微小RNA在胃癌耐藥監(jiān)測(cè)中的研究進(jìn)展

[摘要]胃癌是一種最常見(jiàn)的嚴(yán)重威脅人類健康的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其對(duì)化療藥物的耐藥性是臨床治療失敗的關(guān)鍵因素。微小RNA（miRNA）是一種內(nèi)源性單鏈非編碼RNA，通過(guò)與靶基因的信使RNA結(jié)合調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄后表達(dá)，廣泛參與胃癌的多藥耐藥進(jìn)程。因此，探究miRNA參與的胃癌耐藥機(jī)制并實(shí)現(xiàn)其有效逆轉(zhuǎn)對(duì)胃癌的治療具有重要意義。本文從miRNA的概述、作用機(jī)制及常見(jiàn)抗腫瘤藥物監(jiān)測(cè)等方面進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]微RNA;胃腫瘤;抗藥性，腫瘤;綜述

[中圖分類號(hào)]R735.2[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[文章編號(hào)]2096-5532（2018）06-0739-05

胃癌是一種最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，已成為全球癌癥死亡的第二大原因[1]?；熓俏赴┩砥谥委煹闹匾侄沃?，但原發(fā)或繼發(fā)性耐藥是胃癌化療失敗的一個(gè)關(guān)鍵因素。微小RNA（miRNA）是一種長(zhǎng)度約22個(gè)核苷酸的非編碼RNA分子，主要由內(nèi)源基因編碼并在進(jìn)化中高度保守。miRNA主要和靶基因mRNA的3′非編碼區(qū)（3′UTR）結(jié)合抑制其翻譯或促進(jìn)其降解，參與胃癌的增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥過(guò)程[2]。此外，不同miRNAs在胃癌中的表達(dá)是有差異的，有些miRNAs表達(dá)上調(diào)，而有些miRNAs表達(dá)下調(diào)，這些異常表達(dá)的miRNAs與胃癌的多重耐藥性關(guān)系密切，有望成為逆轉(zhuǎn)胃癌耐藥的生物分子標(biāo)志物[3]。因此，可以通過(guò)監(jiān)測(cè)miRNAs變化來(lái)探尋耐藥機(jī)制，為逆轉(zhuǎn)抗腫瘤藥物耐藥和胃癌治療提供有效的輔助治療方案。

1miRNA的概述

1993年，LEE等[4]在秀麗隱桿線蟲(chóng)中首先發(fā)現(xiàn)了一種非蛋白編碼RNA，稱為miRNA。后來(lái)證實(shí)miRNA是一類長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼小分子單鏈RNA，在各種真核生物中普遍存在，具有高度的保守性、時(shí)序性和特異性[5]。miRNA的合成過(guò)程復(fù)雜：首先在細(xì)胞核中由RNA聚合酶作用生成原始轉(zhuǎn)錄片段，繼而被Drosha酶剪切生成miRNA前體，并被原始轉(zhuǎn)錄片段轉(zhuǎn)運(yùn)體exportin-5特異性識(shí)別;隨后在細(xì)胞質(zhì)中被Dicer酶剪切生成成熟miRNA。成熟miRNA通過(guò)其第2～8位的核苷酸與其靶miRNA的3′UTR進(jìn)行特異性識(shí)別并發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄翻譯抑制功能，從而從轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控靶基因[5-6]。目前研究結(jié)果顯示，miRNA對(duì)靶基因的調(diào)控是錯(cuò)綜復(fù)雜的多通路、多靶點(diǎn)的“多對(duì)多”的過(guò)程，起到癌基因或抑癌基因的作用，涉及包括胃癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展。這些異常表達(dá)miRNA使靶基因功能異常，蛋白表達(dá)水平錯(cuò)亂，繼而影響相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路，從而改變腫瘤細(xì)胞的自噬、分化、增殖、凋亡、耐藥等生物學(xué)過(guò)程[5-7]。

1.1miRNA與胃癌耐藥機(jī)制

胃癌的耐藥途徑及耐藥機(jī)制復(fù)雜多變，包括細(xì)胞內(nèi)藥物濃度的降低、藥物靶點(diǎn)的改變、細(xì)胞生存和死亡信號(hào)通路的失調(diào)、腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境之間的相互作用等。目前研究表明，miRNA參與胃癌耐藥途徑主要包括以下幾種[8-27]。

1.2耐藥相關(guān)蛋白的異常表達(dá)

最具代表性的是ATP結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族，主要包括P-糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白1、肺耐藥相關(guān)蛋白和乳癌耐藥蛋白等，它們能加速藥物泵出，使藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度降低，不能有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖過(guò)程從而產(chǎn)生耐藥性。如miR-129-5p就是通過(guò)作用于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與胃癌的多重耐藥過(guò)程[8]。miR-21通過(guò)作用于P-gp來(lái)調(diào)節(jié)對(duì)紫杉醇的敏感性[9]。miR-27a的下調(diào)可能會(huì)抑制胃癌細(xì)胞在體內(nèi)和體外的增殖，增加藥物的積累，減少阿霉素的釋放，從而提高對(duì)阿霉素的藥物敏感性;下調(diào)miR-27a可以顯著減少P-gp的表達(dá)和細(xì)胞周期蛋白D1的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)，并使p21的表達(dá)增加[10]。miR-129也會(huì)通過(guò)抑制P-gp的表達(dá)來(lái)逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞對(duì)順鉑（DDP）的耐藥[11]。此外，miR-30a在胃癌耐藥組織中表達(dá)降低，而增加其表達(dá)可以調(diào)控P-gp從而逆轉(zhuǎn)胃癌的多重耐藥[12]。

1.3細(xì)胞凋亡途徑介導(dǎo)胃癌耐藥

細(xì)胞凋亡途徑在胃癌耐藥進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，促凋亡基因的缺失和抗凋亡基因蛋白的過(guò)度表達(dá)尤為關(guān)鍵。最常見(jiàn)的有BCL-2（B-cell lymphoma 2）基因的表達(dá)異常，如miR-497[13]、miR-181b[14]、miR-204[15]通過(guò)作用于靶標(biāo)BCL-2調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡來(lái)調(diào)控胃癌細(xì)胞系的多藥耐藥性。除此之外，P53、生存蛋白、葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶、熱休克蛋白等異常表達(dá)也與胃癌耐藥關(guān)系密切。

1.4上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）介導(dǎo)胃癌耐藥

EMT是上皮樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程。在EMT過(guò)程中，一些黏附分子如E-鈣黏蛋白的消失使得細(xì)胞之間的極性被打亂，失去與基膜的連接，細(xì)胞之間的相互作用發(fā)生改變，導(dǎo)致間充質(zhì)表型變化，最終激活癌細(xì)胞的遷移和侵襲，導(dǎo)致耐藥的發(fā)生[16]。如在耐曲妥珠單抗的胃癌細(xì)胞中發(fā)生典型的EMT，通過(guò)活躍Notch信號(hào)通路，激活信號(hào)傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子3（STAT3），導(dǎo)致胃癌細(xì)胞侵襲及遷移能力增強(qiáng)，加速胃癌耐藥進(jìn)程[17]。此外，miR-1274a通過(guò)EMT過(guò)程加速胃癌細(xì)胞增殖及遷徙，誘導(dǎo)耐藥發(fā)生[18]，miR-30a會(huì)抑制EMT過(guò)程，使本來(lái)耐藥的胃癌細(xì)胞對(duì)DDP的治療變得敏感[19]。

1.5細(xì)胞微環(huán)境變化

全身正常的組織或細(xì)胞可以免疫、代謝和分泌等形式限制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展，而在腫瘤微環(huán)境中，內(nèi)源性遞質(zhì)、免疫異常細(xì)胞及調(diào)控因子等形成免疫抑制網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，可以對(duì)抗人體的抗腫瘤免疫，激活多種信號(hào)通路，加速細(xì)胞生長(zhǎng)，在胃癌細(xì)胞的增殖、遷徙及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[20]。內(nèi)源性巨噬細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中較豐富的細(xì)胞成分之一，其代謝異常與胃癌耐藥關(guān)系密切，如miR-32的表達(dá)抑制使腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞和CD44表達(dá)增加，細(xì)胞對(duì)活性氧的耐受提高，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，加速腫瘤惡化[21]。

1.6以外泌體的形式參與胃癌耐藥

外泌體作為一種大小為30～100 nm的囊泡狀小體，可以被多種細(xì)胞分泌并存在于體液中。胃癌來(lái)源的外泌體通過(guò)其內(nèi)容物的異常表達(dá)，調(diào)控Wnt/β-catenin、PI3K/AKT及MAPK/ERK等信號(hào)通路，影響微環(huán)境變化，抑制免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)胃癌的發(fā)生發(fā)展及耐藥進(jìn)程[22]。OHSHIMA等[23]研究顯示，轉(zhuǎn)移性胃癌細(xì)胞株AZ-P7a通過(guò)exosome將let-7 miRNA家族運(yùn)輸至胞外，減少其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的含量，從而降低其抗腫瘤作用，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。

此外，DNA甲基化和組蛋白修飾錯(cuò)誤也會(huì)導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。miR-34c-5p在胃癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的耐藥中，DNA甲基化發(fā)揮至關(guān)重要的作用[24]。而且，多種信號(hào)通路的調(diào)節(jié)異?？蓪?dǎo)致相關(guān)細(xì)胞過(guò)度增殖、凋亡受阻，引起胃癌耐藥的發(fā)生。胃癌中mRNA參與的信號(hào)通路主要有：Wnt/β-catenin、PI3K/AKT、MAPK/ERK、mTOR、IGF1R/IRS1、Hippo、Notch等[25-26]，但這些通路中的相互關(guān)系及激活時(shí)間需要進(jìn)一步研究[27]。

2miRNA與胃癌耐藥監(jiān)測(cè)

2.1與5-氟尿嘧啶（5-Fu）耐藥有關(guān)的miRNAs

5-Fu是胃癌多種化療方案中的一種基礎(chǔ)抗腫瘤藥物，因其耐受性好、價(jià)格低廉、療效肯定等原因廣泛應(yīng)用于臨床[28]，但耐藥性的出現(xiàn)降低了其治療效果。如WANG等[3]建立了對(duì)5-Fu耐藥的胃癌細(xì)胞系并分析其中差異表達(dá)的miRNAs，結(jié)果顯示，9種miRNAs（miR-10b，-22，-31，-133b，-190，-501，-615，-501-5p，-615-5p）表達(dá)上調(diào)，18種miRNAs（miR-32，-197，-210，-766，-1229，-1238，-3131，-3149，-1224-3p，-3162-3p，-532，-877，-4701-5p，-5096，-4728-3p，-1273d，-486-3p，-4763-3p）下調(diào)，這些異常表達(dá)的miRNAs與胃癌的多重耐藥性關(guān)系密切，有望成為逆轉(zhuǎn)胃癌耐藥的生物分子新指標(biāo)。miR197在對(duì)5-Fu耐藥的SGC7901/5-Fu細(xì)胞中低表達(dá)，上調(diào)miR197的表達(dá)會(huì)作用于靶標(biāo)MAPK1（mitogenactivated protein kinase 1），使SGC7901/5-FU細(xì)胞株保持對(duì)5-Fu治療敏感性[29]。此外，miR-19a/b[30]、miR-129-5p[8]、miR-23b-3p[31]等也與5-Fu的耐藥密切相關(guān)。CHOI等[32]最近的研究結(jié)果顯示，EBV（Epstein-Barr virus）中產(chǎn)生的一種miR-BART15-3p，通過(guò)下調(diào)TAX1BP1（Tax1-binding protein 1）基因表達(dá)來(lái)增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的凋亡及對(duì)5-Fu的敏感性。最近研究發(fā)現(xiàn)，miR-182-5p抑制劑與5-Fu合用，可顯著降低SGC7901/5-Fu細(xì)胞株的增殖能力，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞遷移，顯著增加SGC7901/5-Fu細(xì)胞株對(duì)5-Fu化療的敏感性[33]。

2.2與DDP治療有關(guān)的miRNAs

化療及聯(lián)合化療仍然是治療胃癌的主要策略。YANG等[34]對(duì)SGC7901細(xì)胞系研究顯示，miR-21通過(guò)調(diào)節(jié)PTEN在SGC7901/DDP細(xì)胞中高表達(dá)發(fā)揮耐藥作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，miR-34a可以通過(guò)調(diào)控MET基因影響胃癌細(xì)胞的增殖和凋亡，從而影響胃癌細(xì)胞對(duì)DDP的敏感性，為胃癌的治療提供了新思路[35]。LI等[36]研究發(fā)現(xiàn)，與正常的胃黏膜上皮細(xì)胞相比，miR-101在5種常見(jiàn)的胃癌細(xì)胞中時(shí)常低表達(dá)，尤其是在SGC7901細(xì)胞系中，人為用miR-101模擬物提高miR-101的表達(dá)，結(jié)果顯示高表達(dá)的miR-101可以抑制細(xì)胞增殖，加速細(xì)胞凋亡，促進(jìn)對(duì)DDP耐藥的SGC7901/DDP細(xì)胞系重新對(duì)DDP敏感;進(jìn)一步的研究顯示，miR-101通過(guò)作用于靶標(biāo)VEGF-C來(lái)影響SGC7901/DDP細(xì)胞系對(duì)DDP的敏感過(guò)程。miR-106a也會(huì)通過(guò)PTEN/Akt通路，在胃癌SGC7901/DDP細(xì)胞中表達(dá)增加;抑制miR-106a的表達(dá)，會(huì)使DDP的細(xì)胞毒性增強(qiáng)，增加SGC7901/DDP細(xì)胞對(duì)DDP的敏感性[37]。此外，miR-129可通過(guò)抑制P-gp的表達(dá)來(lái)逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞對(duì)DDP的耐藥[11]。ZHANG等[38]研究顯示，上調(diào)miR-218的表達(dá)會(huì)增加SGC7901細(xì)胞對(duì)DDP的敏感性，同時(shí)在裸鼠體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)miR-218可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，這為抑制腫瘤進(jìn)展和逆轉(zhuǎn)耐藥藥物研究提供了新思路。進(jìn)一步研究顯示，與親本細(xì)胞相比，miR-218在多重耐藥細(xì)胞系中亦呈低表達(dá)，過(guò)度表達(dá)的miR-218會(huì)使化療藥物DDP排出減少，從而使藥物積累而加速細(xì)胞凋亡，使胃癌細(xì)胞對(duì)DDP治療敏感[39]。另外，CHANG等[40]對(duì)27例胃癌組織研究發(fā)現(xiàn)，與正常組織對(duì)比，miRNA-200c低表達(dá)，RhoE高表達(dá);在胃癌細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)，SGC7901/DDP細(xì)胞系中miRNA-200c表達(dá)降低，RhoE表達(dá)升高;進(jìn)一步研究顯示，miRNA-200c通過(guò)直接作用于RhoE的3′UTR來(lái)調(diào)控胃癌細(xì)胞對(duì)DDP的耐藥。此外，miR-503直接作用于靶標(biāo)IGF1R和BCL-2抑制細(xì)胞增殖，加速細(xì)胞的凋亡進(jìn)程，使本來(lái)對(duì)DDP耐藥的SGC7901細(xì)胞系對(duì)DDP變得敏感[41]。

2.3與阿霉素治療有關(guān)的miRNAs

miRNA-135a-5p模擬物增加了胃癌BGC-823細(xì)胞的凋亡率，使其對(duì)阿霉素的敏感性增加。其中miRNA-135a-5p-AP-2ɑ-BCL-2通路在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要的作用[42]。

ZHANG等[43]用微陣列分析技術(shù)的研究顯示，與親本細(xì)胞對(duì)比，耐多藥SGC7901（SGC7901/ADR）細(xì)胞中的miR-103/107表達(dá)水平明顯降低，而提高miR-103/107的表達(dá)則能夠使SGC7901/ADR細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性增加;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-103/107通過(guò)下調(diào)Cav-1蛋白增加細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性。WANG等[44]的研究結(jié)果顯示，miR-126在耐藥的胃癌細(xì)胞系中低表達(dá)，miR-126的異常高表達(dá)直接減少EZH2的表達(dá)，重新致敏耐藥的胃癌細(xì)胞。也有研究顯示，阿霉素通過(guò)誘導(dǎo)microRNA-520h的表達(dá)可以使組蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）蛋白表達(dá)減少;反之，增加HDAC1的表達(dá)會(huì)使胃癌細(xì)胞對(duì)阿霉素產(chǎn)生耐藥性[45]。

2.4與紫杉醇治療有關(guān)的miRNAs

馬筱秋等[46]利用miR-29c模擬物轉(zhuǎn)染BGC-823胃癌細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-29c過(guò)表達(dá)可以抑制細(xì)胞增殖過(guò)程，使細(xì)胞周期受阻于S期而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)多西紫杉醇治療的敏感性;實(shí)時(shí)定量PCR和Western blot研究顯示，miR-29c可以直接調(diào)控Mcl-1的表達(dá)。此外，miR-34c-5p在對(duì)紫杉醇耐藥的細(xì)胞株中低表達(dá)，如果上調(diào)miR-34c-5p的表達(dá)，微管相關(guān)蛋白Tau （MAPT）表達(dá)減少，可使本來(lái)對(duì)紫杉醇耐藥的胃癌細(xì)胞株重新對(duì)紫杉醇敏感;DNA甲基化、miR-34c-5p和MAPT的異常表達(dá)在胃癌對(duì)紫杉醇的耐藥中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[24]。另外，miR-21在對(duì)紫杉醇耐藥的SGC7901細(xì)胞系中高表達(dá)，降低miR-21表達(dá)，胃癌細(xì)胞株增殖能力減弱，凋亡能力增加;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-21通過(guò)作用于P-gp調(diào)節(jié)對(duì)紫杉醇的敏感性[9]。

2.5在其他藥物治療胃癌中異常表達(dá)的miRNAs

曲妥珠單抗已成為晚期胃癌的關(guān)鍵治療藥物，但耐藥性的發(fā)生也是導(dǎo)致治療失敗的關(guān)鍵因素。研究顯示，miRNA-21可通過(guò)miR-21/PTEN和miR-223/FBXW7通路來(lái)調(diào)控細(xì)胞凋亡途徑，從而增加胃癌細(xì)胞株對(duì)曲妥珠單抗的敏感性[34]。miR-1284 在胃癌組織標(biāo)本以及對(duì)長(zhǎng)春新堿耐藥的SGC7901細(xì)胞（SGC7901/VCR）中表達(dá)均降低，SGC7901/VCR細(xì)胞中miR-1284 的過(guò)表達(dá)可以克服多重耐藥，阻止細(xì)胞進(jìn)入S期，加速藥物引起的細(xì)胞凋亡;miR-1284 的過(guò)表達(dá)也會(huì)降低腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力，進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示，miR-1284 直接作用于靶標(biāo)EIF4A1而發(fā)揮作用[47]。隨著研究的深入，越來(lái)越多的miRNAs參與一種或多種抗腫瘤藥物的耐藥過(guò)程，調(diào)控途徑也越來(lái)越復(fù)雜，調(diào)節(jié)靶基因也越來(lái)越豐富。

3展望

miRNA是一類長(zhǎng)度約22 個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼小分子單鏈RNA，普遍并穩(wěn)定存在于組織標(biāo)本、血液及體液中，影響內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)胃癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。近年來(lái)研究人員已通過(guò)基因芯片、反義核酸、轉(zhuǎn)染等技術(shù)手段，證實(shí)了miRNA在腫瘤細(xì)胞耐藥途徑中發(fā)揮著重要調(diào)控作用。而且，不同 miRNAs在胃癌耐藥過(guò)程中的表達(dá)是有差異的，這些差異表達(dá)的 miRNAs有望成為逆轉(zhuǎn)胃癌耐藥新的生物標(biāo)志物[6-7]。因此，我們可以通過(guò)監(jiān)測(cè)miRNA的變化，并應(yīng)用miRNA的拮抗劑或模擬物抑制或上調(diào)miRNA表達(dá)，調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，為胃癌治療提供一種潛在的治療方案。

miRNA作為一種新的腫瘤標(biāo)志物，在臨床診斷和靶向治療方面具有良好的應(yīng)用前景。但是也存在一些問(wèn)題：如同一種miRNA調(diào)控的多種基因中有些并不是我們所需，大部分關(guān)于miRNA與胃癌耐藥機(jī)制的研究都是體外實(shí)驗(yàn)，缺乏相關(guān)的臨床試驗(yàn)研究成果支持;同時(shí)人類是個(gè)復(fù)雜統(tǒng)一體，將miRNA的功能和調(diào)節(jié)機(jī)制分離出來(lái)研究，無(wú)法系統(tǒng)地指導(dǎo)臨床用藥。因此，亟待從更廣的領(lǐng)域進(jìn)行更深入的研究。總之，隨著miRNA在腫瘤耐藥機(jī)制中作用的進(jìn)一步明確，對(duì)miRNA的研究也逐漸從實(shí)驗(yàn)室走向臨床。我們期待能夠利用miRNA類似物或抑制劑與抗癌藥物聯(lián)合使用，為病人個(gè)體化用藥提供新的輔助治療方案，為胃癌治療帶來(lái)新的進(jìn)展。

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