)行能力，嚴重者可發(fā)展為輕度認知功能障礙[76-77]。

專家共識推薦:醫(yī)護人員需加強患者心理干預，關注患者的心理和社會需要，讓患者在家人的支持下提升其生活質量；推薦抗阻練習結合有氧運動改善認知功能障礙；不推薦內分泌治療同時口服雌二醇。

2.4.7其他非特異性改變

①水腫 內分泌治療引起的水腫十分常見，通常開始于下肢并可能發(fā)展至全身，停藥后多可緩解。重視患者血壓、血清鉀和體液潴留的監(jiān)測，特別是對于存在充血性心力衰竭等重大風險的患者，應增加監(jiān)測頻率。水腫的主要治療手段是及時合理使用利尿劑。

②肝功能異常 除甾體類抗雄藥物醋酸環(huán)丙孕酮和非甾體類藥物氟他胺肝毒性發(fā)生率較高外，其他內分泌治療藥物僅有偶發(fā)肝功能損害的報道，也沒有報道顯示內分泌治療能加重合并肝功能損害。

專家共識推薦:膽紅素高于1倍ULN，或AST/ALT>1.5倍ULN且ALP>2.5倍ULN時，應盡量避免或謹慎使用具有肝毒性的內分泌治療藥物，對合并肝功能異常的患者在用藥期間建議定期復查肝功能，若肝功能損害加劇，應更換內分泌治療藥物類型或終止治療，優(yōu)先考慮保肝治療。

編輯和執(zhí)筆專家(按姓氏拼音排序)

董柏君 上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院泌尿外科

賀大林 西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科

李名釗 中山大學附屬第三醫(yī)院泌尿外科

李永紅 中山大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科

李振華 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科

劉冉錄 天津醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院泌尿外科

劉振華 四川大學華西醫(yī)院泌尿外科

盛錫南 北京大學腫瘤醫(yī)院腫瘤內科

王 龍 中南大學湘雅醫(yī)院泌尿外科

王行環(huán) 武漢大學中南醫(yī)院泌尿外科

魏 強 四川大學華西醫(yī)院泌尿外科

吳開杰 西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科

楊中華 武漢大學中南醫(yī)院泌尿外科

曾 浩 四川大學華西醫(yī)院泌尿外科

張 爭 北京大學第一醫(yī)院泌尿外科

朱 耀 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科

參與審稿和討論專家(按姓氏拼音排序)

程 躍 寧波市第一醫(yī)院泌尿外科

傅 強 上海市第六人民醫(yī)院泌尿外科

高 新 中山大學附屬第三醫(yī)院泌尿外科

龔 侃 北京大學第一醫(yī)院泌尿外科

黃翼然 上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院泌尿外科

金訊波 山東省立醫(yī)院泌尿外科

孔垂?jié)?中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科

李建興 北京清華長庚醫(yī)院泌尿外科

梁朝朝 安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科

齊 琳 中南大學湘雅醫(yī)院泌尿外科

王東文 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院泌尿外科

王 健 青海大學附屬醫(yī)院泌尿外科

王玉杰 新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科

魏金星 鄭州大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科

吳小候 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科

徐 勇 天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院泌尿外科

附表1內分泌治療用藥情境的合理化選擇簡表[78-79]

應用情境前列腺癌根治術前列腺癌根治性放療根治性手術后輔助放療生化復發(fā)后挽救性治療轉移性前列腺癌去勢抵抗性前列腺癌內分泌治療應用角色 聯合其他治療手段基準治療手段內分泌治療 專家共識不常規(guī)推薦應用新輔助治療,推薦輔助治療淋巴結轉移(長程)前列腺癌,可選擇輔助治療高危和局部晚期前列腺癌推薦輔助治療中危(短程)、高危、局部晚期和淋巴結轉移(長程)前列腺癌可選擇聯合內分泌治療推薦挽救性放療聯合內分泌治療(長程)推薦應用內分泌治療,高腫瘤負荷可選擇加用新型內分泌治療或化療推薦維持去勢治療,可選擇加用新型內分泌治療藥物或化療

注：短程、長程分別指4～6個月和2～3年的內分泌治療； “推薦”依據來源于Ⅲ期隨機對照臨床試驗，“可選擇”依據來源于隊列研究。

附表2前列腺癌風險評估簡表[78-79]

危險度分組低危中危高危局部晚期淋巴結轉移低轉移腫瘤負荷高轉移腫瘤負荷定義T1～T2a且Gl-eason評分≤6且PSA<10ng/mLT2b～T2c或Glea-son評分=7或PSA=10～20ng/mLT3a或Gleason評分≥8或PSA>20ng/mLT3b～T4或主要的Glea-son評分=5髂總血管分叉以下淋巴結轉移無內臟轉移且骨轉移≤3處內臟轉移或≥4處骨轉移(至少有1處轉移位于骨盆外)

參考文獻：

[1] SIEGEL RL，MILLER KD，JEMAL A.Cancer statistics,2018[J].CA Cancer J Clin，2018,68(1):7-30.

[2] CHEN W，ZHENG R，BAADE PD,et al.Cancer statistics in China，2015[J].CA Cancer J Clin,2016.66(2)：p.115-132.

[3] KIM CS，LEE JY，CHUNG BH，et al.Report of the second asian prostate cancer (A-CaP) study meeting[J].Prostate Int，2017，5(3)：95-103.

[4] HUGGINS C，HODGES CV，Studies on prostate cancer：i.the effect of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate[J].Cancer Res，1941,1(1):293-297.

[5] ARIMURA A，MATSUO H，BABA Y，et al.Ovulation induced by synthetic luteinizing hormone-releasing hormone in the hamster[J].Science，1971，174(4008)：511-512.

[6] LABRIE F，DUPONT A，BELANGER A，et al.New hormonal therapy in prostatic carcinoma:combined treatment with an LHRH agonist and an antiandrogen[J].Clin Invest Med，1982，5(4)：267-275.

[7] SEIDENFELD J，SAMSON DJ，HASSELBLAD V，et al.Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer：a systematic review and meta-analysis[J].Ann Int Med，2000，132(7)：566-577.

[8] PROSTATE CANCER TRIALISTS’ COLLABORATIVE GROUP.Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer：an overview of the randomised trials[J].Lancet，2000,355(9214):1491-1498.

[9] 秦曉健，葉定偉.前列腺癌精準內分泌治療的全程管理[J].中華泌尿外科雜志，2017，38：17-19.

[10] PILEPICH MV,CAPLAN R，BYHARDT RW，et al.Phase III trial of androgen suppression using goserelin in unfavorable-prognosis carcinoma of the prostate treated with definitive radiotherapy：report of Radiation Therapy Oncology Group Protocol 85-31[J].J Clin Oncol，1997，15(3)：1013-1021.

[11] HORWITZ EM,BAE K，HANKS GE，et al.,Ten-year follow-up of radiation therapy oncology group protocol 92-02：a phase III trial of the duration of elective androgen deprivation in locally advanced prostate cancer[J].J Clin Oncol，2008,26(15)：2497-2504.

[12] BOLLA M，DE REIJKE TM，VAN TIENHOVEN G，et al.Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer[J].N Engl J Med，2009，360(24)：2516-2527.

[13] WIDMARK A，KLEPP O，SOLBERG A，et al.,Endocrine treatment，with or without radiotherapy，in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3)：an open randomised phase III trial[J].Lancet，2009,373(9660)：301-308.

[14] D’AMICO AV，CHEN MH，RENSHAW AA，et al.Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate cancer：a randomized trial[J].JAMA，2008，299(3)：289-295.

[15] DENHAM JW，STEIGLER A，LAMB DS，et al.Short-term neoadjuvant androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer：10-year data from the TROG 96.01 randomised trial[J].Lancet Oncol，2011，12(5)：451-459.

[16] JONES CU，HUNT D，MCGOWAN DG，et al.Radiotherapy and short-term androgen deprivation for localized prostate cancer[J].N Engl J Med，2011，365(2)：107-118.

[17] MESSING EM，MANOLA J，SAROSDY M，et al.Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer[J].N Engl J Med，1999,341(24)：1781-1788.

[18] MESSING EM，MANOLA J，YAO J，et al.Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy[J].Lancet Oncol，2006，7(6)：472-479.

[19] DORFF TB，FLAIG TW，TANGEN CM，et al.Adjuvant androgen deprivation for high-risk prostate cancer after radical prostatectomy：SWOG S9921 study[J].J Clin Oncol，2011，29(15)：2040-2045.

[20] STUDER UE，WHELAN P，WIMPISSINGER F，et al.Differences in time to disease progression do not predict for cancer-specific survival in patients receiving immediate or deferred androgen-deprivation therapy for prostate cancer：final results of EORTC randomized trial 30891 with 12 years of follow-up[J].Eur Urol，2014，66(5)：829-838.

[21] GLODé，L.M.Mitoxantrone/prednisone fails to improve outcomes when added to adt in high-risk prostate cancer[OL]SCO Genitourinary Cancers Symposium，2017.02.https://gucasym.org/daily-news/mitoxantroneprednisone-fails-improve-outcomes-when-added-adt-high-risk-prostate-cancer

[22] Berglund RK，Tangen CM，Powell IJ，et al.Ten-year follow-up of neoadjuvant therapy with goserelin acetate and flutamide before radical prostatectomy for clinical T3 and T4 prostate cancer：update on Southwest Oncology Group Study 9109[J].Urology，2012，79(3)：633-637.

[23] SILBERSTEIN JL，POON SA，SJOBERG DD，et al.Long-term oncological outcomes of a phase II trial of neoadjuvant chemohormonal therapy followed by radical prostatectomy for patients with clinically localised，high-risk prostate cancer[J].BJU Int，2015,116(1)：50-56.

[24] CHI KN，CHIN JL，WINQUIST E，et al.Multicenter phase II study of combined neoadjuvant docetaxel and hormone therapy before radical prostatectomy for patients with high risk localized prostate cancer[J].J Urol，2008，180(2)：565-570.

[25] SCHULMAN CC，DEBRUYNE FM，FORSTER G，et al.4-Year follow-up results of a European prospective randomized study on neoadjuvant hormonal therapy prior to radical prostatectomy in T2-3N0M0 prostate cancer.European Study Group on Neoadjuvant Treatment of Prostate Cancer[J].Eur Urol，2000，38(6)：706-713.

[26] HU J，XU H，ZHU W，et al.Neo-adjuvant hormone therapy for non-metastatic prostate cancer：a systematic review and meta-analysis of 5,194 patients[J].World J Surg Oncol，2015，13：73.

[27] SHELLEY MD，KUMAR S，WILT T，et al.A systematic review and meta-analysis of randomised trials of neo-adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate carcinoma[J].Cancer Treat Rev，2009，35(1)：9-17.

[28] KUMAR S，SHELLEY M，HARRISON C，et al.Neo-adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate cancer[J].Cochrane Database Syst Rev，2006(4)：CD006019.

[29] POTOSKY AL，HAQUE R，CASSIDY-BUSHROW AE，et al.Effectiveness of primary androgen-deprivation therapy for clinically localized prostate cancer[J].J Clin Oncol，2014，32(13)：1324-1330.

[30] LU-YAO GL，ALBERTSEN PC，MOORE DF，et al.Fifteen-year survival outcomes following primary androgen-deprivation therapy for localized prostate cancer[J].JAMA Int Med，2014，174(9)：1460-1467.

[31] BOORJIAN SA，THOMPSON RH，TOLLEFSON MK，et al.Long-term risk of clinical progression after biochemical recurrence following radical prostatectomy：the impact of time from surgery to recurrence[J].Eur Urol，2011，59(6)：893-899.

[32] ZUMSTEG ZS，SPRATT DE，ROMESSER PB，et al.The natural history and predictors of outcome following biochemical relapse in the dose escalation era for prostate cancer patients undergoing definitive external beam radiotherapy[J].Eur Urol，2015，67(6)：1009-1016.

[33] BRIGANTI A，KARNES RJ，GANDAGLIA G，et al.Natural history of surgically treated high-risk prostate cancer[J].Urol Oncol，2015，33(4)：163.e7-13.

[34] CARRIE C，HASBINI A，DE LAROCHE G，et al.Salvage radiotherapy with or without short-term hormone therapy for rising prostate-specific antigen concentration after radical prostatectomy (GETUG-AFU 16)：a randomised，multicentre，open-label phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2016.17(6):747-756.

[35] SHIPLEY WU，SEIFERHELD W,LUKKA HR,et al.Radiation with or without antiandrogen therapy in recurrent prostate cancer[J].N Engl J Med，2017.376(5)：p.417-428.

[36] CROOK，J M，O’CALLAGHAN CJ,DUNCAN Get al.Intermittent androgen suppression for rising PSA level after radiotherapy[J].N Engl J Med，2012.367(10)：895-903.

[37] AKAZA H,HINOTSU S，USAMI M，et al.Combined androgen blockade with bicalutamide for advanced prostate cancer：long-term follow-up of a phase 3，double-blind，randomized study for survival[J].Cancer，2009，115(15)：3437-3445.

[38] CHEN XQ，HUANG Y，LI X，et al.Efficacy of maximal androgen blockade versus castration alone in the treatment of advanced prostate cancer：a retrospective clinical experience from a Chinese medical centre[J].Asian J Androl，2010，12(5):718-727.

[39] SUN Y，YANG Y，CHEN R，et al.Efficacy and safety of first-line combined androgen blockade in advanced prostate cancer：a meta-analysis (805P)[C].ESMO Poster，2017,28(suppl 5):290.

[40] HUSSAIN M,TANGEN CM,BERRY DL et al.Intermittent versus continuous androgen deprivation in prostate cancer[J].N Engl J Med，2013,368(14):1314-1325.

[41] GRAVIS G,FIZAZI K，JOLY F，et al.Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15)：a randomised，open-label，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2013,14(2)：149-158.

[42] SWEENEY CJ，CHEN YH,CARDUCCI M,et al.Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer[J].N Engl J Med，2015,373(8):737-746.

[43] JAMES ND，SYDES MR，CLARKE NW，et al.Addition of docetaxel，zoledronic acid，or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE)：survival results from an adaptive，multiarm，multistage，platform randomised controlled trial[J].Lancet，2016，387(10024):1163-1177.

[44] JAMES ND，DE BONO JS，SPEARS MR，et al.Abiraterone for prostate cancer not previously treated with hormone therapy[J].N Engl J Med，2017，377(4)：338-351.

[45] FIZAZI K，TRAN N，FEIN L，et al.Abiraterone plus prednisone in metastatic，castration-sensitive prostate cancer[J].N Engl J Med，2017，377(4)：352-360.

[46] TAYLOR CD，ELSON P，TRUMP DL.Importance of continued testicular suppression in hormone-refractory prostate cancer[J].J Clin Oncol，1993.11(11)：2167-2172.

[47] GOMELLA LG.Effective testosterone suppression for prostate cancer：is there a best castration therapy?[J].Rev Urol，2009,11(2)：52-60.

[48] 李希華.睪丸切除術[J].吳階平泌尿外科學，2009，第一版：2122-2123.

[49] CAMPBELL MF，WALSH PC; WEIN AJ，et al，Campbell-Walsh Urology,9th ed，2007:3246.

[50] 侯樹坤.應重視雄激素撤除治療的不良事件[J].中華泌尿外科雜志，2005，26(6)：365-366.

[51] 阮玲祥.諾雷得聯合康士得治療前列腺癌的護理[J].護理與康復，2009，8(4):355-356.

[52] HUSSAIN M,TANGEN CM，HIGANO C,et al.Absolute prostate-specific antigen value after androgen deprivation is a strong independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer：data from southwest oncology group trial 9346 (INT-0162)[J].J Clin Oncol，2006，24(24):3984-3990.

[53] BLUMBERG JM，KWON EO，CHEETHAM TC，et al.Early development of castrate resistance varies with different dosing regimens of luteinizing hormone releasing hormone agonist in primary hormonal therapy for prostate cancer[J].Urology，2011，77(2):412-416.

[54] BERTAGLIA V，TUCCI M，FIORI C，AROASIO E，et al.Effects of serum testosterone levels after 6 months of androgen deprivation therapy on the outcome of patients with prostate cancer[J].Clin Genitourin Cancer，2013，11(3):325-330.

[55] BEER TM，TANGEN CM，BLAND LB,et al.The prognostic value of hemoglobin change after initiating androgen-deprivation therapy for newly diagnosed metastatic prostate cancer：a multivariate analysis of southwest oncology group study 8894[J].Cancer，2006，107(3)：489-496.

[56] DANIELL HW.Osteoporosis due to androgen deprivation therapy in men with prostate cancer[J].Urology，2001，58(2 Suppl 1):101-107.

[57] SCHER HI，MORRIS MJ，STADLER WM，et al.Trial design and objectives for castration-resistant prostate cancer：updated recommendations from the prostate cancer clinical trials working group 3[J].J Clin Oncol，2016，34(12):1402-1418.

[58] PAGLIARULO V，BRACARDA S，EISENBERGER MA,et al.Contemporary role of androgen deprivation therapy for prostate cancer[J].Eur Urol，2012，61(1):11-25.

[59] SHAHINIAN VB，KUO YF，FREEMAN JL，et al.Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer[J].N Engl J Med，2005，352(2):154-164.

[60] DEPUY V，ANSTROM KJ，CASTEL LD,et al.Effects of skeletal morbidities on longitudinal patient-reported outcomes and survival in patients with metastatic prostate cancer[J].Support Care Cancer，2007，15(7):869-876.

[61] SAAD F，GLEASON DM，MURRAY R，et al.Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer[J].J Natl Cancer Inst，2004，96(11):879-882.

[62] MICHAELSON MD，KAUFMAN DS，LEE H，et al.Randomized controlled trial of annual zoledronic acid to prevent gonadotropin-releasing hormone agonist-induced bone loss in men with prostate cancer[J].J Clin Oncol，2007，25(9):1038-1042.

[63] SMITH MR，EGERDIE B，HERNNDEZ TORIZ N，et al.Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer[J].N Engl J Med，2009，361(8):745-755.

[64] FIZAZI K，CARDUCCI M，SMITH M,et al.Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer：a randomised，double-blind study[J].Lancet，2011，377(9768):813-822.

[65] SMITH MR，HALABI S，RYAN CJ，et al.Randomized controlled trial of early zoledronic acid in men with castration-sensitive prostate cancer and bone metastases：results of CALGB 90202 (alliance)[J].J Clin Oncol，2014，32(11):1143-1150.

[66] KAMBA T，KAMOTO T，MARUO S，et al.A phase III multicenter，randomized，controlled study of combined androgen blockade with versus without zoledronic acid in prostate cancer patients with metastatic bone disease：results of the ZAPCA trial[J].Int J Clin Oncol，2017，22(1)：166-173.

[67] AHMADI H，DANESHMAND S.Androgen deprivation therapy：evidence-based management of side effects[J].BJU Int，2013，111(4):543-548.

[68] CONTEDUCA V，DI LORENZO G，TARTARONE A，et al.The cardiovascular risk of gonadotropin releasing hormone agonists in men with prostate cancer：an unresolved controversy[J].Crit Rev Oncol Hematol，2013，86(1):42-51.

[69] CULOS-REED SN，ROBINSON JW，LAU H,et al.Physical activity for men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer：benefits from a 16-week intervention[J].Support Care Cancer，2010，18(5):591-599.

[70] KEATING NL,O’MALLEY A,FREEDLAND SJ,et al.Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer[J].J Natl Cancer Inst，2012，104(19):1518-1523.

[71] TSAI HK，D’AMICO AV，SADETSKY N，et al.Androgen deprivation therapy for localized prostate cancer and the risk of cardiovascular mortality[J].J Natl Cancer Inst，2007，99(20)：1516-1524.

[72] NANDA A，CHEN MH，BRACCIOFORTE MH，et al.Hormonal therapy use for prostate cancer and mortality in men with coronary artery disease-induced congestive heart failure or myocardial infarction[J].JAMA，2009，302(8):866-873.

[73] KEATING NL，O’MALLEY AJ，FREEDLAND SJ，et al.Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy：observational study of veterans with prostate cancer[J].J Natl Cancer Inst，2010，102(1):39-46.

[74] NGUYEN PL，JE Y，SCHUTZ FA，et al.Association of androgen deprivation therapy with cardiovascular death in patients with prostate cancer：a meta-analysis of randomized trials[J].JAMA，2011，306(21)：2359-2366.

[75] ALLAN CA，COLLINS VR，FRYDENBERG M，et al.Androgen deprivation therapy complications[J].Endocr Relat Cancer，2014，21(4)：T119-129.

[76] JOLY F，ALIBHAI SM，GALICA J，et al.Impact of androgen deprivation therapy on physical and cognitive function，as well as quality of life of patients with nonmetastatic prostate cancer[J].J Urol，2006，176(6 Pt 1)：2443-2447.

[77] CHERRIER MM，AUBIN S，HIGANO CS.Cognitive and mood changes in men undergoing intermittent combined androgen blockade for non-metastatic prostate cancer[J].Psychooncology，2009，18(3)：237-247.

[78] CORNFORD P，BELLMUNT J，BOLLA M，et al.EAU-ESTRO-SIOG guidelines on prostate cancer.Part II：treatment of relapsing，metastatic，and castration-resistant prostate cancer[J].Eur Urol，2017，71(4)：630-642.

[79] MOTTET N，BELLMUNT J，BOLLA M，et al.EAU-ESTRO-SIOG guidelines on prostate cancer.Part 1：screening，diagnosis，and local treatment with curative intent[J].Eur Urol，2017，71(4)：618-629.