孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療對老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期病人免疫功能及肺功能的影響

慢性阻塞性肺病(COPD)是臨床上較為常見的一種慢性呼吸道炎癥性疾病,具有反復(fù)發(fā)作、致殘率及致死率高等特點。有吸煙史的中老年人是該病的高發(fā)人群,近年來流行病學(xué)研究表明,COPD的發(fā)生率呈逐年上升趨勢,已成為公共衛(wèi)生一個重大問題[1]。急性加重期COPD(AECOPD)發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜,至今仍尚未明確,相關(guān)研究指出,除機(jī)體炎癥性反應(yīng)外,老年AECOPD的發(fā)生與機(jī)體免疫功能的衰退有一定的相關(guān)性[2-3]。因此,除抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)外,改善病人的免疫功能及肺功能是治療AECOPD的關(guān)鍵。研究已證實,孟魯司特鈉和布地奈德聯(lián)合治療老年AECOPD療效顯著,可有效抑制炎癥反應(yīng),而其對免疫功能影響的研究相對較少。本研究旨在觀察孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德治療對老年AECOPD病人免疫功能及肺功能的影響。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年3月至2017年2月青海大學(xué)附屬醫(yī)院老年科收治的AECOPD病人85例作為研究對象。所有病人臨床癥狀表現(xiàn)為氣促加重,伴有喘息、胸悶、加劇咳嗽、咳痰、痰量增多,膿性或黏液膿性痰,發(fā)熱或出現(xiàn)全身不適、失眠、疲乏等癥狀。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有病人的臨床體征、肺功能、動脈血氣及其他實驗室檢查結(jié)果均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];(2)病人的依從性較好,能夠嚴(yán)格按照醫(yī)囑進(jìn)行治療及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近期內(nèi)服用過糖皮質(zhì)激素類及白三烯受體拮抗劑藥物治療者;(2)對研究藥物過敏者;(3)伴有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙及全身性慢性疾病者;(4)不能嚴(yán)格按照醫(yī)囑完成治療,或中途退出治療者;(5)不愿參加研究,臨床資料不全者。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組(n=45)和觀察組(n=40)。對照組中男29例,女16例,年齡61～82歲,平均(71.59±4.52)歲,病程3～15年,平均(9.45±3.28)年;觀察組中男26例,女14例,年齡62～80歲,平均(73.08±2.73)歲,病程3～15年,平均(10.25±3.47)年。2組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。研究符合醫(yī)院倫理委員會標(biāo)準(zhǔn),并獲得批準(zhǔn),所有病人及家屬均知情并簽署知情同意書,自愿加入本研究。

1.2 治療方法 2組病人均給予常規(guī)對癥支持治療,包括抗感染、氧療、支氣管擴(kuò)張劑(β2受體激動劑、抗膽堿能藥物)及激素,輔以補(bǔ)充液體營養(yǎng)和電解質(zhì)及機(jī)械通氣治療,對病情較重或存在頻繁急性加重史病人除使用支氣管擴(kuò)張劑外還可口服潑尼松治療(30～40 mg/d,療程10～14 d)。在此基礎(chǔ)上,給予對照組病人布地奈德混懸液(Astra Zeneca Pty Ltd生產(chǎn),批準(zhǔn)文號：H20140475)吸入治療,2 mg/次,2次/d。觀察組病人給予口服孟魯司特鈉(Glaxo Wellcome production,批準(zhǔn)文號：10170504)治療,10 mg/次(1片),1次/d,睡前服用,同時給予布地奈德治療,服用方法同對照組,7 d為1個療程,2組均治療2個療程。

1.3 觀測指標(biāo)

1.3.1 臨床療效:分為臨床控制、顯效、有效和無效[5]。臨床控制:病人的咳嗽、胸悶等臨床體征完全緩解,最大呼氣峰流速(PEF)或第1秒用力呼氣容積(FEV1)增加量≥35%;顯效:治療后的臨床癥狀明顯減輕,25%≤PEF、FEV1增加量<35%;有效:臨床癥狀有所改善,15%≤PEF、FEV1增加量≤24%;無效:治療后病人的臨床癥狀未見緩解,且有加重趨勢,PEF、FEV1增加量未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.2 肺功能:分別于治療前及治療2個療程后,采用肺功能儀記錄病人的PEF、FEV1、用力肺活量(FVC)及最大呼氣中斷流速(MMEF)。

1.3.3 免疫功能:分別于治療前及治療后抽取病人的空腹外周靜脈血,采用貝克曼庫爾特流式細(xì)胞儀檢測病人的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平,研究所用試劑為儀器配套試劑,操作按照說明書進(jìn)行。同時記錄2組治療的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-6.031,P<0.001)。見表1。

2.2 治療前后2組肺功能比較 治療前,2組的PEF、FEV1、FVC及MMEF水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組和對照組的PEF、FEV1、FVC及MMEF水平均顯著高于治療前,且觀察組水平顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組治療的臨床療效比較(n,%)

表2 治療前后2組的肺功能比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

2.3 治療前后2組免疫功能比較 2組治療前的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著高于組內(nèi)治療前,CD8+水平低于組內(nèi)治療前,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);與對照組治療后比較,觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著升高,CD8+水平顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組免疫功能比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過程中,2組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生,對照組中有2例(4.44%)病人出現(xiàn)惡心癥狀,觀察組中1例(2.50%)病人出現(xiàn)口干,2組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

3.1 老年AECOPD的流行與發(fā)生 近年來相關(guān)流行病學(xué)研究報告指出,世界范圍內(nèi)COPD的發(fā)生率呈升高趨勢,在我國近60%COPD病人為老年人,由于老年人器官功能減退,病情變化較快,極易引發(fā)呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生,是老年病人致死的主要原因之一。AECOPD的發(fā)生與病毒或細(xì)菌感染所致的氣管及支氣管感染,環(huán)境因素及理化因素發(fā)生變化,以及穩(wěn)定期不規(guī)范治療等眾多因素有關(guān)?，F(xiàn)階段,關(guān)于該病的發(fā)生機(jī)制,多側(cè)重于呼吸道及肺部組織、血管的炎癥性反應(yīng)[6-7]。近年來研究發(fā)現(xiàn),機(jī)體免疫功能(特別是細(xì)胞免疫功能)及吸煙與AECOPD的發(fā)生關(guān)系較為密切[8-9]。

3.2 老年AECOPD的治療 減輕急性加重的病情以及預(yù)防其反復(fù)發(fā)作是AECOPD的治療目標(biāo)。臨床治療AECOPD常選擇支氣管擴(kuò)張劑,糖皮質(zhì)激素與抗生素，可有效改善肺功能及低氧血癥,縮短住院的時間,降低復(fù)發(fā)與治療失敗的風(fēng)險。隨著研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)白三烯與AECOPD的發(fā)生及發(fā)展的關(guān)系較為密切[10]。抑制病人體內(nèi)炎癥介質(zhì)的釋放,控制氣道炎癥反應(yīng)是治療的關(guān)鍵。布地奈德屬于較理想的霧化吸入型糖皮質(zhì)激素,可通過抑制嗜酸性粒細(xì)胞的分化和增殖,降低循環(huán)中的炎性介質(zhì)及細(xì)胞黏附因子水平,特別是與β2受體激動劑聯(lián)合使用可顯著增加激素的抗炎效果,增強(qiáng)支氣管平滑肌對β2受體激動劑的敏感性,從而發(fā)揮其抗炎作用。此外糖皮質(zhì)激素吸入治療AECOPD,還可有效改善病人的肺功能及臨床癥狀,提高AECOPD治療的成功率[11]。但該類藥劑單獨使用并不能夠抑制病人體內(nèi)白三烯的活性。孟魯司特鈉是一種白三烯高選擇性受體拮抗劑,可特異性阻斷白三烯與其受體的結(jié)合,降低氣道平滑肌內(nèi)白三烯活性,阻止炎癥細(xì)胞活化、聚集,減輕氣道炎癥反應(yīng),從而改善肺功能[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),聯(lián)合孟魯司特鈉治療可顯著提高AECOPD的臨床效果,且無嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生,安全性較高。

3.3 COPD病人肺功能及免疫功能 持續(xù)性氣流受限是COPD的主要病理生理學(xué)特征。常規(guī)肺功能檢查是評估氣流受限的客觀指標(biāo),對AECOPD的診斷、病情嚴(yán)重程度、治療及預(yù)后等的評估具有重要意義。正常人體內(nèi)免疫細(xì)胞水平處于一個動態(tài)平衡的狀態(tài),但AECOPD病人由于長期的氣道炎性浸潤,使得淋巴細(xì)胞活化,導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞增多、CD4+/CD8+數(shù)值下降,機(jī)體免疫功能受到抑制[13]。本研究結(jié)果表明,布地奈德霧化吸入及其與孟魯司特鈉聯(lián)合治療,均可有效改善病人的肺功能及免疫功能,但聯(lián)合治療對各指標(biāo)的改善程度更為顯著。其原因可能與孟魯司特鈉可阻斷白三烯對CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的募集,以及兩者對炎癥因子的疊加抑制作用有關(guān)[14]。研究結(jié)果揭示,孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德治療AECOPD的臨床療效顯著優(yōu)于單獨的布地奈德治療。

綜上所述,孟魯司特鈉和布地奈德聯(lián)用可顯著提高AECOPD療效,改善病人肺功能及免疫功能,且安全性較高,具有重要的臨床應(yīng)用價值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Dua A, Kuy SR, Lee CJ, et al. Epidemiology of aortic aneurysm repair in the United States from 2000 to 2010[J]. J Vasc Surg, 2014, 59(6): 1512-1517.

[2] 張弛,劉亮,黃建果.中醫(yī)穴位注射對慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)患者免疫功能的影響[J].臨床合理用藥雜志,2013,6(35):3-4.

[3] 李琛,張玲玲,趙洪茹.老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者細(xì)胞免疫功能的變化[J].中國臨床研究,2010,23(12):1094-1095.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36(4):255-264.

[5] 虞玉英,胡克崇,徐慧芳.布地奈德聯(lián)合孟魯司特鈉對慢性阻塞性肺疾病患者肺功能及血清中IL-6、IL-8和TNF-α的影響[J].中國生化藥物雜志,2014,34(7):153-155.

[6] Zhang J, Chang C, Shen N, et al. Systemic inflammatory marker CRP was better predictor of readmission for AECOPD than sputum inflammatory markers[J]. Arch Bronconeumol, 2016, 52(3):138-144.

[7] 趙稼螢,張瑞,黃雪元,等.中藥喘可治注射液聯(lián)合糖皮質(zhì)激素與支氣管舒張劑霧化吸入對AECOPD患者炎癥因子及免疫功能的影響[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2016,30(3):22-26.

[8] Jia Z, Feng Z, Tian R, et al. Thymosin α1 plus routine treatment inhibit inflammatory reaction and improve the quality of life in AECOPD patients[J]. Immunopharmacol Immunotoxicol, 2015, 37 (4): 388-392.

[9] 陳倫音,王穎峰,賀珊珊,等.參芪扶正注射液輔助納洛酮與BiPAP呼吸機(jī)治療對AECOPD伴Ⅱ型呼吸衰竭患者血清炎性因子、免疫功能及血氣分析指標(biāo)的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2017,23(16):2176-2179,2183.

[10] 謝飛,李曉強(qiáng). PCT、LTB4檢測在慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期中的診斷意義[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2014,41(22):4194-4196.

[11] 李曉勇,王斌.布地奈德霧化吸入聯(lián)合暖肺祛瘀湯治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性發(fā)作期臨床研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2016,34(3):690-692.

[12] 陳煥珍,戢秋明,李蘭,等.孟魯司特對中重度穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的臨床療效及白三烯E4的作用研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2016,25(24):2675-2678.

[13] Paats MS, Bergen IM, Hoogsteden HC, et al. Systemic CD4+and CD8+T-cell cytokine profiles correlate with GOLD stage in stable COPD[J]. Euro Respir J, 2012, 40(2):330-337.

[14] 李叢榮.白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘的效果觀察[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志,2015,13(22):60-61.