266例胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床特征及預(yù)后分析

弋東敏， 肖 偉， 周勝理， 李杜鵑， 張炳勇， 李 健

河南省人民醫(yī)院 1.消化內(nèi)科； 2.病理科，河南 鄭州 450003

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)是一類少見(jiàn)的、起源于干細(xì)胞且具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，能夠產(chǎn)生生物活性胺和/或多肽激素的異質(zhì)性腫瘤。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)(SEER)數(shù)據(jù)顯示[1]，相比其他惡性腫瘤，NENs發(fā)病率在近40年明顯上升約6.4倍，其中胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms, GEP-NENs)占65%～75%[2]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)對(duì)GEP-NENs報(bào)道逐漸增多，數(shù)據(jù)顯示，GEP-NENs發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)[3]，但目前仍缺乏全面的系統(tǒng)性調(diào)查及研究數(shù)據(jù)。GEP-NENs臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，加上臨床醫(yī)師對(duì)本病認(rèn)識(shí)不充分，導(dǎo)致本病誤診率高。本文回顧性分析266例GEP-NENs患者臨床資料，篩選出影響腫瘤轉(zhuǎn)移和預(yù)后的危險(xiǎn)因素，旨在進(jìn)一步提高對(duì)本病認(rèn)識(shí)及早期診斷率。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2012年3月至2017年4月河南省人民醫(yī)院收治且病理確診為GEP-NENs的266例患者作為研究對(duì)象，收集其臨床資料。男165例，女101例，男女比例為1.6∶1，發(fā)病年齡(54.9±13.8)歲(23～91歲)。本研究經(jīng)河南省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2研究方法根據(jù)2010年WHO制定的NENs命名、分類標(biāo)準(zhǔn)[4]，回顧性分析患者性別、年齡、發(fā)病部位、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、病理及治療措施。根據(jù)病理組織學(xué)Ki-67陽(yáng)性指數(shù)進(jìn)行腫瘤分級(jí)(G1：≤2%，G2：3%～20%，G3：>20%)。制定隨訪表，電話隨訪并記錄患者的生活質(zhì)量及生存狀態(tài)(復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡)，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，截止日期為2017年11月，隨訪間隔時(shí)間為3個(gè)月。

2 結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)266例GEP-NENs患者中無(wú)功能性NENs最多，共234例(88.0%)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，且無(wú)特異性，腫瘤的原發(fā)部位及管壁浸潤(rùn)深度各不相同。腹痛、腹脹(114例，42.9%)最常見(jiàn)，其次為大便習(xí)慣改變(36例，13.5%)、消化不良(21例，7.9%)、吞咽不適或困難(19例，7.1%)、黃疸(13例，4.9%)、消化道出血(7例，2.6%)。24例于常規(guī)體檢中發(fā)現(xiàn)。32例(12.0%)為功能性NENs，均無(wú)類癌綜合征表現(xiàn)，為發(fā)生于胰腺的胰島素瘤，臨床可見(jiàn)典型的低血糖癥狀。

2.2輔助檢查消化內(nèi)鏡和超聲內(nèi)鏡是發(fā)現(xiàn)胃腸NENs病變的主要檢查手段。消化內(nèi)鏡檢出率為98.3%(171/174)，表現(xiàn)為黏膜潰瘍、息肉、隆起等。超聲內(nèi)鏡82例，均表現(xiàn)為橢圓形低回聲區(qū)，邊界欠清，與黏膜深層和/或黏膜下層連續(xù)，表面黏膜同周邊。腹部超聲主要用于肝膽胰腺病變檢查，檢出率為77.4%(48/62)，其中胰腺病變檢出率53.2%(33/62)，表現(xiàn)為類圓形低回聲團(tuán)塊。上消化道造影31例，病變檢出率為83.9%(26/31)，表現(xiàn)為黏膜充盈缺損或隆起。CT、MRI表現(xiàn)為局部占位、壁增厚，增強(qiáng)后動(dòng)脈期可見(jiàn)強(qiáng)化，其檢出率分別為84.9%(163/192)和88.4%(38/43)。4例行PET-CT，其中3例檢出病變，表現(xiàn)為代謝率異常升高(見(jiàn)表1)。

表1 266例GEP-NENs患者影像學(xué)、內(nèi)鏡及免疫組化特征Tab 1 Characteristics of image, endoscopy and immunohisto-chemistry in 266 patients with GEP-NENs

注：NET：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neumendocrine tumor)；NEC：神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma)；MANEC：混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma)。

2.3病理特征266例患者均經(jīng)手術(shù)或活檢獲得組織病理學(xué)診斷。病灶的原發(fā)部位見(jiàn)圖1，胰腺(71例，26.7%)是最常見(jiàn)的發(fā)病部位，其次為直腸65例(24.4%)和胃65例(24.4%)。病理報(bào)告內(nèi)容包括GEP-NENs的分類、分級(jí)(見(jiàn)圖2A～2C)、免疫組化(見(jiàn)圖2D～2F)、腫瘤直徑、浸潤(rùn)深度、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及周圍組織侵犯情況等(見(jiàn)表1)。239例記錄了腫瘤的大小，直徑為0.2～9.0 cm。266例患者中，發(fā)生同期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者41例(15.4%)，其中肝27例、腹腔3例，胰腺3例，門靜脈2例，脾1例，肝、腹腔2例，肝、肺1例，肝、骨1例，縱隔、腹腔和肺多處轉(zhuǎn)移1例。隨訪期間出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移23例(8.6%)，其中肝11例，肝、腹腔3例，骨3例，腹腔2例，胰腺1例，肺、縱膈1例，肝、腹腔、骨多處轉(zhuǎn)移1例，肝、腦、腹腔多處轉(zhuǎn)移1例。肝臟(47例，17.7%)是最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，其次是腹腔(13例，4.9%)。

266例GEP-NENs患者中，不同的原發(fā)部位其病理分級(jí)分布有所不同(見(jiàn)圖3)，其中21例食管和10例膽道NENs均為G3級(jí)，大多數(shù)胃NENs(67.7%，44/65)為G3級(jí)；大多數(shù)胰腺(84.5%，60/71)、直腸(96.9%，63/65)、十二指腸(71.4%，15/21)及闌尾(75.0%,3/4)為NET G1或G2級(jí)。

圖1 266例GEP-NENs患者的原發(fā)部位分布Fig 1 Distribution of the primary anatomic sites of patients with GEP-NENs

圖2 不同病理分級(jí)的鏡下特點(diǎn)(A、B、C)(HE 100×)及免疫組織化學(xué)染色(D、E、F)(100×)A：G1；B：G2；C：G3；D：CgA(+)；E：Syn(+)；F：AE1/AE3(+) Fig 2 Microscopic features of different pathological grades (A, B, C) (HE staining, 100×) and immunohistochemical staining (D, E, F)A: G1; B: G2; C: G3; D: CgA(+); E: Syn(+); F: AE1/AE3(+)

圖3 266例GEP-NENs患者的病理分級(jí)分布Fig 3 Distribution of pathological grades of patients with GEP-NENs

單因素Logistic分析顯示，除發(fā)病部位以外，患者性別、年齡及腫瘤大小、分級(jí)和分類與轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.05)(見(jiàn)表2)。多因素Logistic回歸分析進(jìn)一步顯示，腫瘤的分級(jí)、分類及腫瘤直徑是預(yù)測(cè)腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(見(jiàn)表3)。

2.4治療266例GEP-NENs患者中，外科手術(shù)治療159例(59.8%，159/266)，其中根治性手術(shù)155例，姑息性手術(shù)4例。內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)80例(30.1%，80/266),包括ESD和EMR，其中直腸56例(70.0%，56/80)、胃14例(17.5%，14/80)、十二指腸10例(12.5%，10/80)。35例外科手術(shù)后和16例晚期未行手術(shù)的患者接受化療，以順鉑聯(lián)合依托泊苷或多西他賽為主。23例于術(shù)中或單純碘粒子植入治療。6例因經(jīng)濟(jì)原因僅給予支持治療。1例胰腺伴肝轉(zhuǎn)移行肝動(dòng)脈栓塞術(shù)。

2.5隨訪及預(yù)后235例(88.3%，235/266)GEP-NENs患者成功隨訪，隨訪時(shí)間為疾病確診至2017年11月，為6～67個(gè)月。隨訪期間，235例患者中，共44例死亡，其中G1級(jí)無(wú)死亡，G2級(jí)死亡4例(1例因術(shù)中大量失血死亡，3例因發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移死亡)，G3級(jí)死亡40例,且均死于本病惡化或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。由于隨訪時(shí)間短及NET死亡數(shù)極少，無(wú)法準(zhǔn)確獲得總體的中位生存時(shí)間。Kaplan-Meier法評(píng)估266例GEP-NENs患者的1、3、5年總體累積生存率分別為87.4%、79.7%、65.2%。單因素Log-rank檢驗(yàn)分析顯示，患者的年齡、腫瘤發(fā)病部位、大小、分級(jí)、脈管/神經(jīng)侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與GEP-NENs患者預(yù)后顯著相關(guān)(P<0.05)；性別與GEP-NENs患者預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性(P=0.054)(見(jiàn)表4)。進(jìn)一步COX回歸分析，年齡(HR=4.170，95%CI：1.253～13.874)及轉(zhuǎn)移(HR=12.014，95%CI：1.155～124.961)是評(píng)估GEP-NENs患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表5)。

3 討論

GEP-NENs在臨床上雖然少見(jiàn)，但在消化系統(tǒng)腫瘤中位居第二，且發(fā)病率在近年來(lái)呈逐漸上升趨勢(shì)[1,5]。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于GEP-NENs的報(bào)道多為小樣本研究，缺乏大型的流行病學(xué)調(diào)查。本研究266例GEP-NENs患者中，男女比例為1.6∶1，男性多見(jiàn)，與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[3]，但來(lái)自美國(guó)SEER的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示[1]，女性發(fā)病高于男性，這可能與地區(qū)、種族以及本研究樣本量小有關(guān)，有待國(guó)內(nèi)學(xué)者擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。GEP-NENs可發(fā)生于消化系統(tǒng)的任何部位，但其最常見(jiàn)的發(fā)病部位，不同國(guó)家的數(shù)據(jù)報(bào)道存在差異。歐美國(guó)家以小腸、直腸、胰腺最常見(jiàn)[1，6]，而來(lái)自韓國(guó)、日本及國(guó)內(nèi)研究數(shù)據(jù)顯示[7-9]，直腸和胰腺為最常見(jiàn)發(fā)病部位，而小腸所占比例<10.0%。本研究266例患者中，排在前3位的是胰腺、直腸和胃，分別占26.7%、24.4%和24.4%，而小腸所占比例很低(1.1%)，與亞太地區(qū)的報(bào)道基本相符，與西方的數(shù)據(jù)明顯不同，這可能與種族、地區(qū)有關(guān)。

表2 影響266例GEP-NENs患者轉(zhuǎn)移的單因素分析

表3 影響266例GEP-NENs患者轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析Tab 3 Multivariate logistic regression analysis of metastasis-related risk factors for 266 patients with GEP-NENs

表4 影響266例GEP-NENs患者生存時(shí)間的單因素分析

續(xù)表4

表5 影響266例GEP-NENs患者預(yù)后的COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析

GEP-NENs根據(jù)腫瘤有無(wú)特異性激素分泌及引起的相關(guān)臨床特征性表現(xiàn)，可分為功能性和無(wú)功能性[10]。本研究中，無(wú)功能性GEP-NENs占多數(shù)，臨床表現(xiàn)多樣且無(wú)特異性，可誤診或延長(zhǎng)本病診治時(shí)間。功能性GEP-NENs共32例，均為胰島細(xì)胞瘤，表現(xiàn)為低血糖相關(guān)癥狀。本研究中無(wú)1例表現(xiàn)為類癌綜合征，此與國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)報(bào)道一致[11-12]；而西方國(guó)家報(bào)道類癌的發(fā)生率為23%～40%[13]，可能與西方國(guó)家GEP-NENs好發(fā)于空回腸有關(guān)。上述數(shù)據(jù)表明，功能性GEP-NENs主要發(fā)生于胰腺，無(wú)功能性仍以胃腸道為主。

早期無(wú)功能性GEP-NENs臨床表現(xiàn)缺乏特異性，影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查是主要的診斷手段。CT、MRI、B超和EUS等可提供67.9%～89.2%的病灶檢出率[14]，但特異性相對(duì)較差，常用于疾病的鑒別、進(jìn)展情況和預(yù)后的評(píng)估。胃腸道NENs內(nèi)鏡下缺乏特異性表現(xiàn)，但通過(guò)內(nèi)鏡可獲得直觀的占位性病變，本研究中經(jīng)內(nèi)鏡檢出胃腸道NENs占98.3%。EUS可判斷腫瘤浸潤(rùn)深度，以及與周圍組織、鄰近血管的關(guān)系，評(píng)估內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)的可行性。生長(zhǎng)抑素受體顯像和PET-CT均具有較高靈敏度和特異度，但生長(zhǎng)抑素受體顯像對(duì)于直徑<1 cm腫瘤的漏診率達(dá)50%，18F-FDG標(biāo)記的PET-CT對(duì)分化好的腫瘤敏感性低[15]。因此，需要聯(lián)合應(yīng)用上述檢查以協(xié)助診療。GEP-NENs的確診依賴于病理。CgA、Syn是最常用的腫瘤標(biāo)記物，有文獻(xiàn)[16]報(bào)道，CgA陽(yáng)性率70.6%，Syn陽(yáng)性率94.1%，70%～90%的GEP-NENs可出現(xiàn)CgA、Syn的升高。本研究中CgA陽(yáng)性率66.5%、Syn陽(yáng)性率98.5%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

文獻(xiàn)[17]顯示，GEP-NENs的發(fā)病部位與病理分級(jí)存在一定的關(guān)聯(lián)。大部分原發(fā)于食管及膽囊的腫瘤為分化差的NEC，而原發(fā)于胃、腸和胰腺的多為分化良好的NET(G1或G2)[18-21]。但是相比其他胃腸道部位，結(jié)腸NENs中分化差的NEC更常見(jiàn)。本研究中，原發(fā)于膽系和食管NENs均為分化差的NEC，原發(fā)于胰腺和直腸多為分化良好的NET。

本研究中，GEP-NENs遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率為24.0%，與國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)報(bào)道(10.4%～23.0%)基本一致[22-24]，但低于歐美國(guó)家報(bào)道的數(shù)據(jù)，其發(fā)生率高達(dá)44.0%[25-26]。肝臟是轉(zhuǎn)移性腫瘤最常見(jiàn)的部位，在臨床上發(fā)現(xiàn)肝占位病變時(shí)需警惕GEP-NENs可能。單因素分析顯示，GEP-NENs是否轉(zhuǎn)移與患者的性別、年齡、腫瘤原發(fā)部位、腫瘤大小、分級(jí)和分類均有關(guān)。進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析顯示，腫瘤大小、分級(jí)和分類是評(píng)估腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。另外，本研究中胰腺NENs的轉(zhuǎn)移率為25.3%，明顯低于國(guó)外的數(shù)據(jù)報(bào)道(69.2%)[27]。這可能與以下兩方面有關(guān)：第一，無(wú)功能性胰腺NENs缺乏特異性癥狀導(dǎo)致早期診斷率低和部分漏診；第二，樣本量差異所致。

目前,國(guó)內(nèi)關(guān)于GEP-NENs治療方案的選擇仍然存在很多爭(zhēng)議。手術(shù)切除是GEP-NENs治療的首選方法，即使發(fā)生淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，也應(yīng)盡可能切除原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶及清掃淋巴結(jié)。本研究中共239例行手術(shù)治療，手術(shù)方式包括根治術(shù)手術(shù)、姑息手術(shù)和微創(chuàng)內(nèi)鏡?；熓遣荒苁中g(shù)、低分化或轉(zhuǎn)移性GEP-NENs的首選治療選擇。順鉑聯(lián)合依托泊苷是目前GEP-NENs使用最廣泛的化療方案[28]。其他治療方法包括生物治療、靶向治療和肽受體放射性同位素治療，可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[16]。本研究中共51例接受了化療，主要化療方案為順鉑聯(lián)合依托泊苷或多西他賽。GEP-NENs具有潛在的惡性可能，應(yīng)長(zhǎng)期隨訪[16]。本研究中患者5年累積生存率為65.2%，與歐美統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)一致(50%～75%)[25，29]。單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡>55歲、腫瘤直徑>2 cm、病理分級(jí)G3、胃NENs、腫瘤轉(zhuǎn)移及脈管/神經(jīng)侵犯與GEP-NENs患者預(yù)后顯著相關(guān)。多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡及轉(zhuǎn)移是GEP-NENs預(yù)后差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，GEP-NENs以胰腺NENs最為常見(jiàn)，且功能性以胰島細(xì)胞瘤多見(jiàn)。無(wú)功能性GEP-NENs早期癥狀隱匿，易造成漏診、誤診，延長(zhǎng)確診周期。食管和膽系NENs多為G3級(jí)、腫瘤分級(jí)和腫瘤大小是預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡>50歲及發(fā)生轉(zhuǎn)移可明顯縮短患者的生存時(shí)間。因此，提高臨床醫(yī)師對(duì)本病臨床特征、影像學(xué)以及消化內(nèi)鏡作為胃腸NENs早期篩查手段的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，有助于早期診斷，改善患者的預(yù)后。

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