法國藥品臨床療效和臨床療效改善評(píng)級(jí)管理及其借鑒啟示

盧碧香，關(guān)軼茹，張 方（沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

藥品價(jià)格是藥品療效的體現(xiàn)，合理的藥品價(jià)格既能激發(fā)企業(yè)創(chuàng)新藥物積極性，又能促進(jìn)公共健康福利事業(yè)發(fā)展，所以藥品價(jià)格已成為世界各國政府與公眾高度關(guān)注的公共政策。法國不僅是藥物創(chuàng)新大國，而且擁有最好的衛(wèi)生福利制度。法國屬高收入、高稅收、高福利制度國家，全民享受健康保險(xiǎn)且健康水平較高[1]。在法國的衛(wèi)生支出費(fèi)用中，公共支出占60%以上，居民醫(yī)保覆蓋率達(dá)100%，而自付比例低于13%[2]。

法國第三方藥品評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)最高衛(wèi)生委員會(huì)下設(shè)透明委員會(huì)（transparent committee，TC），根據(jù)藥品有效性、安全性、質(zhì)量可控性、依從性、創(chuàng)新性、社會(huì)屬性等指標(biāo)對(duì)藥品進(jìn)行臨床療效（Service Médical Rendu，SMR）和臨床療效改善狀況（Amélioration du Service Médical Rendu，ASMR）評(píng)級(jí)[3]，評(píng)級(jí)結(jié)果為藥品價(jià)格委員會(huì)定價(jià)和醫(yī)保支付部門制定醫(yī)保償付比率提供參考依據(jù)。SMR、ASMR評(píng)級(jí)突出了藥品臨床療效的重要性，藥品臨床療效是藥品的核心價(jià)值，藥品價(jià)值決定價(jià)格，建立以價(jià)值為依據(jù)的藥品價(jià)格對(duì)我國不斷完善醫(yī)保支付制度，引導(dǎo)藥品價(jià)格合理形成機(jī)制具有借鑒意義。

1 法國藥品臨床療效評(píng)級(jí)相關(guān)機(jī)構(gòu)及流程介紹

1.1 法國藥品評(píng)級(jí)流程

法國藥品價(jià)格談判主要涉及三個(gè)機(jī)構(gòu)，分別為法國國家衛(wèi)生機(jī)構(gòu)（HAS）、衛(wèi)生產(chǎn)品經(jīng)濟(jì)委員會(huì)（CEPS）和國家疾病基金會(huì)（UNCAM）。國家疾病基金會(huì)由法國三大社會(huì)保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)組成。HAS負(fù)責(zé)備選藥的資格審查，該機(jī)構(gòu)相當(dāng)于我國醫(yī)保評(píng)審過程中的咨詢專家組。藥品生產(chǎn)企業(yè)在拿到藥監(jiān)局審批后，將臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、生產(chǎn)許可證等申請資料遞交至HAS，HAS下設(shè)TC對(duì)藥品進(jìn)行臨床療效（SMR）和臨床療效改善（ASMR）評(píng)估，評(píng)估結(jié)果將遞交給CEPS和UNCAM，最終衛(wèi)生部做出是否納入醫(yī)保的決定，這一過程為期3 ～ 6個(gè)月（快速審批流程2個(gè)月）。隨后，由CEPS與企業(yè)進(jìn)行價(jià)格談判，確定藥品價(jià)格，為期6 ～ 9個(gè)月（快速審批流程3個(gè)月）；在此過程中，CEPS發(fā)揮著類似于我國社保中心和發(fā)改委的作用。CEPS中具有投票權(quán)的成員由來自社會(huì)事務(wù)部、衛(wèi)生部、產(chǎn)業(yè)部和財(cái)政部的代表組成。談判的主要參考依據(jù)包括ASMR分級(jí)、競品價(jià)格、歐洲市場價(jià)格、未來三年銷量預(yù)測等。企業(yè)與CEPS簽訂報(bào)銷合同后，再由UNCAM確定報(bào)銷比例，為期1個(gè)月，之后藥品正式上市。其中藥品具體的上市評(píng)級(jí)流程如圖1所示。

圖1 法國藥品評(píng)級(jí)流程圖Fig 1 Flow chart of French medicine assessment system

1.2 透明委員會(huì)

法國藥品療效評(píng)級(jí)由TC進(jìn)行，TC是法國最高衛(wèi)生委員會(huì)設(shè)立的第三方評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)，TC分別對(duì)藥品進(jìn)行SMR和ASMR評(píng)級(jí)，其中SMR評(píng)級(jí)結(jié)果為UNCAM或醫(yī)院使用的藥品提供報(bào)銷建議，ASMR評(píng)級(jí)結(jié)果為CEPS提供定價(jià)依據(jù)。TC的主要作用包括以下三點(diǎn)：①藥品申請納入醫(yī)保報(bào)銷目錄（包括初次申請，再次申請，發(fā)現(xiàn)新的臨床適應(yīng)證重新納入醫(yī)保申請）前，或衛(wèi)生部要求重新評(píng)價(jià)該藥品時(shí)，TC對(duì)該藥品進(jìn)行SMR和ASMR評(píng)級(jí)。②評(píng)級(jí)某一類藥品與現(xiàn)有治療方案相比的SMR和ASMR，為相關(guān)機(jī)構(gòu)提供決策建議。③發(fā)布藥品在某類疾病中的臨床療效信息，促進(jìn)醫(yī)患合理用藥。

2 法國藥品評(píng)級(jí)特點(diǎn)

2.1 SMR評(píng)級(jí)

SMR是藥品納入醫(yī)保報(bào)銷目錄的關(guān)鍵因素，評(píng)價(jià)藥品的療效需考慮藥品是否需納入醫(yī)保，是否在臨床上引起關(guān)注[4-5]。具體評(píng)級(jí)指標(biāo)主要有以下5點(diǎn)：①疾病的嚴(yán)重程度及對(duì)發(fā)病率和死亡率的影響；②有效性和安全性等臨床療效結(jié)局指標(biāo)；③藥品作用類別（預(yù)防、診斷、治療）；④替代治療方案；⑤對(duì)公共衛(wèi)生的影響（疾病負(fù)擔(dān)，對(duì)社區(qū)衛(wèi)生保健的影響）。其中藥品的臨床療效、疾病的嚴(yán)重程度、藥品的風(fēng)險(xiǎn)/收益比率及治療替代品特性為最重要的評(píng)級(jí)指標(biāo)[2]。

其中臨床療效不足，為SMR最低級(jí)別，此級(jí)別藥品將不被納入到醫(yī)保目錄中。以下7種情況視為臨床療效不足：①臨床效果很小、無臨床意義或產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件；②藥品的臨床療效較小、弱或非常??；③在治療過程中發(fā)現(xiàn)療效與申請上市時(shí)的臨床試驗(yàn)的療效存在差異；④無治療診斷或預(yù)防等臨床作用；⑤藥品臨床適應(yīng)證癥狀為不太嚴(yán)重的病癥或所治療疾病可自然治愈，如流行性感冒等；⑥臨床上存在相似療效的替代治療方式，且這種治療方案療效更好、不良反應(yīng)更少；⑦固定劑量組合的藥品無臨床意義。

2.2 ASMR評(píng)級(jí)

2.2.1 ASMR評(píng)級(jí)流程 TC進(jìn)行ASMR評(píng)級(jí)，主要評(píng)級(jí)新藥在有效性、安全性、藥物警戒等方面是否較現(xiàn)有藥品或治療方案有優(yōu)勢。評(píng)級(jí)需先確定在治療某一類疾病時(shí)，該藥品的參比制劑，而后與參比制劑進(jìn)行直接比較，比較的內(nèi)容包括該藥品在治療某一疾病的主要結(jié)局指標(biāo)中的療效及臨床意義。若在方法學(xué)允許的條件下，也可對(duì)藥品或治療方案之間進(jìn)行間接比較。該評(píng)級(jí)過程將疾病狀況和藥品性質(zhì)聯(lián)系起來，因此一種藥品在不同疾病癥狀中的評(píng)級(jí)建議是不同的[5]。

評(píng)價(jià)藥品的ASMR，TC需與現(xiàn)有治療方式做比較，評(píng)價(jià)該藥品是否對(duì)患者的疾病狀況有改善作用。ASMR具體定級(jí)狀況如表1所示，其中Ⅰ到Ⅲ級(jí)為創(chuàng)新藥品價(jià)格，Ⅳ到Ⅴ級(jí)為常規(guī)藥品價(jià)格。創(chuàng)新藥品（ASMRⅠ至ASMRⅢ級(jí)）和常規(guī)藥品（ASMRⅣ至ASMRⅤ）分別采用外部參考定價(jià)程序和內(nèi)部參考定價(jià)程序定價(jià)。其中Ⅰ級(jí)指較現(xiàn)有治療方式具有療效優(yōu)勢，是目標(biāo)適應(yīng)證的原研藥，或該病癥此前無藥可用，Ⅱ級(jí)指較現(xiàn)有藥品具有重大療效改進(jìn)，Ⅲ級(jí)指較現(xiàn)有藥品具有一般改進(jìn)，Ⅳ級(jí)指比現(xiàn)有藥品具有少量改進(jìn)，Ⅴ級(jí)指沒有臨床療效提高。

2.2.2 ASMR評(píng)級(jí) 當(dāng)該藥品與現(xiàn)有參比制劑相比，臨床上未發(fā)現(xiàn)較參比制劑具有更好的療效，則該藥被評(píng)為最低級(jí)ASMR V。若與參比制劑相比，具有優(yōu)勢，則根據(jù)優(yōu)勢的重要程度來確定ASMR級(jí)別。其中主要的臨床療效改善，被評(píng)為ASMRⅠ級(jí)，是指對(duì)嚴(yán)重疾病的死亡率有顯著降低的藥品。重要的、中度的、微小的臨床療效改善分別為ASMRⅡ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)別的藥品，指臨床療效更佳或安全性更高，不良反應(yīng)更少，此外新的給藥方式等其他臨床優(yōu)勢也可被評(píng)為臨床療效改善。

表1 ASMR等級(jí)Tab 1 Assessment of ASMR

2.3 SMR和ASMR評(píng)級(jí)證據(jù)概述

2.3.1 SMR SMR的評(píng)估結(jié)果包括以下幾項(xiàng)內(nèi)容：①療效證據(jù)評(píng)估：疾病嚴(yán)重程度是評(píng)估療效的前提，疾病的嚴(yán)重程度包括是否為慢性病、罕見病、嚴(yán)重性疾病等，然后根據(jù)企業(yè)提供的臨床療效、安全性、療效/安全性比率數(shù)據(jù)評(píng)估該藥品的臨床作用，最后綜合分析該藥品的處方狀況、治療用途、覆蓋人群以及該藥品的替代治療方式等證據(jù)，評(píng)估該藥品是否為臨床上不可或缺的藥品。②公共衛(wèi)生效益：首先根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，判斷該疾病的治療現(xiàn)狀及后期發(fā)展?fàn)顩r，其次考慮將該藥品納入醫(yī)保目錄后是否對(duì)患者的死亡率產(chǎn)生影響，即是否極大的降低該類疾病的死亡率，若該類藥品是疫苗等防疫型藥品，需考慮納入醫(yī)保目錄后是否影響該類疾病的發(fā)病率。最后在評(píng)估企業(yè)提供數(shù)據(jù)的可靠性的基礎(chǔ)上，TC做出該類藥品納入醫(yī)保后是否對(duì)公共衛(wèi)生產(chǎn)生重大影響。③其他評(píng)估內(nèi)容：根據(jù)該藥品的包裝、規(guī)格、治療持續(xù)時(shí)間等評(píng)估該藥品是否具有使用方便等特征。

2.3.2 ASMR ASMR評(píng)級(jí)的核心點(diǎn)是該藥品較其他藥品具有更高的臨床療效，若該類藥品在臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)中較同類藥品具有顯著性差異，則該藥品的臨床療效改善評(píng)級(jí)為Ⅳ級(jí)以上，若該藥品與同類藥品在同一結(jié)局指標(biāo)中沒有顯著性差異，則ASMR評(píng)級(jí)為Ⅳ。在臨床療效相當(dāng)時(shí)，若該藥品能極大的改善治療該藥品的嚴(yán)重不良反應(yīng)，該藥品的ASMR評(píng)級(jí)仍為Ⅳ級(jí)別以上，同時(shí)將針對(duì)不良反應(yīng)對(duì)該藥品的相應(yīng)治療人群做出推薦。如2014年由于不良反應(yīng)事件再次評(píng)估甘精胰島素（來得時(shí)?）時(shí)，TC委員做出的結(jié)論為持續(xù)關(guān)注該藥后期的不良反應(yīng)研究，同時(shí)為了防止低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，不再推薦該類藥品作為DT2的強(qiáng)化治療[6]。

進(jìn)行藥品臨床療效評(píng)估，最關(guān)鍵的證據(jù)為臨床療效安全性和有效性數(shù)據(jù)，其中臨床研究證據(jù)來源于臨床原始研究、綜述研究文獻(xiàn)等臨床研究，不良反應(yīng)證據(jù)除了來自臨床研究外，更多的來自自發(fā)不良反應(yīng)報(bào)告。除了以上兩方面證據(jù)外，在TC給出建議之前還需要考慮該藥品的臨床適應(yīng)證、適用人群、原有的處方狀況等數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)分別來自企業(yè)、流行病學(xué)研究、循證醫(yī)學(xué)等研究。最后根據(jù)以上的循證醫(yī)學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、流行病學(xué)等研究，TC委員會(huì)作出疾病報(bào)銷建議，而ASMR將作為法國藥品定價(jià)委員會(huì)定價(jià)依據(jù)。

3 SMR、ASMR評(píng)級(jí)作用

3.1 依據(jù)SMR確定藥品報(bào)銷比例

法國疾病基金委員會(huì)根據(jù)SMR級(jí)別及疾病嚴(yán)重程度，做出藥品費(fèi)用償付比例，不同SMR評(píng)級(jí)級(jí)別及報(bào)銷比例如表2所示。但一些特殊狀況下，法國國家疾病基金會(huì)仍會(huì)負(fù)擔(dān)全部的藥品費(fèi)用。如用于癌癥，艾滋病，列入30種嚴(yán)重疾病目錄之一的疾病、嚴(yán)重長期慢性疾病、及患某種嚴(yán)重疾病或并發(fā)癥超過6個(gè)月以上的疾病[7]。

表2 依據(jù)SMR分級(jí)的報(bào)銷比例Tab 2 Actual clinical bene fi t and reimbursement

3.2 依據(jù)ASMR評(píng)級(jí)制定價(jià)格和報(bào)銷狀況

法國藥品定價(jià)部門參照ASMR評(píng)級(jí)進(jìn)行定價(jià)。只有成本低于被比較藥物的ASMRⅤ級(jí)別的藥品才被列入藥品正面報(bào)銷目錄，成本更低指價(jià)格更低或該藥品帶來治療成本節(jié)約。因此在法國ASMRⅤ級(jí)的藥品價(jià)格通常小于參比制劑，日均藥品費(fèi)用至少較參比制劑低5%左右。ASMRⅣ級(jí)的藥品，若該藥的仿制藥即將上市，UNCAM會(huì)認(rèn)為該藥品納入醫(yī)保將不會(huì)增加國家疾病報(bào)銷基金的負(fù)擔(dān)，給予納入。對(duì)于ASMRⅣ級(jí)別的其他藥品，取決于該藥品的患病人群，若與參比制劑的治療人群相同，則該藥品沒有價(jià)格優(yōu)勢，但若該藥品目標(biāo)人群更廣，則具有定價(jià)優(yōu)勢，反之適用人群有限，則沒有定價(jià)優(yōu)勢。總之ASMRⅣ級(jí)的藥品可較參比制劑制定更高的價(jià)格，但沒有該級(jí)別藥品具體的價(jià)格優(yōu)勢細(xì)則或依據(jù)，因此對(duì)于該級(jí)別的藥品，通常法國醫(yī)保部門會(huì)與制藥企業(yè)持續(xù)進(jìn)行很長時(shí)間的談判，才能達(dá)成價(jià)格協(xié)議。

ASMRⅠ到ASMRⅢ級(jí)的藥品納入到醫(yī)保正面目錄的談判時(shí)長較短。ASMRⅠ，Ⅱ，Ⅲ級(jí)別的藥品，以及凈成本節(jié)約的ASMR Ⅳ級(jí)別的藥品，企業(yè)可在申請納入醫(yī)保目錄時(shí)要求該藥品價(jià)格與歐洲其他國家一致，但不能高于英國、德國、意大利和西班牙等國家?？傊瓵SMRⅠ到ASMRⅢ級(jí)別的藥品可以制定比參比制劑更高的價(jià)格，而ASMRⅣ，Ⅴ級(jí)的藥品定價(jià)，醫(yī)保部門要求企業(yè)簽訂量價(jià)協(xié)議，方能納入醫(yī)保目錄，顯然經(jīng)過談判最終降低了該部分藥品的價(jià)格[5,7-8]。ASMR具體評(píng)級(jí)及定價(jià)狀況如表3所示。

表3 ASMR評(píng)級(jí)與定價(jià)標(biāo)準(zhǔn)Tab 3 ASMR rating and pricing standard

4 討論

4.1 法國藥品評(píng)級(jí)優(yōu)勢分析

法國設(shè)定第三方藥品臨床療效評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)，形成以臨床療效為基礎(chǔ)的藥品談判定價(jià)機(jī)制，使法國的藥品價(jià)格低于歐盟的平均水平。且該評(píng)級(jí)定價(jià)機(jī)制將藥價(jià)與醫(yī)保支付緊密結(jié)合，既有效確保該國藥價(jià)政策的落實(shí)，也促進(jìn)了醫(yī)?；鸬挠行敻丁７▏鴩?yán)格的定價(jià)管理制度，使得定價(jià)過程分工明確，透明度高，政府與專家結(jié)合，具有較高的科學(xué)性與公平性[9]。但法國嚴(yán)格的藥品價(jià)格管理制度，使該國藥價(jià)低于鄰國平均水平，也在一定程度上影響了本國制藥企業(yè)從事新藥研發(fā)的積極性。

4.2 法國藥品臨床療效評(píng)級(jí)機(jī)制對(duì)我國的啟示

我國自2009年“醫(yī)改方案”提出醫(yī)保談判機(jī)制，實(shí)質(zhì)性開展是在2012年，2012年我國建立了城鄉(xiāng)居民大病保險(xiǎn)制度，提出了由各省制定的“合規(guī)醫(yī)療費(fèi)用”，由此開始了地方醫(yī)保談判。2015年，發(fā)改委取消藥品定價(jià)，提出制定醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)。2016年5月，由衛(wèi)計(jì)委牽頭舉行的創(chuàng)新藥價(jià)格談判，通過了韋瑞德、易瑞沙、凱美納三個(gè)產(chǎn)品。但談判中并沒有以醫(yī)保準(zhǔn)入為條件，而是以衛(wèi)計(jì)委主管的“中標(biāo)”為條件。由于創(chuàng)新藥在地方中標(biāo)的壓力并不大，因此制藥企業(yè)的參與并不積極。2017年初，新版醫(yī)保目錄公布的同時(shí)，醫(yī)保主管部門列出了擬談判的藥品清單并牽頭舉行了談判。此次談判開創(chuàng)性引入了國際通行的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估方法（health technology assessment），鼓勵(lì)企業(yè)采用成本效用等藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法測算藥品進(jìn)入國家目錄后的預(yù)期支付標(biāo)準(zhǔn)，并就銷量增加情況作出定量預(yù)測[10]。但談判準(zhǔn)入評(píng)估機(jī)制在我國的研究起步較晚、規(guī)范性較弱，程序證據(jù)不明，急需制定更加完備的藥品臨床療效評(píng)級(jí)機(jī)制，使得藥品納入醫(yī)保目錄更加科學(xué)、規(guī)范。

談判評(píng)估機(jī)制在我國的研究起步較晚，實(shí)現(xiàn)藥品談判評(píng)估從“專家定性評(píng)價(jià)”向“以證據(jù)支持的定量評(píng)價(jià)”任重道遠(yuǎn)，需借鑒國際經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合我國國情不斷完善藥品談判機(jī)制。法國設(shè)立第三方藥品評(píng)估機(jī)構(gòu)對(duì)藥品進(jìn)行臨床療效和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等相關(guān)證據(jù)進(jìn)行評(píng)估，對(duì)今后科學(xué)設(shè)計(jì)醫(yī)保目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制，推動(dòng)我國以臨床療效循證證據(jù)為依據(jù)的談判機(jī)制，實(shí)現(xiàn)談判成果效益最大化，對(duì)不斷完善我國藥品談判機(jī)制具有借鑒意義。

我國可借鑒法國藥品評(píng)估談判機(jī)制，設(shè)立獨(dú)立的第三方評(píng)估機(jī)構(gòu)。首先遴選出藥品臨床療效專家?guī)靃11]，制定藥品臨床療效評(píng)級(jí)方法，甄選藥品安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性和創(chuàng)新性等方面的評(píng)價(jià)指標(biāo)，推動(dòng)客觀、合理、高效、可操作的藥品臨床療效綜合評(píng)級(jí)指標(biāo)體系建立[12]。并確定各指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)，形成藥品臨床療效綜合評(píng)價(jià)體系，對(duì)藥品臨床療效進(jìn)行量化評(píng)級(jí)，并根據(jù)評(píng)級(jí)結(jié)果、結(jié)合成本等因素對(duì)藥品進(jìn)行評(píng)級(jí)。最后，形成臨床療效評(píng)級(jí)機(jī)制，對(duì)即將上市藥品、未上市藥品、已上市藥品進(jìn)行臨床療效評(píng)級(jí)和臨床療效改善狀況動(dòng)態(tài)監(jiān)管評(píng)級(jí)，使得藥品價(jià)格處于動(dòng)態(tài)臨床療效監(jiān)測中，促進(jìn)我國制定更加科學(xué)、合理、有效的醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)，使我國醫(yī)保基金得到更加合理有效的利用。

4.3 對(duì)我國建立臨床療效評(píng)級(jí)機(jī)制關(guān)鍵指標(biāo)的建議

建立我國臨床療效評(píng)級(jí)指標(biāo)是實(shí)行藥品臨床療效評(píng)級(jí)機(jī)制的核心，一套合理、有效、可行的藥品臨床療效綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)體系需綜合藥品各屬性[12-13]。本文根據(jù)法國臨床療效評(píng)級(jí)機(jī)制，建議在臨床療效評(píng)級(jí)中綜合考慮以下指標(biāo)：①藥品的核心價(jià)值即藥品在臨床試驗(yàn)中對(duì)疾病的主要療效指標(biāo)的影響、藥品不良反應(yīng)狀況；②藥物使用目標(biāo)人群特點(diǎn)，包括疾病的流行程度、疾病嚴(yán)重或危及生命的程度、疾病負(fù)擔(dān)大小、疾病對(duì)患者工作生活的影響程度、疾病是否具有傳染性及傳染性的大??；③與現(xiàn)有治療方式相比對(duì)疾病狀況的影響，即針對(duì)缺乏治療措施的疾病較現(xiàn)有治療措施具有明顯臨床療效優(yōu)勢；④藥品的治療目的，包括預(yù)防用藥的隱形成本、藥物在疾病治療（預(yù)防、診斷、治療）中的作用大?。挥绊懰幬锱R床療效的其他因素（藥物的安全性風(fēng)險(xiǎn)大小、藥物臨床使用的復(fù)雜性和依從性、藥物的可及性因素）。

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