3-季碳氧化吲哚合成及抗腫瘤活性研究進(jìn)展

楊 俊，李楠柯，梁光平，丁麗娜，陳東林，聶昌平*，劉雄利，周 英

（ 1．遵義醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校， 貴州 遵義 563006；2．貴州大學(xué) 貴州省中藥民族藥創(chuàng)制工程中心，貴州 貴陽 550025）

0．引言

先導(dǎo)化合物的主動(dòng)篩選是對天然化合物及人工合成化合物進(jìn)行生物活性的篩選，對活性較好的物質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造以提高活性及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)等。先導(dǎo)化合物通常具有較新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)及良好的理化性質(zhì)。藥物開發(fā)過程中，先導(dǎo)化合物的確定直接影響整個(gè)研究開發(fā)過程是否會(huì)成功。3-季碳氧化吲哚骨架廣泛地存在于活性化合物中，如trychnofoline[1]、MI-77301[2]、NITD 609[3]、SpirotryprostatinA 及Spirotryprostatin B[4]、Gelsemine[5]、(+)-elacomine[6]，結(jié)構(gòu)如圖1所示。

3-季碳氧化吲哚衍生物具有抗腫瘤、抗瘧疾、抗抑郁、抗菌消炎等廣泛的生物活性，其中抗腫瘤活性尤為突出。因?yàn)?-季碳氧化吲哚以其特有的生物活性和空間結(jié)構(gòu)的特殊性，使其具有成為藥物的潛力，引起了廣泛的關(guān)注。如何簡單有效地合成這一類分子的方法具有重要的意義，文中主要綜述了合成3-季碳氧化吲哚的方法及其衍生物的抗腫瘤活性。

1．3-季碳氧化吲哚的主要合成方法

3-季碳氧化吲哚衍生物由于其特殊的生物活性，一直是有機(jī)化學(xué)家合成的熱點(diǎn)，合成3-季碳氧化吲哚的方法主要有以下幾種：C-H活化反應(yīng)、Morita-Baylis-Hillman反應(yīng)、Micheal加成反應(yīng)、3+2環(huán)加成、aldol反應(yīng)、mannich反應(yīng)、串聯(lián)反應(yīng)、共軛加成等。

圖1 具有3-季碳氧化吲哚骨架的活性化合物Fig.1 Active compounds with 3-quaternary carbon oxindole skeleton

1．1．通過C-H活化反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚骨架

Hartwig和Buchwald等報(bào)道了通過C-H活化反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚的諸多方法，但是這些反應(yīng)都需要底物有特定的取代基，才可以發(fā)生芳基化或烷基化反應(yīng)得到3-季碳氧化吲哚，不然不會(huì)發(fā)生反應(yīng)。所以Yi-Xia Jia等[7]總結(jié)了這類反應(yīng)的不足之處，提出了一種底物適用性較廣的方法，通過Csp2-H和Csp3-H直接偶聯(lián)的C-H活化歷程合成3-季碳氧化吲哚的方法，經(jīng)過反應(yīng)條件優(yōu)化得到，N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，氧化劑為CuCl2，tBuONa作堿，溫度為110℃，反應(yīng)5 h，反應(yīng)產(chǎn)率最高達(dá)97%。機(jī)理及合成路線如圖2所示。

圖2 通過C-H活化反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.2 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by C-H activations

Moody C L等[8]報(bào)道了直接用C-H活化形成3-季碳螺環(huán)氧化吲哚，用經(jīng)濟(jì)環(huán)保的一水合物醋酸銅(II)(10 mol%)作為催化劑，溶劑為Mesitylene，溫度為170℃，最初在此反應(yīng)條件下原料分解導(dǎo)致產(chǎn)率較低，后來通過泵入空氣后解決這個(gè)問題。通過這個(gè)方法得到的螺環(huán)氧化吲哚，可再經(jīng)過兩步反應(yīng)衍生得到天然化合物horsfiline，為全合成horsfiline提供了一個(gè)方法。反應(yīng)如圖3所示。

圖3 通過C-H活化反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.3 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by C-H activations

1．2．通過Morita-Baylis-Hillman反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚

Yun L L等[9]首次報(bào)道了靛紅作為親電試劑，親核試劑為丙烯醛，在CH2Cl2為溶劑，β-ICD催化下，發(fā)生不對稱Morita-Baylis-Hillman反應(yīng)，如圖4所示。該反應(yīng)的底物拓展性良好，各種不同取代吲哚醌均能夠與丙烯醛發(fā)生反應(yīng)，收率最高達(dá)97%，ee值最高達(dá)99%，生成3-羥基季碳氧化吲哚衍生物。靛紅與丙烯酸酯發(fā)生MBH生成的碳酸酯可進(jìn)一步發(fā)生反應(yīng)，Cui H L等[10]報(bào)道了靛紅MBH碳酸酯在路易斯堿催化下，發(fā)生了不對稱烯丙基烷基化反應(yīng)，得到的產(chǎn)物可進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)邁克爾反應(yīng)生成螺環(huán)氧化吲哚。

圖4 通過Morita-Baylis-Hillman反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.4 4Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by Morita-Baylis-Hillman reactions

1．3．通過Micheal加成反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚

許多文獻(xiàn)報(bào)道了3-取代氧化吲哚作為親核試劑，與α，β不飽和醛酮發(fā)生Micheal加成反應(yīng)來構(gòu)建3-季碳氧化吲哚。Maruoka課題組[11]于2009年報(bào)道了用手性相轉(zhuǎn)移催化劑膦鹽3a催化3-苯基氧化吲哚與α，β不飽和醛酮發(fā)生Micheal加成反應(yīng)，如圖5所示。該反應(yīng)具有收率高（91%～99%），對映體過量值高（90%～99%）等特點(diǎn)，且生成的產(chǎn)物可進(jìn)一步衍生化，經(jīng)過2～3步反應(yīng)衍生為毒扁豆堿及其類似物的骨架結(jié)構(gòu)。

圖5 通過Micheal加成反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.5 Construction of 3-quaternary carbon ox-indole skeleton by Michael addition reactions

Miao Ding等[12]報(bào)道了奎寧丁催化3-芳基氧化吲哚與硝基烯發(fā)生Micheal加成反應(yīng)，如圖6所示，反應(yīng)條件篩選結(jié)果為：催化劑奎寧丁為10 mol%，丙酮為溶劑，0℃下反應(yīng)，該反應(yīng)產(chǎn)率高，非對映選擇性中等到好，且當(dāng)使用手性奎寧丁硫脲衍生物催化時(shí)，對該反應(yīng)具有一定的手性誘導(dǎo)作用。

圖6 通過Micheal加成反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.6 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by Michael addition reactions

1．4．通過3+2環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚

Liu Xiongwei等[13]報(bào)道了一種簡單高效的構(gòu)建3-螺環(huán)氧化吲哚的方法，他們使用吲哚醌與1-（3-甲基-4-硝基異惡唑）苯乙烯和氨基酸，在80℃下，乙腈作為溶劑，發(fā)生3+2環(huán)合得到目標(biāo)化合物，如圖7所示。反應(yīng)首先是吲哚醌與氨基酸形成1,3偶極子然后再對1-（3-甲基-4-硝基異惡唑）苯乙烯的雙鍵進(jìn)行加成，共使用了脯氨酸，硫代脯氨酸，肌氨酸，共計(jì)得到40個(gè)3-螺環(huán)氧化吲哚，產(chǎn)率最高達(dá)90%，非對映選擇性大于20:1。并采用MTT法對合成的這40個(gè)化合物進(jìn)行體外抗腫瘤活性測試，分別對人前列腺癌細(xì)胞（PC-3）、白血病細(xì)胞（K562）、肺癌細(xì)胞（A549）進(jìn)行細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，大多數(shù)化合物對人白血病細(xì)胞（K562）抑制作用較好，其中化合物4a（IC50=10.7 μM）活性最佳，優(yōu)于陽性對照藥順鉑（IC50=23.2 μM）。

圖7 通過3+2環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.7 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by 3+2 cycloadditions

Pandi Dhanalakshmid等[14]報(bào)道了吲哚醌與4b和脯氨酸發(fā)生3+2環(huán)合反應(yīng)，該反應(yīng)不僅具有良好的化學(xué)選擇性，還具有良好的區(qū)域和立體選擇性，4b中具有兩個(gè)雙鍵，分別為雙鍵A和雙鍵B，即使吲哚醌和脯氨酸都是過量的，反應(yīng)幾乎全部發(fā)生在雙鍵A。并提出了機(jī)理是吲哚醌首先和脯氨酸發(fā)生反應(yīng)脫水，然后脫二氧化碳生成1,3偶極子，然后再和4b發(fā)生加成反應(yīng)。反應(yīng)如圖8所示。

圖8 通過3+2環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.8 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by 3+2 cycloadditions

Filatov,A.S等[15]報(bào)道了吲哚醌、α-氨基酸、環(huán)丙烯在甲醇為溶劑，回流4 h后，一鍋法得到3-螺環(huán)氧化吲哚，該方法可得到具有環(huán)丙烷并環(huán)結(jié)構(gòu)的3-螺環(huán)氧化吲哚，產(chǎn)率較好，具有較好的對應(yīng)選擇性。反應(yīng)機(jī)理：首先是吲哚醌和α-氨基酸形成亞胺后，再和取代環(huán)丙烯加成，隨后進(jìn)行了體外的抗腫瘤活性測定，結(jié)果表示，該類化合物具有一定的抗腫瘤活性。反應(yīng)圖9所示。

圖9 通過3+2環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.9 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by 3+2 cycloadditions

1．5．通過mannich反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚

2008年，Xu Tian課題組[16]首次報(bào)道了3-取代的氧化吲哚的不對稱mannich反應(yīng)，填補(bǔ)了通過mannich反應(yīng)構(gòu)建3位具有手性碳原子氧化吲哚的空白，使用3-取代氧化吲哚和N-Boc亞胺在雙功能硫脲催化劑6a的催化下，通過不對稱mannich反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚，這個(gè)反應(yīng)具有很高的立體選擇性，且收率高，這個(gè)反應(yīng)得到的3-季碳氧化吲哚具有兩個(gè)手性中心，ee值高達(dá)95%。反應(yīng)如圖10所示。

圖10 通過mannich反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.10 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by mannich reactions

Liu Xiong-Li等[17]報(bào)道了綠色環(huán)保的合成3-季碳氧化吲哚的方法，特點(diǎn)是以水作為溶劑。3-取代氧化吲哚和甲醛水溶液和胺發(fā)生mannich反應(yīng)，該反應(yīng)在水中進(jìn)行，SDS作為添加劑，反應(yīng)如圖11所示。在反應(yīng)條件篩選中發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用多聚甲醛時(shí)，產(chǎn)率較低，使用福爾馬林水溶液后，產(chǎn)率提高。有趣的是，在擴(kuò)寬底物范圍時(shí)發(fā)現(xiàn)，羥甲基化和mannich反應(yīng)競爭，當(dāng)使用開鏈二級(jí)胺時(shí)，發(fā)生mannich反應(yīng)，當(dāng)二級(jí)胺取代基團(tuán)空間位阻較大或者是一級(jí)胺時(shí)，反應(yīng)主要進(jìn)行羥甲基化。

圖11 通過mannich反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.11 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by Mannich reactions

1．6．通過aldol反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚

自從脯氨酸被報(bào)道催化分子間直接羥醛反應(yīng)以來，很多脯氨酸及其衍生物被應(yīng)用到催化吲哚醌與丙酮等的不對稱aldol反應(yīng)。脯氨酸的衍生物主要是對羧基還原醇，接著可成醚，或者與胺發(fā)生酰化反應(yīng)成酰胺等。2005年，Gianluigi Luppi等[18]報(bào)道了吲哚醌與丙酮在脯氨酸衍生物6b催化下發(fā)生aldol反應(yīng)，因?yàn)楦彼嵫苌锶芙庑圆缓?，常需使用D MSO，DMF等大極性溶劑來增加溶解能力，且反應(yīng)后處理不容易除去，但是當(dāng)使用丙酮為溶劑時(shí)，丙酮既可作為溶劑又作為反應(yīng)物，解決了這個(gè)問題。反應(yīng)雖然產(chǎn)率非常高，幾乎定量反應(yīng)，但是對應(yīng)選擇性不是非常理想。反應(yīng)如圖12所示。

圖12 通過aldol反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.12 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by aldol reactions

Chen Jia Rong等[19]合成了一類脯氨酸衍生物，催化吲哚醌與丙酮發(fā)生不對aldol反應(yīng)，其中雙功能催化的脯氨酸衍生物6c，催化該反應(yīng)具有收率高，對映體過量值高的特點(diǎn)，反應(yīng)如圖13所示。在該反應(yīng)條件下，不同取代基的吲哚醌均反應(yīng)良好，產(chǎn)率很高（90%～99%），ee值77%～90%。但是當(dāng)丙酮更換為2-丁酮時(shí)，反應(yīng)會(huì)在兩個(gè)位點(diǎn)，雖然總產(chǎn)率依然很高，但是目標(biāo)化合物對映體過量值有所下降。

圖13 通過aldol反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.13 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by aldol reactions

除了脯氨酸及其衍生物能夠催化吲哚醌和酮的不對稱aldol反應(yīng)，一級(jí)胺和金雞納堿衍生物也能夠催化該反應(yīng)。Guo Qunsheng等[20]報(bào)道了金雞納堿的一級(jí)胺衍生物6d催化吲哚醌與乙醛發(fā)生不對稱aldol反應(yīng)，然后再硼氫化鈉還原醛基，得到β-二醇氧化吲哚，該反應(yīng)收率高，ee值最高達(dá)93%，當(dāng)催化酮類化合物時(shí)，收率變化不大，ee值下降。反應(yīng)如圖14所示。

圖14 通過aldol反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.14 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by aldol reactions

1．7．通過串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚

天然產(chǎn)物的合成過程中，官能團(tuán)保護(hù)、脫保護(hù)策略、中間產(chǎn)物分離提純等問題一直困擾著研究者，而串聯(lián)反應(yīng)可克服以上諸多難題，串聯(lián)反應(yīng)具有無需分離反應(yīng)中間體、產(chǎn)率高、選擇性高、原子經(jīng)濟(jì)性等優(yōu)點(diǎn)，新穎高效的串聯(lián)反應(yīng)在構(gòu)建復(fù)雜螺環(huán)分子中起到了非常重要的作用，已被廣泛地應(yīng)用于有機(jī)合成研究中。Klaus Albertshofer等[21]報(bào)道了3-取代氧化吲哚與硝基烯在金雞納堿衍生物7a的催化下，發(fā)生不對稱Michael-Henry串聯(lián)反應(yīng)，得到具有四個(gè)連續(xù)手性中心的螺環(huán)氧化吲哚。該反應(yīng)收率高、非對映選擇性好、ee值高。但是當(dāng)氧化吲哚的苯環(huán)為吸電子基團(tuán)取代時(shí)，產(chǎn)率和選擇性稍有下降。通過3-取代氧化吲哚與硝基烯的Michael-Henry串聯(lián)反應(yīng)成功地構(gòu)建了對人皮膚癌細(xì)胞有一定的活性的Cit rinadin B和Cyclopiamine B的結(jié)構(gòu)骨架。反應(yīng)如圖15所示。

Artur Noole等[22]報(bào)道了3-烯基氧化吲哚與硝基酮在手性硫脲催化劑7b作用下，發(fā)生Michael-Aldol反應(yīng)生成具有連續(xù)四個(gè)手性中心的螺環(huán)氧化吲哚化合物，經(jīng)過反應(yīng)條件篩選，當(dāng)3-烯基氧化吲哚為1e q，硝基酮為2 eq，10 mol%7b，在二氯甲烷為溶劑，室溫反應(yīng)，該反應(yīng)具有收率較高、dr值高、ee值高等特點(diǎn)，但是當(dāng)硝基酮上取代基不同時(shí)，產(chǎn)率下降，ee值不變。該反應(yīng)同樣構(gòu)建了活性分子Cyclopiamin e B的骨架結(jié)構(gòu)，為這類化合物的合成奠定基礎(chǔ)。反應(yīng)如圖16所示。

圖15 通過串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.15 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by tandem reactions

圖16 通過串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.16 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by tandem reactions

2．3-季碳氧化吲哚衍生物的抗腫瘤活性

3-季碳氧化吲哚衍生物是一類常見且重要的生物堿，3-季碳氧化吲哚骨架廣泛地存在于天然活性化合物中，正是由于其特殊的骨架結(jié)構(gòu)，決定了它具有廣泛的生物活性，其中最為突出的是抗腫瘤活性，現(xiàn)在已被人們普遍關(guān)注，吸引了大量科研工作者，經(jīng)過大量的研究，現(xiàn)在已經(jīng)得到很多的先導(dǎo)化合物和一些臨床藥物?？鼓[瘤藥物主要通過以下幾個(gè)生化機(jī)制來發(fā)揮其作用及功效：直接影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能；干擾核酸的生物合成；直接嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過程；干擾蛋白質(zhì)的合成與功能；影響體內(nèi)激素平衡；特異性酶及受體的抑制或阻斷；誘導(dǎo)細(xì)胞分化[23]。

具有3-季碳氧化吲哚骨架的活性化合物如圖17所示。SpirotryprostatinsA、B均是從肉湯發(fā)酵液里的曲霉素真菌里提取出來的，被發(fā)現(xiàn)是潛在的治療癌癥的藥物[4]；美國密西根大學(xué)王少萌課題組基于受體結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)和具有抗腫瘤活性SpirotryprostatinsA的特殊結(jié)構(gòu)的啟示，設(shè)計(jì)出一類新型的p53-MDM2結(jié)合抑制劑A-1，該抑制劑具有較好的p53-MDM2結(jié)合抑制活性[24]，隨后該課題組報(bào)道了MI-63具有p53-MDM2更好的結(jié)合抑制活性，在野生型p53的癌細(xì)胞里可以高效地與MDM2結(jié)合從而釋放功能性的p53，激活了p53的功能，并可抑制腫瘤細(xì)胞的生長。而在p53缺失或敲除的癌細(xì)胞里，MI-63效果不顯著，這個(gè)結(jié)果表明了MI-63對含野生型p53癌細(xì)胞具有高度選擇性[25]。但是，MI-63的缺點(diǎn)是PK性質(zhì)不理想，生物利用度不高，針對這些缺點(diǎn)，進(jìn)行改造得到MI-147，且口服利用度也得到改善，并在SJSA-1異種移植模型，通過口服給藥顯著抑制了腫瘤的生長[26]。經(jīng)過幾年的努力，最終發(fā)現(xiàn)MI-73301，專利轉(zhuǎn)讓給賽諾菲公司，現(xiàn)在正在臨床一期實(shí)驗(yàn)中[27-29]。Strychnofoline為包含有C3位季碳分子的雙吲哚結(jié)構(gòu)，可抑制許多細(xì)胞的有絲分裂，如在細(xì)胞mouse melanomaB16/Ehrich和Hepatom HW165中的有效抑制有絲分裂，對于黑色素瘤以及Ehrlich腫瘤細(xì)胞具有有效活性[1]；化合物S1是孕酮受體的拮抗劑，在治療不孕、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位以及荷爾蒙引起的癌癥方面有比較好的藥效[30]；Gelsebanine是從 Gelsemium Elegans（俗稱“斷腸草”）植物中分離出來的一種成分，具有抗腫瘤細(xì)胞活性[5]。A-2是Wang Shengzheng等[23]人發(fā)現(xiàn)的新型p53-MDM2結(jié)合抑制劑，具有較好的體外抗腫瘤活性，對A549、HCT116、MDA-MB-231這三個(gè)細(xì)胞株的IC50分別為1.67 μM、1.57 μM、3.55 μM，表現(xiàn)出與陽性對照藥nutlin-3相當(dāng)?shù)囊种苹钚?；化合物A-3是四川大學(xué)Zhang Li dan等[31]合成的新型螺環(huán)氧化吲哚衍生物，該化合物對A2870S和A2870T這兩組腫瘤細(xì)胞具有較好的抑制作用；化合物A-4不僅具有非常好的體外抗腫瘤活性，對PLK-4腫瘤細(xì)胞的IC50為0.94 nM，還具有良好的體內(nèi)抗腫瘤活性，對MDA-MB-468的裸鼠移植瘤具有96%的抑制率[32]；A-5是一種具有良好腫瘤抑制活性的化合物，分別對MCF-7、PC-3、SKOV-3、U87、SMMC-7721、SY5Y、A875腫瘤細(xì)胞株具有較好的抑制活性，機(jī)制研究表明化合物是pim-1激酶抑制劑（IC50=5μM）[33]。

圖17 具有3-季碳氧化吲哚骨架的活性化合物Fig.17 Active compounds with 3-quaternary carbon oxindole skeleton

3．結(jié)論及展望

3-季碳氧化吲哚類化合物自從被研究者們關(guān)注以來，大量的活性化合物被發(fā)現(xiàn)和合成，并有不少活性化合物正在進(jìn)行藥物臨床前實(shí)驗(yàn)和藥物臨床實(shí)驗(yàn)，極有希望被開發(fā)成新藥。所以發(fā)現(xiàn)3-季碳氧化吲哚類化合物的合成方法，不僅增加了新的3-季碳氧化吲哚骨架類型，還為全合成這類化合物提供了新的方法和思路；深度的篩選和發(fā)掘3-季碳氧化吲哚類化合物的生物活性，對新藥的發(fā)現(xiàn)仍具有重要的意義。

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