PSCA rs2294008位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌癌前病變關(guān)系的Meta分析

陳影影，甄玲玲，費(fèi)素娟

1.徐州醫(yī)科大學(xué)研究生院，徐州 江蘇 221000； 2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

前列腺干細(xì)胞抗原(prostate stem cell antigen，PSCA)基因定位于染色體8q24.2，在前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌中呈高表達(dá)狀態(tài)[1]，2008年，日本進(jìn)行基因組計(jì)劃，發(fā)現(xiàn)PSCA rs2294008T>C與彌漫性胃癌密切相關(guān)[2]，相關(guān)研究[3]表明，PSCA基因多態(tài)性可能參與調(diào)節(jié)胃上皮細(xì)胞的增殖與分化，并影響彌漫性胃癌易感性。既往研究多聚焦在PSCA基因多態(tài)性與不同類型腫瘤的相關(guān)性，對(duì)于PSCA基因與消化道癌前病變的研究較少。LOCHHEAD等[4]研究顯示，PSCA rs2294008位點(diǎn)多態(tài)性中T等位基因可增加非賁門部胃癌及其癌前病變(主要是萎縮性胃炎)的風(fēng)險(xiǎn)。本研究對(duì)國內(nèi)外涉及PSCA rs2294008位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌癌前病變的文章進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，分析PSCA rs2294008位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌前病變的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1檢索策略使用計(jì)算機(jī)檢索以下電子數(shù)據(jù)庫：PubMed、SinoMed、CNKI、萬方、VIP。檢索詞：前列腺干細(xì)胞抗原(PSCA)、胃癌癌前病變、萎縮性胃炎、腸上皮化生、上皮內(nèi)瘤變。檢索時(shí)間：建庫至2017年3月。

1.2文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)公開發(fā)表的全文文獻(xiàn)；(2)納入文獻(xiàn)為獨(dú)立病例-對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)；(3)文獻(xiàn)含有完整基因型頻率數(shù)據(jù)；(4)對(duì)照組基因型頻率均符合Hard-Weinberg平衡。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)重復(fù)發(fā)表；(2)納入研究不是獨(dú)立病例-對(duì)照試驗(yàn)；(3)研究對(duì)象不是胃癌癌前病變病例；(4)病例組與對(duì)照組組間均衡性及可比性差。

1.3數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估繪制納入文獻(xiàn)的基本特征表格，包括：作者、發(fā)表年份、國家、地域、基因檢測(cè)方法、病例組和對(duì)照組樣本量、納入研究病例組的病理診斷。用Jadad量表[5]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，1～2分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，3～5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Review Manager 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，首先檢驗(yàn)相同類別間的研究是否具有異質(zhì)性。若P≥0.1，I2≤50%，說明各研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.1，I2>50%，則說明各研究間異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)作為分析統(tǒng)計(jì)量，所有統(tǒng)計(jì)指標(biāo)均計(jì)算其95%CI。采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選情況及特征計(jì)算機(jī)檢索關(guān)鍵詞，通過閱讀題目及摘要剔除重復(fù)的文獻(xiàn)、綜述類文章、護(hù)理體會(huì)、與本次分析無關(guān)的文章，最終有5篇文獻(xiàn)[4，6-9]納入此次Meta分析，其中1篇中文文獻(xiàn)[9]，4篇英文文獻(xiàn)[4，6-8]，SCI影響因子最高18.187。病例組2 310例，對(duì)照組3 240例。其中2項(xiàng)研究[7，9]針對(duì)亞洲人群，3項(xiàng)研究[4，6，8]針對(duì)歐洲及拉丁美洲人群；共有3項(xiàng)研究[4，6，8]針對(duì)萎縮性胃炎，3項(xiàng)研究[7-9]針對(duì)腸上皮化生及上皮內(nèi)瘤變。納入文獻(xiàn)的基本特征及基因型分布如表1～3所示。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 The basic characteristics of included studies

注：CAG：慢性萎縮性胃炎；AG：萎縮性胃炎；IM：腸上皮化生；D：發(fā)育不良；IN：上皮內(nèi)瘤變；HRAG：高危萎縮性胃炎。

表2 PSCA rs2294008基因型分布Tab 2 Genotype distributions of PSCA rs2294008

表3 PSCA rs2294008在不同病理中的基因型分布Tab 3 Genotype distributions of PSCA rs2294008 in different pathology of cases

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1 PSCA rs2294008與胃癌癌前病變的關(guān)系：PSCA rs2294008位點(diǎn)與胃癌癌前病變相關(guān)性的Meta分析結(jié)果如表4所示，共5項(xiàng)研究被納入，其中4項(xiàng)研究的結(jié)果為PSCA rs2294008與胃癌癌前病變易感性有關(guān)，異性質(zhì)分析結(jié)果為TvsC(I2=38%)、TTvsCC(I2=63%)、CTvsCC(I2=20%)，CT+TTvsCC(I2=21%)、TTvsCT+CC(I2=73%)，等位基因模型、共顯性模型、顯性模型無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；加性模型、隱性模型有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析顯示，在5種基因模型分析中，等位基因模型、加性模型、共顯性模型、顯性模型與胃癌癌前病變的易感性有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(TvsC：P<0.0001；TTvsCC：P=0.01；CTvsCC：P=0.0009；CT+TTvsCC：P<0.0001)，隱性模型與胃癌癌前病變的易感性有關(guān)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(TTvsCT+CC：P=0.15)。

在疾病分層分析中發(fā)現(xiàn)，PSCA rs2294008基因多態(tài)性與腸上皮化生及上皮內(nèi)瘤變的易感性有關(guān)，在等位基因模型、顯性模型中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(TvsC：P=0.03；CT+TTvsCC：P=0.02)；在加性模型、共顯性模型、隱性模型中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(TTvsCC：P=0.39；CTvsCC：P=0.15；TTvsCT+CC：P=0.73)。而PSCA突變等位基因T增加了萎縮性胃炎易感性，在5種基因模型中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(TvsC：P<0.0001；TTvsCC：P<0.0001；CTvsCC：P=0.0004；CT+TTvsCC：P<0.0001；TTvsCC+CT：P=0.02)。

在地域亞組分析中，PSCA突變等位基因T降低了亞洲人種對(duì)胃癌癌前病變的易感性，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(TvsC：P=0.41；TTvsCC：P=0.82；CTvsCC：P=0.53；CT+TTvsCC：P=0.35；TTvsCT+CC：P=0.87)。而PSCA風(fēng)險(xiǎn)基因T增加了歐洲及拉丁美洲人的胃癌癌前病變易感性，在等位基因模型、加性模型、共顯性模型、顯性模型中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(TvsC：P<0.0001；TTvsCC：P<0.00001；CTvsCC：P=0.0002；CT+TTvsCC：P<0.00001)；在隱性模型中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(TTvsCT+CC：P=0.08)。

表4 Meta分析結(jié)果Tab 4 Results of the Meta-analysis

2.3發(fā)表偏倚分析從Revman 5.3軟件生成的PSCA rs2294008位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌癌前病變相關(guān)性的漏斗圖判斷發(fā)表偏倚，以等位基因比(TvsC)為例繪制漏斗圖，為基本對(duì)稱的倒漏斗形狀(見圖1)，余基因模型比較也未見明顯發(fā)表偏倚，本Meta分析納入的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚較小。

3 討論

PSCA是REITER等[10]在建立人前列腺癌動(dòng)物模型的LAPC4鼠中發(fā)現(xiàn)的與前列腺相關(guān)的腫瘤抗原，PSCA基因其cDNA的開放閱讀框?yàn)?72 bp， 編碼含有123個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)分子，其羧基末端為糖基磷脂酰肌醇(GPI)。PSCA的同源物干細(xì)胞抗原-2(SCA-2)是GPI錨定細(xì)胞表面抗原Thy-1/Ly-6家族成員之一，而Thy-1蛋白家族與細(xì)胞的黏附、 增殖、 存活及細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子應(yīng)答密切相關(guān)[11]。Rs2294008定位于PSCA外顯子1上，研究[1，12]表明，其等位基因C至T的轉(zhuǎn)換可減少PSCA上游片段的轉(zhuǎn)錄活性。先前的研究多關(guān)注rs2294008與胃癌之間的關(guān)系。SAEKI等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在惡性腫瘤初期，rs2294008T通過募集異常表達(dá)的YY1導(dǎo)致PSCA沉默，從而導(dǎo)致胃癌高風(fēng)險(xiǎn)。SUNG等[14]提出，與腫瘤性胃上皮相比，在正常胃上皮中rs2294008T對(duì)PSCA的表達(dá)具有反作用，這是由蛋白表達(dá)及YY1在胃上皮中的抑制作用決定的。此外，GENG等[15]顯示，PSCA rs2294008基因多態(tài)性與癌癥的發(fā)生具有相關(guān)性，尤其是在胃癌和膀胱癌中。

圖1 PSCA rs2294008與胃癌癌前病變相關(guān)性等位基因比漏斗圖Fig 1 The funnel chart of allele gene of the relation ship between PSCA rs2294008 and gastric cancer precancerous lesions

研究[16-17]表明，胃癌的發(fā)生涉及從腺體萎縮、腸上皮化生、上皮內(nèi)瘤變到癌的連續(xù)性演變。一個(gè)關(guān)于癌前病變的長(zhǎng)期大規(guī)模隨訪研究[18]表明，萎縮性胃炎、腸上皮化生、低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的發(fā)病率分別為0.1%、0.25%、0.6%、6%。2010年，HONG-MEI等[19]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PSCA rs2294008對(duì)腸上皮化生的發(fā)生有一定的影響，故篩選高危人群、進(jìn)行疾病預(yù)防顯得尤為重要。同時(shí)，這也為靶向治療胃癌癌前病變提供了新的途徑。

通過我們的研究得出，PSCA rs2294008與胃癌癌前病變的易感性相關(guān)。分層分析顯示，在歐洲及拉丁美洲人群中，PSCA rs2294008是胃癌癌前病變的遺傳高風(fēng)險(xiǎn)因素；但在亞洲人群中并未顯示明顯相關(guān)性。當(dāng)然，此研究還有較多局限性，首先，疾病的發(fā)生是基因-基因和基因-環(huán)境共同作用的結(jié)果，但本研究中的分析缺乏基因-基因和基因-環(huán)境相互作用的數(shù)據(jù)。其次，PSCA rs2294008的多態(tài)性并不是胃癌癌前病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其單獨(dú)并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PSCA基因的表達(dá)，故需要進(jìn)一步數(shù)據(jù)補(bǔ)充驗(yàn)證。

[1] SAEKI N, GU J, YOSHIDA T, et al. Prostate stem cell antigen: a Jekyll and Hyde molecule? [J]. Clin Cancer Res, 2010, 16(14): 3533-3538. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-3169.

[2] Study Group of Millennium Genome Project for Cancer, SAKAMOTO H, YOSHIMURA K, et al. Genetic variation in PSCA is associated with susceptibility to diffuse-type gastric cancer [J]. Nat Genet, 2008, 40(6): 730-740. DOI: 10.1038/ng.152.

[3] YOSHIDA T, ONO H, KUCHIBA A, et al. Genome-wide germline analyses on cancer susceptibility and GeMDBJ database: gastric cancer as an example [J]. Cancer Sci, 2010, 101(7): 1582-1589. DOI: 10.1111/j.1349-7006.2010.01590.x.

[4] LOCHHEAD P, FRANK B, HOLD G L, et al. Genetic variation in the prostate stem cell antigen gene and upper gastrointestinal cancer in white individuals [J]. Gastroenterology, 2011, 140(2): 435-441. DOI: 10.1053/j.gastro.2010.11.001.

[5] JADAD A R, MOORE R A, CARROLL D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? [J]. Control Clin Trials, 1996, 17(1): 1-12.

[6] KUPCINSKAS J, WEX T, LINK A, et al. PSCA and MUC1 gene polymorphisms are associated with gastric cancer and pre-malignant gastric conditions [J]. Anticancer Res, 2014, 34(12): 7167-7175.

[7] CAI M, DAI S, CHEN W, et al. Environmental factors, seven GWAS-identified susceptibility loci, and risk of gastric cancer and its precursors in a Chinese population [J]. Cancer Med, 2017, 6(3): 708-720. DOI: 10.1002/cam4.1038.

[8] RIZZATO C, KATO I, PLUMMER M, et al. Genetic variation in PSCA and risk of gastric advanced preneoplastic lesions and cancer in relation to Helicobacter pylori infection [J]. PLoS One, 2013, 8(9): e73100. DOI: 10.1371/journal.pone.0073100.

[9] 吳煒, 姜相君. PSCA rs2294008基因多態(tài)性與胃癌癌前病變的相關(guān)性研究[J]. 胃腸病學(xué), 2016, 21(12): 733-736.

WU W,JIANG X J. Relationship of PSCA rs2294008 polymorphism with precursors of gastric cancer [J]. Chin J Gastroenterol, 2016, 21(12): 733-736. DOI: 10.3969/j.issn.1008-7125.2016.12.008.

[10] REITER R E, GU Z, WATABE T, et al. Prostate stem cell antigen: a cell surface marker overexpressed in prostate cancer [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1998, 95(4): 1735-1740.

[11] REGE T A, HAGOOD J S. Thy-1, a versatile modulator of signaling affecting cellular adhesion, proliferation, survival, and cytokine/growth factor responses [J]. Biochim Biophys Acta, 2006, 1763(10): 991-999. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2006.08.008.

[12] WANG M, CHU H, LV Q, et al. Cumulative effect of genome-wide association study-identified genetic variants for bladder cancer [J]. Int J Cancer, 2014, 135(11): 2653-2660. DOI: 10.1002/ijc.28898.

[13] SAEKI N, ONO H, YANAGIHARA K, et al. rs2294008T, a risk allele for gastric and gallbladder cancers, suppresses the PSCA promoter by recruiting the transcription factor YY1 [J]. Genes Cells, 2015, 20(5): 382-391. DOI: 10.1111/gtc.12228.

[14] SUNG H, YANG H H, HU N, et al. Functional annotation of high-quality SNP biomarkers of gastric cancer susceptibility: the Yin Yang of PSCA rs2294008 [J]. Gut, 2016, 65(2): 361-364. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-310059.

[15] GENG P, LI J, WANG N, et al. PSCA rs2294008 polymorphism with increased risk of cancer [J]. PLoS One, 2015, 10(8): e0136269. DOI: 10.1371/journal.pone.0136269.

[16] YOU W C, LI J Y, BLOT W J, et al. Evolution of precancerous lesions in a rural Chinese population at high risk of gastric cancer [J]. Int J Cancer, 1999, 83(5): 615-619.

[17] CORREA P. A human model of gastric carcinogenesis [J]. Cancer Res, 1988, 48(13): 3554-3560.

[18] DE VRIES A C, VAN GRIEKEN N C, LOOMAN C W, et al. Gastric cancer risk in patients with premalignant gastric lesions: a nationwide cohort study in the Netherlands [J]. Gastroenterology, 2008, 134(4): 945-952. DOI: 10.1053/j.gastro.2008.01.071.

[19] HONG-MEI M U, CHEN W U, LIANZHANG, et al. Genetic polymorphism of PSCA and risk of advanced precancerous gastric lesions in a Chinese population [J]. Chin J Cancer Res, 2010, 22(2): 99-105. DOI: 10.1007/s11670-010-0099-3.