馬來酸桂哌齊特注射液相關(guān)藥品不良反應(yīng)的智能化實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)研究

胡鵬洲，郭代紅，賈王平，石庭永（.解放軍總醫(yī)院臨床藥學(xué)中心，北京 00853；.北京康聯(lián)達(dá)軟件有限公司，北京 0008；3.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 40006）

馬來酸桂哌齊特是治療心腦血管疾病常用的鈣離子通道阻滯劑[1]。前期本研究團(tuán)隊(duì)利用自行研發(fā)的信息化主動(dòng)監(jiān)測(cè)軟件開展真實(shí)世界大樣本回顧性研究，獲得了桂哌齊特相關(guān)血細(xì)胞減少及肝、腎功能損害的確切發(fā)生率及相關(guān)危險(xiǎn)因素[2-4]；對(duì)該藥在國(guó)內(nèi)上市15年來一直受到質(zhì)疑的粒細(xì)胞缺乏等潛在風(fēng)險(xiǎn)爭(zhēng)議給出再評(píng)價(jià)結(jié)論。本研究擬利用自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)進(jìn)一步開展桂哌齊特相關(guān)藥品不良反應(yīng)/事件（adverse drug reaction/event，ADR/ADE）的住院患者實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)研究，旨在探索ADR實(shí)時(shí)追蹤研究模式，為一線臨床藥師開展重點(diǎn)目標(biāo)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)、實(shí)施安全性評(píng)估提供更加便捷高效的實(shí)用工具。

1 資料與方法

1.1 入組條件

2017年8月1日– 2017年10月31日期間，我院所有使用了馬來酸桂哌齊特注射液（320 mg/10 mL/支，80 mg/2 mL/支）、且非一次臨時(shí)醫(yī)囑用藥的住院患者。利用自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)設(shè)置選擇排除臨時(shí)醫(yī)囑，其它排除選項(xiàng)（病區(qū)、診斷、合并用藥、基值異常、指標(biāo)缺失）均設(shè)為禁用[2-3]。

1.2 實(shí)施方法

實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)[5]：利用“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)及智能評(píng)估警示系統(tǒng)”（簡(jiǎn)稱“自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)”），對(duì)2017年8月1日– 2017年10月31日期間我院所有使用馬來酸桂哌齊特注射液（320 mg/10 mL/支，80 mg/2 mL/支）的住院患者，逐日監(jiān)測(cè)血小板、血紅蛋白、白細(xì)胞、肝功能及腎功能指標(biāo)變動(dòng)，經(jīng)過后臺(tái)智能分析給出的報(bào)警陽性病例再予以人工評(píng)價(jià)甄定。

回顧性監(jiān)測(cè)[2-3]：利用自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行回顧性研究，提取電子醫(yī)療信息的時(shí)間段、入組住院患者條件、ADR監(jiān)測(cè)模塊均與上述實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)相同，對(duì)比驗(yàn)證兩種監(jiān)測(cè)模式的數(shù)據(jù)結(jié)果，并觀察自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)模式的穩(wěn)定性。

1.3 報(bào)警規(guī)則及病例評(píng)價(jià)分組

實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)模式報(bào)警規(guī)則分為兩部分[5]：①用藥后檢驗(yàn)指標(biāo)超過正常值范圍，疑似發(fā)生ADR的病例；②用藥后檢驗(yàn)指標(biāo)未超過正常值范圍但有異常趨勢(shì)，變化幅度超過預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)的病例，報(bào)警規(guī)則依據(jù)前期預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果設(shè)定。變化幅度為最新指標(biāo)值與用藥前基值對(duì)比的增/降幅。

實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與回顧性對(duì)比監(jiān)測(cè)研究中，ADR陽性病例評(píng)價(jià)及因果關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)依據(jù)為國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》[6]相關(guān)規(guī)定。詳見表1。因果關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“可能”及以上的為ADR陽性組；實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)逐日追蹤期間監(jiān)測(cè)指標(biāo)有異常趨勢(shì)、但尚未達(dá)到ADR判定標(biāo)準(zhǔn)的為關(guān)注趨勢(shì)組，繼續(xù)觀察發(fā)展情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用Excel 2010對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總及一般分析，應(yīng)用SPSS17.0對(duì)計(jì)數(shù)變量采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α =0.05。

2 結(jié)果

2.1 用藥人群概況

共累計(jì)監(jiān)測(cè)1418例患者，排除臨時(shí)醫(yī)囑23例，監(jiān)測(cè)入組共1395例；其中男性901例，女性494例，男女比例為1.82 : 1；平均年齡（63.00±12.43）歲，年齡范圍（14 ～ 98）歲；60歲及以上患者878例（62.93%）；用藥時(shí)間1 ～ 43 d，平均用藥時(shí)間（7.22±4.31） d，連續(xù)用藥超過2周的患者31例，占2.22%。回顧性對(duì)比監(jiān)測(cè)與實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)入組患者總數(shù)相同，報(bào)警病例一致。

表1 報(bào)警規(guī)則及病例評(píng)價(jià)依據(jù)Tab 1 Rules of system alarming

2.2 ADR陽性病例評(píng)價(jià)結(jié)果

實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)1395例用藥人群中，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為ADR陽性病例37例（無重復(fù)病例），詳見表2。

2.3 陽性病例相關(guān)特征

共37例ADR陽性病例中，35例為一般程度，僅有2例腎功能損害為嚴(yán)重病例。1例表現(xiàn)為用藥后肌酐急性升高354 μmol·L-1，經(jīng)臨床及時(shí)停藥后逐漸恢復(fù)；另1例為輕度急性腎損害進(jìn)展而來。陽性病例的相關(guān)表現(xiàn)及發(fā)生情況見表3。

2.4 趨勢(shì)關(guān)注病例進(jìn)展結(jié)果

系統(tǒng)自動(dòng)監(jiān)測(cè)運(yùn)行時(shí)間92 d，5個(gè)ADR模塊報(bào)警共計(jì)467例2962次，日均報(bào)警32例次。跟蹤評(píng)價(jià)結(jié)果確認(rèn)發(fā)生關(guān)聯(lián)性指標(biāo)趨勢(shì)異常的45例，其中有11例繼續(xù)進(jìn)展并成為ADR陽性病例，7例停藥或予預(yù)防保護(hù)措施后恢復(fù)，14例停藥同時(shí)出院未能繼續(xù)監(jiān)測(cè)，其余為自行恢復(fù)。其中未達(dá)到肝損害病例標(biāo)準(zhǔn)、但出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶異常（用藥后40 U·L-1＜ ALT≤80 U·L-1）的有12例（0.86%）。ADR陽性病例中1例發(fā)展為嚴(yán)重腎損害。具體情況見表4、表5。

表2 ADR實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)及評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 2 The ADR real-time monitoring data and evaluation results

表3 37例ADR陽性病例的相關(guān)表現(xiàn)及發(fā)生特征Tab 3 Characteristics of 37 ADR positive cases

表4 趨勢(shì)關(guān)注病例進(jìn)展為ADR陽性病例的分布情況Tab 4 The situation of positive cases progressed from abnormal indicator cases

表5 趨勢(shì)關(guān)注進(jìn)展為嚴(yán)重腎損害病例的具體情況Tab 5 The speci fi c situation of the case of severe renal injury

3 討論

3.1 實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)模式及其應(yīng)用

“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示系統(tǒng)”的數(shù)據(jù)庫(kù)接口、參數(shù)設(shè)置、評(píng)價(jià)模式等通過6年的應(yīng)用實(shí)踐已日臻完善，目前已經(jīng)完成多種重點(diǎn)藥品的大樣本真實(shí)世界安全性再評(píng)價(jià)，回顧性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)穩(wěn)定可靠[7-9]。實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)模式是根據(jù)預(yù)設(shè)報(bào)警規(guī)則，每日對(duì)住院患者電子醫(yī)療信息相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行自動(dòng)監(jiān)測(cè)分析，報(bào)警病例再由臨床藥師進(jìn)行人工評(píng)價(jià)甄別；可視需要設(shè)定為逐日、或隨時(shí)進(jìn)行自動(dòng)監(jiān)測(cè)，比較患者相關(guān)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化。實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)提取患者信息的滯后時(shí)間短，日負(fù)荷工作量也較小，能夠幫助一線臨床藥師更加針對(duì)性的開展重點(diǎn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，真正體現(xiàn)出自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)在臨床藥學(xué)實(shí)踐中的支撐工具作用。實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)研究通常宜盡可能多的納入用藥病例，本研究?jī)H排除臨時(shí)醫(yī)囑，源于5種模塊幾乎不可能由單次用藥引發(fā)的考慮。實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)模式同樣可用于開展真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)研究，但需要持續(xù)進(jìn)行，研究周期會(huì)明顯長(zhǎng)于回顧性監(jiān)測(cè)。

3.2 實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)模式性能穩(wěn)定數(shù)據(jù)真實(shí)

本研究除監(jiān)測(cè)ADR陽性病例，還增加關(guān)注趨勢(shì)組數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)，主要是考慮臨床藥師工作實(shí)踐中，對(duì)于用藥后檢驗(yàn)指標(biāo)雖未超過正常值范圍但變化幅度超過預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)的病例，一旦經(jīng)人工甄別屬于關(guān)聯(lián)性異常趨勢(shì)，就需要開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以決定是否需要予以進(jìn)一步的藥學(xué)干預(yù)，以達(dá)到預(yù)防ADR發(fā)生的成效。由于部分臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)易于波動(dòng)、而其變化幅度設(shè)定偏低，導(dǎo)致報(bào)警例次較多，467例中確定值得關(guān)注趨勢(shì)45例，僅占9.64%，有待具體研究中更有針對(duì)性的調(diào)整變化幅度設(shè)定，或添加具體指標(biāo)值；最終發(fā)展成為ADR病例的為11例（24.44%），占所有陽性ADR病例的29.73%。

實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)報(bào)警病例包含了所有回顧性監(jiān)測(cè)的報(bào)警病例，并且進(jìn)行了多次跟蹤報(bào)警，最終評(píng)價(jià)為陽性病例的患者與回顧性自動(dòng)監(jiān)測(cè)結(jié)果完全一致；與前期11 665例大樣本回顧性研究結(jié)果（血小板減少0.12%，血紅蛋白減少0.34%，白細(xì)胞減少0.20%，肝損害0.87%，腎損害1.45%）也基本一致[2-3]，說明本系統(tǒng)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)模式具有較好的運(yùn)行效能和穩(wěn)定性，監(jiān)測(cè)結(jié)果與數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。陽性病例的發(fā)生特征方面，其ADR發(fā)生率在性別、不同規(guī)格方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.3 實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)能夠?qū)崿F(xiàn)ADR風(fēng)險(xiǎn)防控

為驗(yàn)證實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)模式的ADR風(fēng)險(xiǎn)防控作用，本研究?jī)H通過自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行客觀記錄跟蹤，不予任何藥學(xué)干預(yù)措施。如表4顯示，在11例繼續(xù)進(jìn)展為ADR的關(guān)注趨勢(shì)病例跟蹤研究中，10例發(fā)展為輕度ADR病例，1例嚴(yán)重腎損害的發(fā)生過程，如表5所示，先后歷經(jīng)了連續(xù)2日的趨勢(shì)關(guān)注報(bào)警以及2日的輕度急性腎損害報(bào)警。盡管臨床用藥行為往往是綜合權(quán)衡利弊后作出的最優(yōu)結(jié)果，對(duì)指標(biāo)輕微異常者在給予保護(hù)措施或停用相關(guān)可疑藥物后?？苫謴?fù)，但是仍有發(fā)展失控或疏漏的可能。目前一線臨床藥師普遍人少床位多精力有限，因此具備人工智能預(yù)警的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)模式，有助于及時(shí)掌握用藥人群ADR風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警信息，重點(diǎn)關(guān)注ADR發(fā)生及進(jìn)展情況，必要時(shí)與臨床進(jìn)行溝通作出提前處置措施，從而有效避免嚴(yán)重ADR的發(fā)生。

綜上，本研究中桂哌齊特的血系細(xì)胞減少及肝、腎損害發(fā)生率與回顧性監(jiān)測(cè)結(jié)果一致；借助本系統(tǒng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)預(yù)警模式，提前確認(rèn)潛在安全風(fēng)險(xiǎn)并干預(yù)處置，可以減少29.73%的ADR發(fā)生；智能化實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)模式是幫助臨床藥師提升藥學(xué)監(jiān)護(hù)質(zhì)效、保障患者用藥安全的實(shí)用支撐工具。

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