膽汁酸與腸道微生態(tài)的研究進(jìn)展

李淑玲，李 聞

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院消化科，北京100853

膽汁酸作為重要的信號(hào)分子，參與調(diào)節(jié)宿主的生理活動(dòng)，與機(jī)體許多代謝及免疫性疾病密切相關(guān)。腸道微生態(tài)作為最近研究的熱點(diǎn)之一，在調(diào)節(jié)宿主營(yíng)養(yǎng)和代謝過(guò)程及免疫系統(tǒng)的發(fā)育、預(yù)防病原體感染等方面發(fā)揮巨大的作用，有益于保持宿主的健康狀態(tài)。目前，已有研究證實(shí)，膽汁酸的代謝受腸道菌群代謝的影響[1]，腸道菌群的代謝可以顯著影響膽汁酸信號(hào)傳導(dǎo)[2]。因此腸道菌群是膽汁酸吸收和信號(hào)通路的重要影響因素，而影響菌群的因素如抗生素、益生菌、飲食、炎癥、減肥手術(shù)等同樣可影響膽汁酸的代謝，從而作用于宿主的代謝。通過(guò)研究[3-4]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群對(duì)肥胖、脂代謝、肝臟疾病、腸黏膜的功能、結(jié)腸癌和心血管等的功能作用與膽汁酸代謝和膽汁酸信號(hào)調(diào)節(jié)有關(guān)。因此，本文對(duì)膽汁酸與腸道菌群的相互作用作一概述，有利于進(jìn)一步了解膽汁酸和腸道菌群在疾病的發(fā)生、發(fā)展及治療中的作用。

1 腸道微生態(tài)

腸道微生態(tài)是人體最大的細(xì)菌存儲(chǔ)場(chǎng)所，且在很長(zhǎng)一段時(shí)間引起許多研究人員和臨床醫(yī)師的關(guān)注。然而多年以來(lái)，腸道微生態(tài)組成和功能的復(fù)雜性一直阻礙著研究的進(jìn)步。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是高通量DNA測(cè)序技術(shù)、宏基因組技術(shù)及各種合適的動(dòng)物模型的建立，增加了我們對(duì)腸道微生態(tài)組成及功能、與宿主相互作用、與宿主疾病的相關(guān)性的認(rèn)識(shí)。據(jù)估計(jì)，人體胃腸道內(nèi)細(xì)菌群落占整個(gè)人體菌群分布比重近70%，胃腸道細(xì)菌種類超過(guò)1 000種，其中90%以上的細(xì)菌種屬歸為擬桿菌門和硬壁菌門；消化道菌群數(shù)目為1012～1014個(gè)，是人體自身細(xì)胞的10倍；消化道菌群基因數(shù)目約330萬(wàn)個(gè)，是人自身基因的150倍[5]，微生物基因組編碼眾多作為人類基因組的蛋白質(zhì)，因此，腸道菌群通過(guò)調(diào)節(jié)宿主的營(yíng)養(yǎng)吸收和代謝過(guò)程、預(yù)防病原體感染及免疫系統(tǒng)的發(fā)育，參與調(diào)節(jié)宿主的生理活動(dòng)。健康個(gè)體的腸道菌群的種類存在相似性，但個(gè)體之間的菌群也存在多樣性，多樣性的存在可能由宿主的遺傳決定，通過(guò)對(duì)雙胞胎腸道微生物的研究[6]表明，同卵雙胞胎的微生物比其他兄弟姐妹更相似。隨著對(duì)腸道菌群的深入研究，腸道菌群的多樣性可能具有替代研究人類基因組的潛能，用于治療人類免疫和代謝相關(guān)的疾病。

2 膽汁酸的合成及分子調(diào)控機(jī)制

2.1膽汁酸的合成途徑膽汁酸在肝臟中由膽固醇通過(guò)經(jīng)典途徑和替代途徑合成，儲(chǔ)存在膽囊中，膳食的攝入可刺激膽汁酸釋放到腸道。經(jīng)典途徑是膽汁酸從頭合成的重要途徑，合成了膽汁酸池中的大部分膽汁酸。替代途徑由膽固醇通過(guò)CYP27A1氧化形成27羥基膽固醇，進(jìn)一步通過(guò)CYP7B1修飾形成鵝脫氧膽酸(chenodeo-xycholicacid, CDCA)，產(chǎn)生不超過(guò)10%的膽汁酸。形成的初級(jí)膽汁酸通過(guò)膽汁酸輔酶A合成酶(bile acid-CoA synthase,BACS)和氨基酸N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(bile acid-CoA amino acid N-acetyltransferase,BAT)與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合，形成結(jié)合膽汁酸，增加膽汁酸的水溶性及減少對(duì)細(xì)胞膜的破壞[7]。合成的膽汁酸儲(chǔ)存在膽囊，進(jìn)食后釋放進(jìn)入十二指腸，通過(guò)腸道菌群的化學(xué)修飾產(chǎn)生游離膽汁酸和次級(jí)膽汁酸[脫氧膽酸(deoxycholate,DCA)和石膽酸(lithocholic acid,LCA)]，且大部分膽汁酸在回腸末端通過(guò)腸上皮細(xì)胞的頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(apical sodium dependent bile acid transporter,ASBP)和回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ileal bile acid transporter,IBAT)進(jìn)行重吸收。攝入膳食刺激儲(chǔ)存在膽囊中的膽汁酸釋放到腸道，以促進(jìn)膳食中脂肪和維生素的吸收，參與機(jī)體的各種生理活動(dòng)。膽汁酸還是一個(gè)重要的信號(hào)調(diào)節(jié)分子，能夠激活肝臟和胃腸道細(xì)胞中特異性核受體、G蛋白偶聯(lián)受體(G protein coupled receptor,GPCR)及細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而改變和編碼調(diào)控膽汁酸、葡萄糖、脂肪酸和脂蛋白的合成、代謝、運(yùn)輸及能量代謝相關(guān)酶(蛋白)的基因表達(dá)。

2.2膽汁酸的受體和信號(hào)通路膽汁酸不僅參與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝吸收，還是重要的信號(hào)分子。FXR在調(diào)節(jié)膽汁酸合成的負(fù)反饋調(diào)節(jié)中起核心作用。在肝細(xì)胞，膽汁酸/FXR/SHP(小的異源二聚體)級(jí)聯(lián)反應(yīng)在肝臟中膽汁酸升高時(shí)抑制CYP7A1基因的轉(zhuǎn)錄。在肝以外的組織，當(dāng)腸道處于高水平的膽汁酸環(huán)境中時(shí)，F(xiàn)XR處于高表達(dá)狀態(tài)，疏水性(非極性)的初級(jí)和次級(jí)膽汁酸(即CA、DCA、CDCA、LCA)激活FXR，生成的異源二聚體(small heterodimer partner,SHP)與類視黃醇X受體(retinoid X receptors,RXRs)的DNA調(diào)節(jié)區(qū)域連接[8]，通過(guò)促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(人體內(nèi)為FGF19，小鼠體內(nèi)為FGF15)的表達(dá)與肝細(xì)胞質(zhì)膜的FGFR4/β-Klotho受體復(fù)合物結(jié)合，激活C-Jun氨基端激酶(JNK)通路，反饋抑制肝臟CYP7A1、CYP8B1 基因表達(dá)[9]，降低膽汁酸在肝臟中的合成；膽汁酸或在肝細(xì)胞經(jīng) FXR-SHP-LRH-1 信號(hào)通路負(fù)反饋抑制 CYP7A1 表達(dá)來(lái)調(diào)控肝腸循環(huán)中膽汁酸的合成。作用于腸道CYP7A1和肝臟的CYP8B1的FXRα協(xié)同參與調(diào)節(jié)膽汁酸的合成，膽汁酸通過(guò)FXRα和表皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路調(diào)節(jié)腸道細(xì)胞增殖[10]，因此膽汁酸的FXRα信號(hào)調(diào)節(jié)通路可能參與調(diào)節(jié)恢復(fù)受損腸道黏膜屏障的功能。研究[11]發(fā)現(xiàn)，肝臟細(xì)胞中FXR激活會(huì)誘導(dǎo)V-Maf肌筋膜纖維肉瘤癌基因同系G(V-Maf Musculoaponeurotic Fibrosarcoma Oncogene G,MAFG)的表達(dá)，MAFG進(jìn)而直接調(diào)控膽汁酸合成基因的表達(dá)抑制膽汁酸合成且改變膽汁酸的組成成分，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了膽汁酸合成途徑中的一條新的負(fù)反饋途徑。

除FXR外，另外一個(gè)重要的膽汁酸受體就是GPCR，與FXR更多的在肝、回腸、腎細(xì)胞白色脂肪組織和免疫細(xì)胞表達(dá)不同，G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體(G protein-coupled bile acid receptor 5, TGR5)在許多組織包括肝臟、膽囊、回腸、骨骼肌肉和其他部位中均有表達(dá)，當(dāng)被激活時(shí)，不同的細(xì)胞類型中增加環(huán)磷酸腺苷AMP 及相關(guān)的下游效應(yīng)存在差異[12]。TGR5由膽酸包括 LCA、DCA、CDCA、CA激活。在腸道L細(xì)胞中，TGR5刺激控制血糖水平的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和調(diào)節(jié)食物吸收的酪酪肽(PYY)的釋放，控制葡萄糖水平和調(diào)節(jié)食物吸收的肽酪氨酸酪氨酸。JOURDAINNE等[13]發(fā)現(xiàn),與野生型小鼠相比，TGR5-KO小鼠膽汁酸池的疏水性更強(qiáng)，次級(jí)膽汁酸所占比重更大。XIA等[14]認(rèn)為，在膽管細(xì)胞上，激活的TGR5導(dǎo)致CAMP水平的升高，CAMP的升高誘導(dǎo)了細(xì)胞表面的ASBT轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增加了膽汁酸的重吸收，在膽汁酸中，發(fā)揮了利膽的作用。疏水性膽汁酸可抑制膽道上皮細(xì)胞中AE2的表達(dá)，誘導(dǎo)原發(fā)性膽汁性膽管炎的發(fā)生[15]。最新研究[16]顯示，膽汁酸通過(guò)TGR5-CAMP-PKA 軸抑制NLRP3炎性小體的活性，膽汁酸受體TGR5可作為治療NLRP3相關(guān)炎癥和代謝紊亂的潛在分子受體。TGR5還可調(diào)節(jié)結(jié)腸上皮細(xì)胞人類β-防御素-1和β-防御素-2 的分泌，從而參與結(jié)腸上皮黏膜屏障功能的調(diào)節(jié)[17]。雖然目前關(guān)于TGR5通路調(diào)節(jié)機(jī)制的研究尚少，但對(duì)膽汁酸穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)發(fā)揮不可或缺的作用。目前對(duì)于膽汁酸的孕烷X受體(pregnane X receptor,PXR)和維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)研究較少，對(duì)于這兩個(gè)受體相關(guān)的調(diào)節(jié)通路的調(diào)節(jié)或許可以獲得新的突破。

3 膽汁酸與腸道菌群的相互作用

3.1膽汁酸調(diào)節(jié)腸道菌群新的證據(jù)[18]表明，小腸和大腸的膽汁酸調(diào)節(jié)腸道菌群、腸促胰島素分泌和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15/19(FGF15/19)生產(chǎn)，從而調(diào)節(jié)整個(gè)身體的血脂、血糖和能量平衡。膽汁酸通過(guò)FXR依賴的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制抑制腸道微生物的生長(zhǎng)，F(xiàn)XR在保護(hù)遠(yuǎn)端小腸免受細(xì)菌侵襲方面發(fā)揮著主要作用，F(xiàn)XR激動(dòng)劑可以預(yù)防膽汁流出障礙患者的腸道上皮變性和細(xì)菌易位[19]。膽汁酸受體FXR的激動(dòng)劑奧貝膽酸能降低腸道細(xì)菌易位(從78.3%降到33.3%)，上調(diào)FXR相關(guān)基因小的異源二聚體的表達(dá)，用奧貝膽酸治療肝硬化小鼠能改善回腸抗菌肽和血管生成素-1、α-5-防御素、緊密連接蛋白Occludin及ZO-1的表達(dá)，減少腸道免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，使炎性細(xì)胞因子和Toll樣受體4表達(dá)正?；痆20]?？诜?qiáng)效的FXR拮抗劑Gly-MCA能改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，特別能減少壁厚菌門與擬桿菌門的比例，改變宿主肝臟脂質(zhì)代謝，改善肥胖相關(guān)的代謝功能障礙。膽汁酸的抑菌作用主要是破壞細(xì)菌細(xì)胞膜，游離膽汁酸對(duì)細(xì)菌的細(xì)胞膜具有更大的破壞力，因此，只有能耐受高濃度膽汁酸的細(xì)菌才能在胃腸道存活，但?；撬嶙罱K的代謝產(chǎn)物促進(jìn)一些細(xì)菌種類的增殖[21]。研究[22]表明，腸道菌群通過(guò)ISO-BA途徑可以將DCA和LCA轉(zhuǎn)化為ISO-DCA和ISO-LCA，從而減少膽汁酸的抑菌作用。

3.2腸道菌群調(diào)節(jié)膽汁酸的合成不僅膽汁酸對(duì)腸道菌群有影響，腸道菌群反過(guò)來(lái)也調(diào)節(jié)膽汁酸的合成。SAYIN等[23]表明，腸道菌群可影響CYP7A1、CYP7B1和 CYP27A1等參與膽汁酸合成酶的表達(dá)，由此參與調(diào)節(jié)肝臟膽汁酸的合成。SWANN等[24]發(fā)現(xiàn)，在無(wú)菌小鼠體內(nèi)?；墙Y(jié)合膽汁酸，特別是?；墙Y(jié)合β鼠膽酸(T-βMCA)成為主要的膽汁酸，主要是因?yàn)槟懼猁}水解酶(bile salt hydrolase,BSH)活性降低，減少了T-βMCA在轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭?jí)膽汁酸前的降解，表明無(wú)菌條件下，膽汁酸池的擴(kuò)大與T-βMCA有關(guān)。基于無(wú)菌小鼠模型的建立，膽汁酸在無(wú)菌小鼠模型中大幅增加，糞便膽汁酸的排泄明顯減少，以β鼠膽酸(βMCA)為主，基本上無(wú)次級(jí)膽汁酸的生成[25]，因此，無(wú)菌小鼠膽汁酸的合成中替代途徑可能發(fā)揮了更大的作用。用抗生素治療小鼠進(jìn)一步了解腸道細(xì)菌在代謝性疾病中的作用，顯示膽汁酸池的變化與腸道細(xì)菌的變化存在一致性，并明顯抑制FXR信號(hào)。聯(lián)合桿菌肽、新霉素、鏈霉素治療小鼠可導(dǎo)致腸道菌群顯著改變，包括乳酸桿菌的減少，這與低水平的FXR抑制劑T-βMCA和低表達(dá)的腸道FXR信號(hào)變化一致[26]。研究人員用人類腸道菌群定植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)，減少了次級(jí)膽汁酸的形成，特別是FXR拮抗劑T-βMCA，從而增加回腸FXR的活性和FGF15的表達(dá)[27]。用益生菌如VSL#3治療小鼠，提高了回腸膽汁酸的降解及膽汁酸的糞便排泄能力，且通過(guò)下調(diào)FXR/FGF15 軸增加肝臟膽汁酸合成[28]，以小鼠為研究對(duì)象的研究表明，微生物介導(dǎo)疏水性次級(jí)膽汁酸的形成，降低親水性鼠膽酸的濃度。SAYIN等[23]同樣發(fā)現(xiàn)，膽汁酸池?cái)U(kuò)大并不是因?yàn)?FXR受體激動(dòng)劑DCA和LCA減少，而是FXR受體拮抗劑T-βMCA比例增加，抑制腸道FXR活性和FGF15的表達(dá)導(dǎo)致無(wú)菌小鼠中膽汁酸合成增加。進(jìn)一步研究表明，F(xiàn)XR基因敲除的無(wú)菌小鼠腸道菌群可能通過(guò)T-βMCA和依賴FXR的調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)回腸FGF15和肝臟中7α膽固醇羥化酶(CYP7A1)的表達(dá)，但是對(duì)于腸道菌群調(diào)節(jié)FXR通路的具體機(jī)制、腸道菌群是否通過(guò)其他信號(hào)通路調(diào)節(jié)膽汁酸的合成尚未明確。以上多項(xiàng)研究表明，缺乏細(xì)菌，如在GF或抗生素治療的小鼠或大鼠中，膽汁酸池主要由初級(jí)結(jié)合膽汁酸組成。

3.3腸道菌群調(diào)節(jié)膽汁酸的代謝細(xì)菌體內(nèi)的膽汁BSH是膽汁酸在腸道內(nèi)降解的關(guān)鍵酶[29]。腸道菌群對(duì)膽汁酸分子的修飾作用包括3種 ：(1)去結(jié)合作用(水解結(jié)合膽汁酸上的?；撬岷透拾彼峄鶊F(tuán) )；(2)差向異構(gòu)作用；(3)脫羥基作用，作用于游離初級(jí)膽汁酸，去結(jié)合是脫羥基作用的前提[30]。微生物降解防止膽汁酸在小腸中通過(guò)ASBT主動(dòng)重吸收。宏基因組學(xué)分析顯示，功能性的BSH存在于人類腸道中所有主要的菌群種類中，包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌、梭狀芽孢桿菌等。事實(shí)上，與其他微生態(tài)系統(tǒng)相比，BSH在腸道微生態(tài)中更加豐富[31]。通過(guò)細(xì)菌降解進(jìn)入到結(jié)腸中的初級(jí)膽汁酸，經(jīng)過(guò)7-脫羥基生成次級(jí)膽汁酸，CDCA生成LCA，CA生成DCA。膽汁酸的微生物代謝增加膽汁酸的多樣性和產(chǎn)生疏水性較強(qiáng)的膽汁酸池，有利于膽汁酸的糞便排泄。研究[32]發(fā)現(xiàn)，測(cè)量小鼠糞便ωMCA、MDCA和HDCA的水平可發(fā)現(xiàn)個(gè)體間存在很大的差異，這可能是因?yàn)閭€(gè)體間腸道菌群組成的差異影響了由微生物修飾的膽汁酸，重要的是，MARTIN等[33]發(fā)現(xiàn)，人類腸道菌群不能代謝βMCA，說(shuō)明膽汁酸的代謝與腸道菌群的組成有關(guān)。此外，腸道菌群通過(guò)酯化膽汁酸，使膽汁酸更具疏水性，糞便中酯化的膽汁酸可占到糞便膽汁酸的25%[34]。在小腸中，微生物代謝改變宿主膽汁酸譜，從而進(jìn)一步影響膽汁酸受體(包括FXR和TGR5)來(lái)影響局部和全身細(xì)胞反應(yīng)。因此，最近的發(fā)現(xiàn)確定了特定的微生物譜和代謝產(chǎn)物，可作為疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子，及確定與健康和疾病相關(guān)的微生物物種(如Akkermansia muciniphila和Bilophila wadsworthia)[2]。

4 腸道菌群/膽汁酸與代謝的關(guān)系

通過(guò)糞便移植發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與代謝性疾病如肥胖、胰島素抵抗和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)等有關(guān)。研究[35]發(fā)現(xiàn),FXR基因敲除的小鼠抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖、胰島素抵抗與NAFLD，從而證實(shí)腸道FXR參與調(diào)節(jié)代謝性疾病。腸道FXR拮抗劑甘氨酸-β-鼠膽酸(Gly-MCA)可防止或逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)型和遺傳型的肥胖、胰島素抵抗和脂肪肝，但其機(jī)制尚未明確；通過(guò)Tempol、抗生素和降低Gly-MCA可導(dǎo)致血清神經(jīng)酰胺的變化，小鼠腸道缺乏FXR也可降低血清神經(jīng)酰胺水平，并抵抗高脂飲食引起的代謝性疾病。在小鼠回腸，口服Gly-MCA可以拮抗由肝臟產(chǎn)生的內(nèi)源性FXR激動(dòng)劑，抑制與神經(jīng)酰胺合成相關(guān)的FXR靶基因激活，從而導(dǎo)致血清神經(jīng)酰胺的降低。這些研究表明，回腸產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺影響代謝性疾病受FXR的控制[26]。最近的報(bào)道[36]表明，長(zhǎng)期用青霉素G(6.8 mg/L在飲用水)結(jié)合高脂飲食喂養(yǎng)小鼠，導(dǎo)致代謝紊亂和腸道微生態(tài)失調(diào)，促進(jìn)NAFLD的發(fā)生、發(fā)展。而抗氧化劑和抗生素，主要是抑制了腸道乳酸桿菌的生長(zhǎng)并降低了所攜帶的BSH的活性，導(dǎo)致強(qiáng)效的 FXR 拮抗劑T-βMCA水平的升高，升高腸道厚壁菌門/擬桿菌門的比值，有趣的是，口服Tempol的小鼠，只抑制腸道FXR的表達(dá)，而沒(méi)有發(fā)現(xiàn)肝臟FXR表達(dá)降低。但目前對(duì)于Tempol抑制乳酸桿菌的機(jī)制尚未明確[37]。

腸道菌群與膽汁酸相互作用與疾病狀態(tài)密切相關(guān)。有學(xué)者[38]提出“肝臟-膽汁酸-腸道微生態(tài)軸”的概念，可見(jiàn)膽汁酸與腸道菌群間關(guān)系的重要。膽汁酸本身代謝和功能離不開(kāi)腸道菌群，膽汁酸和腸道菌群間存在各種交互作用機(jī)制。膽汁酸的小分子配體如TGR5、FXR和腸道菌群有望用于治療各種代謝和炎癥相關(guān)的人類疾病。以小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的研究，增加了我們對(duì)膽汁酸和腸道菌群相互作用在疾病發(fā)病機(jī)制中作用的理解。我們可以通過(guò)利用腸道微生態(tài)來(lái)改變膽酸池的大小，參與膽汁酸與表面受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及細(xì)胞內(nèi)的膜受體和核受體局部和全身的相互作用。因此，探索肝臟-膽汁酸-腸道微生態(tài)軸，為消化道疾病和代謝性疾病提供新的治療方法。

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