2014–2016年武漢地區(qū)31家醫(yī)院改善腦血管循環(huán)藥物用藥分析

徐艷嬌，黃 銳，劉 東

（1.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部，湖北 武漢 430030；2.華中科技大學同濟醫(yī)學院藥學院，湖北 武漢 430030）

卒中是威脅人類健康的三大疾病之一，給社會和患者家庭帶來了沉重的負擔。每年全球約有550萬人死于卒中[1]，其中缺血性腦卒中（腦梗死）是最常見的腦卒中類型，占全部腦卒中的60% ～ 80%。有研究[2]顯示我國住院急性腦梗死患者發(fā)病后1個月的病死率約為3.3% ～ 5.2%，3個月病死率為9% ～ 9.6%。對于急性缺血性腦卒中的處理應強調(diào)早期診斷、早期治療、早期康復和早期預防再發(fā)。急性腦梗死的治療方法有很多，其中盡快再通閉塞血管、恢復腦組織供血仍是最直接、最有效的方法。因此，改善腦血管循環(huán)的藥物在急性腦梗死患者治療中占據(jù)著重要地位。為了探討武漢地區(qū)改善腦血管循環(huán)藥物的臨床應用特點及趨勢，筆者對武漢市31家入網(wǎng)（長江流域醫(yī)院用藥信息網(wǎng)）醫(yī)院2014 – 2016年改善腦血管循環(huán)藥物的應用情況進行統(tǒng)計分析。

1 資料和方法

本資料來源于上海地區(qū)長江流域醫(yī)院藥用信息網(wǎng)提供的武漢市31家入網(wǎng)的醫(yī)院改善腦血管循環(huán)藥物的品種、用藥數(shù)量和銷售金額等。這31家醫(yī)院包括三級醫(yī)院21家，二級醫(yī)院9家，一級醫(yī)院1家。

運用Excel 2010軟件，對武漢地區(qū)31家醫(yī)院2014 –2016年改善腦血管循環(huán)藥物的使用數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計、分析，以藥物的銷售金額、限定日劑量（DDD）、用藥頻度（DDDs）和日均費用（DDC）等作為分析指標。DDD是為了達到主要治療目的而用于成人的平均日劑量，各種藥物的DDD值參照世界衛(wèi)生組織（WHO）“藥物統(tǒng)計方法合作中心”提供的數(shù)據(jù)及根據(jù)《中國藥典》（2015版）[3]、《新編藥物學》（17版）[4]和藥品說明書綜合確定。DDDs =藥品總消耗量/該藥品DDD值，同一藥物不同劑型因DDD值不同，需分別計算DDDs后加和即為該藥的總DDDs。該值可反映不同年度的用藥動態(tài)和用藥結(jié)構(gòu)，DDDs越大說明藥物的使用頻度越高，即臨床對該藥的選擇傾向性越大。DDC=某藥銷售總金額/該藥的DDDs，代表了藥物的總體價格水平，表示患者使用該藥物的平均日費用，其值越大，表明該藥物價格越高。排序比（B/A）=銷售金額排序/DDDs排序，該比值可以反映銷售金額與DDDs的同步性。B/A越接近1，表明同步性越好；B/A ＜ 1時，表明價格相對較高而使用頻度小，B/A ＞ 1，表明價格較低而使用頻率相對較高。

2 結(jié)果和分析

2.1 改善腦血管循環(huán)藥物銷售金額統(tǒng)計

2014–2016年武漢地區(qū)31家入網(wǎng)醫(yī)院改善腦血管循環(huán)藥物的銷售金額、構(gòu)成比和排序如表1所示。2014 – 2016年改善腦血管循環(huán)藥物銷售總金額呈逐年增長趨勢，2016年銷售總金額高達3.37億元。2014 –2016年武漢地區(qū)應用的改善腦血管循環(huán)藥物共計22個品種，且三年中藥品品種基本保持恒定。小牛血清去蛋白和長春西汀這兩個品種在三年中穩(wěn)居前兩位，二者銷售金額構(gòu)成比已接近50%。曲克蘆丁腦蛋白水解物銷售金額由2014年的第7位上升至2015 – 2016年的第3位，芹菜甲素由2014年的第8位上升至2016年的第4位，二者的銷售金額與2014年相比，均成倍增長。排名第11 ～ 22位的12個品種的銷售金額排序基本保持穩(wěn)定，但總的構(gòu)成比僅占5%。

表1 改善腦血管循環(huán)藥物的銷售金額、構(gòu)成比和排序Tab 1 Consumption sum, constituent ratio and order of drugs for improving cerebrovascular circulation

2.2 改善腦血管循環(huán)藥物各年度的DDDs、DDC和排序比統(tǒng)計

2014–2016年22種改善腦血管循環(huán)藥物的DDDs、排序、DDC和排序比詳見表2。2014 – 2016年DDDs穩(wěn)居前4位的品種是銀杏葉制劑、妥拉唑林、尼麥角林和小牛血清去蛋白，其中銀杏葉制劑DDDs在2014–2015年位列第一，2016年位列第二，妥拉唑林上升至第一位。胞磷膽堿和芹菜甲素在臨床的接受程度日益明顯，DDDs呈現(xiàn)逐年增長趨勢。從DDC值來看，2014 – 2016年銀杏葉制劑、妥拉唑林、尼麥角林和胞磷膽堿的DDC值較低，排序比＞1，提示這幾種藥物價格較低，可相對減低患者住院費用，也是臨床選擇傾向性大的原因之一。2014 – 2016年排序比接近1的品種有尼莫地平、二氫麥角堿、長春胺、桂利嗪和二維三七桂利嗪，表明其銷售金額與用藥頻度同步性較好。尤瑞克林、曲克蘆丁腦蛋白水解物、法舒地爾、桂哌齊特在三年中的DDC值穩(wěn)居前四位，排序比＜ 1，提示這幾種藥物價格較高。2014 – 2016年曲克蘆丁腦蛋白水解物的DDDs雖逐年有所上升，但其排名仍在15名左右，可能與其DDC值較高有關(guān)，在選用該藥的同時要考慮患者的經(jīng)濟承受能力。

表2 改善腦血管循環(huán)藥物的DDDs、DDC和B/ATab 2 DDDs, DDC and B/A of drugs for improving cerebrovascular circulation

3 討論

根據(jù)2014年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學學會頒布的《中國急性缺血性卒中診治指南2014》（以下簡稱“指南”）[2]，對于急性腦梗死的特異性治療，其中就包括改善循環(huán)治療，及時搶救缺血半暗帶，增加缺血區(qū)腦血流，而這一措施對于急性腦梗死患者的治療也至關(guān)重要。根據(jù)武漢市31家入網(wǎng)醫(yī)院提供的數(shù)據(jù)來看，依據(jù)藥品說明書及相關(guān)文獻[5]，改善腦血管循環(huán)藥物按照其作用機制可分為以下幾類：1）鈣離子通道阻滯劑，代表藥物有長春西汀、桂哌齊特、法舒地爾、氟桂利嗪、長春胺、尼莫地平、桂利嗪、二維三七桂利嗪；2）α受體拮抗劑，代表藥物有妥拉唑林、酚妥拉明、尼麥角林、二氫麥角堿；3）激肽B1受體激動劑：尤瑞克林、胰激肽原酶；4）其他類別（作用靶點不明確），包含芹菜甲素、小牛血清去蛋白注射液、銀杏葉制劑、銀杏達莫、曲克蘆丁腦蛋白水解物、天麻蜜環(huán)菌粉、血活素。

首先從改善腦血管循環(huán)藥物臨床使用的整體趨勢來看，其銷售額逐年遞增，一方面表明臨床醫(yī)生越來越認可改善腦血管循環(huán)藥物在增加急性腦梗死患者缺血區(qū)腦血流量中所發(fā)揮的作用，另一方面表明隨著生活水平的逐步提升，吸煙、飲酒、高血壓、高血脂和高血糖這些卒中危險因素的發(fā)生比例增加[6]，可能導致急性腦梗死的發(fā)生率有所提高，從而增加了改善腦血管循環(huán)藥物的應用。

從銷售金額來看，小牛血清去蛋白和長春西汀這兩個品種在2014 – 2016年的銷售額穩(wěn)居前2位，二者銷售金額構(gòu)成比已接近50%。而小牛血清去蛋白的DDDs在三年中也穩(wěn)居前四位。一項Meta分析系統(tǒng)評價了小牛血清去蛋白注射液治療腦梗死的療效與安全性，結(jié)果表明加用小牛血清去蛋白注射液治療的腦梗死患者療效較好，且安全性高，但仍需進一步的驗證[7]。長春西汀的銷售金額在三年中穩(wěn)居第二位，僅次于小牛血清去蛋白，DDDs位列前6位。一項多中心RCT試驗表明長春西汀可顯著改善腦卒中患者的血流量、認知和神經(jīng)功能[8]，這也與臨床醫(yī)生的選擇相一致。鈣離子拮抗劑除長春西汀外，桂哌齊特和法舒地爾在臨床也有所應用，DDDs排名較為落后，一方面因其DDC值較高，2014 – 2016年位居第3和第4位，另一方面，根據(jù)CFDA發(fā)布的通知，桂哌齊特對國內(nèi)患者的有效性和安全性尚待評價[9]，可能限制了其臨床應用。法舒地爾近年來有研究發(fā)現(xiàn)其對腦血管痙攣有較好的療效[10]，因此可能在改善腦血管循環(huán)中的應用比例就有所下降。

從DDDs來看，三年位居前3位的品種是銀杏葉制劑、妥拉唑林和尼麥角林，其中銀杏葉制劑DDDs在2014 – 2015年位列第一，在2016年位列第二，妥拉唑林上升至第一。妥拉唑林和尼麥角林均屬于α受體阻滯劑，具有較強的擴張血管的能力，從DDC來看，2014 – 2016年妥拉唑林和尼麥角林的DDC值均較低，排序比＞ 1，從藥物經(jīng)濟學角度分析，是醫(yī)生和患者較好的選擇。銀杏葉制劑屬于中成藥，該藥具有良好的擴張腦血管的作用，在臨床應用廣泛。由于中成藥成分較為復雜，也容易產(chǎn)生不良反應和藥物相互作用[11]。有研究表明銀杏葉制劑會引起患者出血，尤其在與抗凝藥物聯(lián)用時，出血的不良反應發(fā)生率較高[12]。因此臨床在大量應用銀杏葉制劑的同時應謹慎，嚴格把握其臨床適應證，避免與抗凝藥物聯(lián)合應用，以減少患者不良反應的發(fā)生率。胞磷膽堿和芹菜甲素的DDDs也呈逐年增長趨勢，其中在2016年的漲幅最大，可能與新的《指南》的推薦有一定關(guān)系，表明目前臨床對急性腦梗死的診治更加規(guī)范化，另一方面，芹菜甲素是我國腦血管病治療領域第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類新藥，除具有改善腦血管循環(huán)之外，還有保護線粒體的功能，同時臨床研究表明其治療進展性卒中安全有效[13]。二氫麥角堿、長春胺、桂利嗪和二維三七桂利嗪的銷售金額和DDDs均位于末位，原因可能是二氫麥角堿在神經(jīng)系統(tǒng)中的療效不確切，其風險大于獲益[14]。長春胺、桂利嗪和二維三七桂利嗪在缺血性腦血管疾病的臨床應用的循證依據(jù)略顯不足，有待隨機、大樣本、多中心臨床試驗進一步探討其臨床療效，因此限制了其臨床應用。

總之，改善循環(huán)治療對于缺血性卒中的患者尤為關(guān)鍵，尤其在發(fā)病早期，選擇合適的擴張腦血管藥物，改善腦部血液循環(huán)障礙和腦組織缺血缺氧，對于患者的預后起到重要作用。目前臨床上改善腦血管循環(huán)的藥物品種較多，為腦血管病患者的治療提供多種選擇。臨床醫(yī)生在選藥時應從多方面考慮，結(jié)合患者病情、既往用藥史、不良反應和藥物相互作用，并結(jié)合患者的經(jīng)濟狀態(tài)，合理選擇最佳藥物。

[參考文獻]

[1] Benjamin EJ, Blaha MJ, Chiuve SE. American heart association statistics committee and stroke statistics subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2017 Update: A Report From the American Heart Association [J]. Circulation, 2017, 135(10):e146-e603.

[2] 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：246-257.

[3] 國家藥典委員會．中華人民共和國藥典（二部）[S].2015年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：925-937.

[4] 陳新謙，金有豫，湯光．新編藥物學[M]．17版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：123-133．

[5] 王銀浩.尤瑞克林治療急性腦梗死的療效及安全性臨床觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2017，20（15）：73-75.

[6] Otite FO, Liaw N, Khandelwal P,et al. Increasing prevalence of vascular risk factors in patients with stroke: a call to action[J].Neurology, 2017, 89(19): 1985-1994.

[7] 梁靜濤，郭強，楊東東，等.小牛血清去蛋白注射液治療腦梗死療效與安全性的Meta分析[J].中國藥房，2016，27（6）：785-788.

[8] Zhang W, Huang Y, Li Y, et al. Ef fi cacy and safety of vinpocetine as part of treatment for acute cerebral infarction: a randomized,open-label, controlled, multicenter CAVIN (Chinese assessment for vinpocetine in neurology) trial[J]. Clin Drug Investig, 2016,36(9): 697-704.

[9] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.總局辦公廳關(guān)于進一步明確化妝品標簽標識標注要求有關(guān)問題的復函[S].食藥監(jiān)辦藥化管函[2016]471號.2016-08-15.

[10] Hasegawa S, Hasegawa Y, Miura M. Current therapeutic drugs against cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage: a comprehensive review of basic and clinical studies[J]. Curr Drug Deliv, 2017, 14(6): 843-852.

[11] 劉雅楠，雷凱，尹先國，等.935例銀杏葉制劑藥品不良反應分析[J].中國藥物應用與監(jiān)測，2017，14（2）：107-110.

[12] 王素娜.銀杏葉制劑的藥理作用及不良反應分析[J].世界最新醫(yī)學信息文摘，2015，15（71）：251-252.

[13] Zhang C, Zhao S, Zang Y,et al. The ef fi cacy and safety of Dl-3nbutylphthalide on progressive cerebral infarction: a randomized controlled STROBE study[J]. Medicine (Baltimore), 2017,96(30): e7257.

[14] 閆研，王育琴，沈芊，等.中國老年人潛在不適當用藥目錄的研制[J].藥物不良反應雜志，2015，17（1）：19-26.