4，4′-二氰基二苯基甲烷的合成

金枝成 莊 錦 熊祿祥 汪家全 黃 斌*

(1.江西師范大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，江西 南昌 330027；2.德安縣第二中學(xué)，江西 九江 330400)

一、前言

由于芳香化酶抑制劑特殊的作用機(jī)制，其主要用于治療雌激素依賴性疾病，特別是治療乳腺癌患者。來(lái)曲唑作為一線藥物用于治療晚期乳腺癌，并作為二線用藥廣泛作用于治療乳腺癌。在第24屆乳腺癌的研究年會(huì)上，來(lái)曲唑被推薦用作治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌一線藥物。除乳腺癌外，來(lái)曲唑在許多雌激素依賴性疾病中發(fā)揮重要作用，比如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌、卵巢腫瘤、子宮平滑肌瘤等。4，4′-二氰基二苯基甲烷(4，4′-(1-methylene)bis-Benzonitrile，CAS號(hào)：10466-37-2)是芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑的主要中間體。我們以對(duì)氯苯甲腈、對(duì)甲基苯甲腈為原料，用堿作為催化劑，合成了4，4′-二氰基二苯基甲烷。

其反應(yīng)如下：

二、實(shí)驗(yàn)過(guò)程

(一)實(shí)驗(yàn)試劑和實(shí)驗(yàn)儀器

對(duì)氯苯甲腈：工業(yè)品，含量≥99%；

DMF：工業(yè)品；

對(duì)甲基苯甲腈：試劑(AR)；

其他試劑均為化學(xué)純?cè)噭?/p>

Perkin-Elmer SP One FT-IR光譜儀(美國(guó))KBr壓片；

Bruker Vance 400MHZ型核磁共振儀(瑞士)等。

(二)實(shí)驗(yàn)步驟

A、4，4′-二氰基二苯基甲烷的合成：

在裝有攪拌，溫度計(jì)的四口反應(yīng)瓶中，加入稱好的催化劑，加入DMF配成溶液，在冰鹽水浴中，控制反應(yīng)瓶中溫度在-15-10℃。加入對(duì)甲基苯甲腈，攪拌。滴加對(duì)氯苯甲腈。滴加結(jié)束后，維持反應(yīng)液在-15-10℃繼續(xù)反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過(guò)萃取、蒸餾、重結(jié)晶。得到淺黃色產(chǎn)品。產(chǎn)率為31.7%。mp：166-167℃(文獻(xiàn)值165℃)。

B、實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

通過(guò)對(duì)反應(yīng)溫度、時(shí)間、投料比的考查，我們最終得出反應(yīng)較佳工藝條件為：對(duì)氯苯甲腈：對(duì)甲基苯甲腈為1.5：1，反應(yīng)溫度為-15-10℃，時(shí)間2小時(shí)。并在此條件下進(jìn)行了重復(fù)實(shí)驗(yàn)，反應(yīng)收率為﹥30﹪(文獻(xiàn)收率30﹪)。含量﹥99﹪。

三、產(chǎn)品的檢測(cè)

(一)4，4′-二氰基二苯基甲烷的含量分析

4，4′-二氰基二苯基甲烷含量的測(cè)定采用氣相色譜法，氫離子火焰檢測(cè)器檢測(cè)。面積歸一法進(jìn)行定量。

(二)4，4′-二氰基二苯基甲烷的結(jié)構(gòu)分析

將反應(yīng)所得產(chǎn)品進(jìn)行1HNHR和IR分析。

IR檢測(cè)結(jié)果：在λ=2225.6cm-1出現(xiàn)Ar—CN的強(qiáng)吸收峰；1601.5cm-1，1503.2cm-1，1441.7cm-1為苯環(huán)的骨架振動(dòng)吸收峰；832.5cm-1為對(duì)二取代芳烴的吸收峰；2940cm-1為亞甲基的伸縮振動(dòng)吸收峰。

1HNHR檢測(cè)結(jié)果：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.09(s，2H，CH2)，7.26-7.28(d，4H，4ArH)，7.60-7.62(d，4H，4ArH)。

四、結(jié)果與討論

(一)采用對(duì)氯苯甲腈、對(duì)甲基苯甲腈為原料合成4，4′-二氰基二苯基甲烷收率較好，總收率大于30%。

(二)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，考察了不同的溶劑體系對(duì)合成收率的影響，采用DMF作為溶劑，得到了較理想的反應(yīng)收率。

[1]周金培，朱鳳軍，黃文龍.抗癌藥來(lái)曲唑的合成研究[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，34(4)：375-376.

[2]祝鴻，徐進(jìn)宜，吳曉明.芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑的研究進(jìn)展[J].海峽藥學(xué)，2004，16(4)：1-5.

[3]和國(guó)棟，周志明.來(lái)曲唑的合成研究[J].廣東化工，2007，34(1)：38-40.

[4]夏凡.來(lái)曲唑的合成工藝研究[J].四川化工，2005，8(6)：8-9.

[5]沈廣志，王桂艷，鄒桂華.來(lái)曲唑合成路線圖解[J].齊魯藥事，2009，28(11)：687-689.

[6]匡金海.芳香化酶抑制劑阿那曲唑的合成工藝研究[D]：[碩士學(xué)位論文].沈陽(yáng)：沈陽(yáng)藥科大學(xué)，2007.

[7]Bowman RM，Steele RE，et al.Alpha-heterocycle subsitituted tolunitriles[P].US：4749713.1988-06-07.