肝硬化合并門靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素分析

呂笑娟，孫亞星，馮永星，李東穎，李建生

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052

門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)是指形成在門靜脈主干或累及腸系膜上靜脈、脾靜脈及腸系膜下靜脈的血栓，在一般人群中是一種罕見(jiàn)疾病，但在肝硬化患者中出現(xiàn)概率很高，可能引起腸系膜缺血壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至危及生命。在肝硬化患者中PVT的發(fā)病率為0.6%～26%[1]。PVT的發(fā)病率隨肝臟疾病嚴(yán)重程度的增加而增加，可根據(jù)年齡、肝臟疾病、門靜脈血流速度、抗凝狀態(tài)等的變化而變化。Child-Pugh A級(jí)和B級(jí)的肝硬化患者1年和5年后的新診斷PVT發(fā)生率為4.6%～10.7%[2]。PVT也是影響肝移植預(yù)后的危險(xiǎn)因素[3]。在一項(xiàng)肝移植患者的大型評(píng)估性研究中顯示，約6.3%的肝硬化患者被診斷為PVT。在晚期肝硬化接受肝移植的患者中，PVT發(fā)病率為5%～16%[4]。本研究旨在探討肝硬化合并PVT形成的危險(xiǎn)因素，以早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)防PVT的形成，早期治療，改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2014年8月至2016年8月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的具有完整資料的肝硬化患者712例，其中肝硬化合并PVT患者57例，選取同時(shí)期肝硬化無(wú)PVT患者63例。肝硬化患者診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照慢性乙型肝炎防治指南[5]和酒精性肝病診療指南[6]診斷，PVT或非PVT患者均經(jīng)彩色多普勒或增強(qiáng)CT或MRI成像診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝癌及其他惡性腫瘤、肝移植、非肝臟疾病并發(fā)PVT、布-加綜合征、服用抗凝或抗血小板藥物、外周血管疾病等病例。

1.2研究方法采用回顧性分析，統(tǒng)計(jì)收集PVT組和對(duì)照組病例資料，一般資料包括性別、年齡、脾切除史、糖尿病史、肝硬化病因(乙肝、丙肝、自免肝、酒精性)、Child-Pugh分級(jí)，實(shí)驗(yàn)室檢查資料包括白細(xì)胞(white blood cell, WBC)、血紅蛋白(hemoglobin, HB)、血小板計(jì)數(shù)(platelet count, PLT)、白蛋白(albumin, ALB)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(activited partial thomboplastin time, APTT)、D-二聚體(D-dimer)，彩超檢查資料：門靜脈主干直徑(main portal vein width, MPV)、脾臟厚度、門靜脈血流速度。

2 結(jié)果

2.1一般資料PVT組患者57例，男32例，女25例，年齡32～67歲，平均年齡56歲；對(duì)照組患者63例，男40例，女23例，年齡32～67歲，平均年齡54歲。PVT組與對(duì)照組在性別、年齡、肝硬化病因、脾切除史方面相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在糖尿病史、Child-Pugh分級(jí)方面相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 患者一般資料Tab 1 General clinical data of patients

2.2實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查PVT組與對(duì)照組在WBC、ALB、TBIL、APTT、PT之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);PVT組HB、PLT、門靜脈血流速度均較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，D-二聚體、MPV、脾臟厚度數(shù)值偏高，與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

2.3非條件性Logistic回歸分析結(jié)果將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指標(biāo)進(jìn)行非條件性Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，糖尿病史、Child-Pugh分級(jí)、D-二聚體升高、門靜脈血流速度減慢是肝硬化合并PVT的危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表3)。

表2 患者檢驗(yàn)及檢查資料Tab 2 Patients with laboratory examination and inspection data

表3 非條件Logistic回歸分析結(jié)果Tab 3 Non-conditional Logistic regression analysis

3 討論

在肝硬化患者中，PVT常在隨訪篩查過(guò)程中被超聲診斷，臨床癥狀不特異[7]。通常難以解釋具體癥狀，更準(zhǔn)確地說(shuō)，PVT可定義為一組臨床綜合征。PVT與病情嚴(yán)重程度沒(méi)有必然的因果關(guān)系，但PVT的出現(xiàn)可能加速病情演變。臨床病情加重可能是新發(fā)PVT或肝硬化進(jìn)展引起失代償?shù)慕Y(jié)果。臨床上需要掌握肝硬化患者并發(fā)PVT的高危因素，進(jìn)而從根本上預(yù)防和治療PVT，以提高患者生存質(zhì)量，改善肝硬化合并PVT患者的預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，糖尿病史是肝硬化合并PVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與ABDEL-RAZIK等[8]的研究結(jié)果相同。長(zhǎng)期高血糖可導(dǎo)致體內(nèi)NO合成減少，從而使血管內(nèi)皮舒張功能降低，同時(shí)高血糖介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)也在糖尿病大血管病變的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。Child-Pugh分級(jí)是綜合評(píng)價(jià)肝硬化患者肝功能的常用指標(biāo)，越高的Child評(píng)分表明肝功能損傷越重，肝臟又是維持機(jī)體凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)動(dòng)態(tài)平衡的重要臟器，肝硬化患者肝功能受損可導(dǎo)致凝血與抗凝失衡，這可能是Child-Pugh分級(jí)成為肝硬化合并PVT危險(xiǎn)因素的原因，且有研究[9]表明，增加凝血因子Ⅷ水平、ALB減少更易使凝血系統(tǒng)平衡向高凝狀態(tài)傾斜，從而促進(jìn)PVT的形成。D-二聚體是纖維蛋白降解過(guò)程中的產(chǎn)物，對(duì)深靜脈血栓及肺栓塞的陰性診斷有較高的敏感性，ZHANG等[10]的一項(xiàng)回顧性研究表明，D-二聚體水平的升高可能誘發(fā)肝硬化患者PVT的形成，此結(jié)論與本研究結(jié)果一致。

超聲下門靜脈血流速度下降到<15 cm/s，被證實(shí)為PVT的重要風(fēng)險(xiǎn)因素[11]。由于肝硬化患者肝實(shí)質(zhì)硬化和血管反應(yīng)性改建，肝內(nèi)血管阻力增加導(dǎo)致門靜脈血流減少、門靜脈增寬，都會(huì)使門靜脈血流動(dòng)力學(xué)改變。STINE等[12]的一項(xiàng)匹配研究認(rèn)為，門靜脈血流速度的降低預(yù)示著門靜脈血栓的發(fā)生。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，使用非選擇性β-受體阻滯劑在降低門脈壓的同時(shí)也可以通過(guò)進(jìn)一步減少門靜脈血流量來(lái)促進(jìn)PVT的發(fā)展，但仍存在爭(zhēng)議。

肝硬化的病因?qū)VT發(fā)病的影響未得到充分證實(shí)，本研究中，HBV、HCV引起的肝硬化患者中是否合并PVT不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)然，這需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)這些結(jié)果。有趣的是，有研究[14]證實(shí)，在肝移植患者中，當(dāng)患者之前肝硬化病因與非酒精性或脂肪性肝炎相關(guān)時(shí)，常可檢測(cè)到PVT。ABU EL-MAKAREM等[15]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在丙肝患者中單核細(xì)胞組織因子(TF)表達(dá)增強(qiáng)可能在丙肝肝硬化患者的PVT發(fā)展中起到預(yù)測(cè)作用。

肝硬化合并PVT臨床常用治療方案是低分子肝素及口服維生素K拮抗劑，抗凝實(shí)現(xiàn)再通率為42%～75%[9]，使用尿激酶或重組組織型纖溶酶原激活劑進(jìn)行溶栓治療的安全性和有效性仍存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步探討。在內(nèi)科治療無(wú)效情況下，可考慮行TIPS治療，但PVT的治療目前尚無(wú)統(tǒng)一的指南及共識(shí)，因此應(yīng)根據(jù)患者不同臨床特點(diǎn)采用個(gè)體化治療。

綜上所述，肝硬化合并PVT可促進(jìn)或加重肝功能惡化，導(dǎo)致臨床并發(fā)癥并影響預(yù)后，也增加了肝硬化患者肝移植失敗的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)肝硬化患者應(yīng)早期進(jìn)行評(píng)估[16]，早發(fā)現(xiàn)，早治療，改善肝功能，減少PVT的發(fā)生。

[1] VON KOCKRITZ L, DE GOTTARDI A, TREBICKA J, et al. Portal vein thrombosis in patients with cirrhosis [J]. Gastroenterol Rep (Oxf), 2017, 5(2): 148-156. DOI: 10. 1093/gastro/gox014.

[2] NERY F, CHEVRET S, CONDAT B, et al. Causes and consequences of portal vein thrombosis in 1,243 patients with cirrhosis: results of a longitudinal study [J]. Hepatology, 2015, 61(2): 660-667.DOI: 10. 1002/hep.27546.

[3] STINE J G, PELLETIER S J, SCHMITT T M, et al. Pre-transplant portal vein thrombosis is an independent risk factor for graft loss due to hepatic artery thrombosis in liver transplant recipients [J]. HPB (Oxford), 2016, 18(3): 279-286.DOI: 10.1016/j.hpb.2015.10.008.

[4] HARDING DJ, PERERA M T, CHEN F, et al. Portal vein thrombosis in cirrhosis: controversies and latest developments [J]. World J Gastroenterol, 2015,21(22):6769-6784.DOI:10.3748/wjg.v21.i22.6769.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版) [J]. 中華肝臟病雜志, 2011, 19(1): 13-24. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.007.

Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitisB (2010 version) [J]. Chin J Hepatol, 2011, 19(1): 13-24. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.007.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組. 酒精性肝病診療指南(2010年修訂版) [J]. 中華肝臟病雜志, 2010,18(3): 163-166. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2010.03.003.

The Chinese National Workshop on Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease for the Chinese Liver Disease Association. Guidelines for management of alcoholic liver disease: an updated and revised edition [J]. Chin J Hepatol, 2010, 18(3): 167-170. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2010.03.003.

[7] 池添雨, 張玫. 肝硬化并發(fā)靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素分析 [J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2017, 26(1): 17-19. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2017.01.005.

CHI T Y, ZHANG M. Analysis of the risk factors of patients with cirrhosis and venous thrombosis [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2017, 26(1): 17-19. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2017.01.005.

[8] ABDEL-RAZIK A, MOUSA N, ELHELALY R, et al. De-novo portal vein thrombosis in liver cirrhosis: risk factors and correlation with the model for end-stage liver disease scoring system [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2015,27(5):585-592.DOI:10.1097/MEG.0000000000000325.

[9] CHAWLA Y K, BODH V. Portal vein thrombosis [J]. J Clin Exp Hepatol, 2015, 5(1): 22-40.DOI: 10.1016/j.jceh.2014.12.008.

[10] ZHANG D, HAO J, YANG N. Protein c and d-dimer are related to portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2010, 25(1): 116-121.DOI: 10.1111/j.1440-1746.2009.05921.x.

[11] ZOCCO M A, DI STASIO E, DE CRISTOFARO R, et al. Thrombotic risk factors in patients with liver cirrhosis: correlation with meld scoring system and portal vein thrombosis development [J]. J Hepatol, 2009, 51(4): 682-689.DOI: 10.1016/j.jhep.2009.03.013.

[12] STINE J G, WANG J, SHAH P M, et al. Decreased portal vein velocity is predictive of the development of portal vein thrombosis: a matched case-control study [J]. Liver Int, 2018, 38(1): 94-101.DOI: 10.1111/liv.13500.

[13] QI X S, BAI M, FAN D M. Nonselective β-blockers may induce development of portal vein thrombosis in cirrhosis [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(32): 11463-11466.

[14] STINE J G, SHAH N L, ARGO C K, et al. Increased risk of portal vein thrombosis in patients with cirrhosis due to nonalcoholic steatohepatitis [J]. Liver Transpl, 2015, 21(8):1016-1021.DOI:10.1002/lt.24134.

[15] ABU EL-MAKAREM M A, EL-AKAD A F, ELIAN M M, et al. Non-neoplastic portal vein thrombosis in HCV cirrhosis patients: is it an immuno-inflammatory disorder? [J]. Ann Hepatol, 2017, 16(4): 574-583.DOI: 10.5604/01.3001.0010.0296.

[16] 李麗, 劉瀟, 陳東風(fēng). 肝硬化門靜脈血栓形成的臨床研究進(jìn)展[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2015, 24(11): 1303-1306. DOI:10.3969/j.issn.1006-5709.2015.11.006.

LI L, LIU X, CHEN D F. Advances in the clinical management of portal vein thrombosis in cirrhosis [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2015, 24(11): 1303-1306. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2015.11.006.