納布啡多模式鎮(zhèn)痛在胸腔鏡肺葉切除術(shù)中的鎮(zhèn)痛效果

高 晨 ，李 濤， 章 敏，周 玲， 疏樹華，柴小青，謝言虎

(1.皖南醫(yī)學(xué)院 研究生學(xué)院，安徽 蕪湖 241002；2．中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 麻醉科，安徽 合肥 230001)

胸腔鏡手術(shù)因其創(chuàng)傷小、術(shù)后感染率低、康復(fù)迅速等優(yōu)點而被廣泛應(yīng)用于胸外科手術(shù)。加速康復(fù)外科(fast track surgery, FTS)在圍術(shù)期采用一系列具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的優(yōu)化措施，以達(dá)到減輕患者身心應(yīng)激、促進(jìn)患者術(shù)后快速康復(fù)的目的[1]。多模式鎮(zhèn)痛是加速康復(fù)外科中至關(guān)重要的組成部分，對于患者術(shù)后快速恢復(fù)不可或缺，有利于患者早期下床功能鍛煉，減少術(shù)后并發(fā)癥，促進(jìn)免疫功能恢復(fù)，加快患者康復(fù)進(jìn)程，為患者快速康復(fù)從多方面提供幫助。有研究[2]表明納布啡能夠有效緩解患者術(shù)后疼痛，減輕術(shù)后炎性反應(yīng)。本研究旨在探討納布啡在胸腔鏡肺葉切除術(shù)中的鎮(zhèn)痛效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已獲安徽醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，與患者溝通后簽署知情同意書。選擇2016年10月～2017年6月中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的60例擇期行胸腔鏡下單側(cè)肺葉切除術(shù)患者，ASA分級Ⅰ～Ⅲ級，年齡40～75歲，BMI≤30 kg/m2。排除肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害、心腦肺重要臟器疾病、術(shù)中轉(zhuǎn)為開胸手術(shù)、多肺葉切除、術(shù)前使用免疫抑制類藥物及胸片顯示肺門淋巴結(jié)最大直徑>1.5 cm者。隨機將患者分為納布啡組(N組)和對照組(C組)，每組30人。

1.2 麻醉方法 所有患者入室后建立外周靜脈通道，局麻下行橈動脈穿刺置管，常規(guī)監(jiān)測橈動脈血壓(MAP)、心電圖(ECG)、脈搏血氧飽和度(SpO2)、腦電意識(Narcotrend)等。全麻誘導(dǎo)前，N組靜脈注射鹽酸納布啡(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司。批號：080901) 0.2 mg/kg，C組注射硫酸嗎啡0.2 mg/kg。麻醉誘導(dǎo)：咪唑安定0.02 mg/kg、依托咪脂0.2 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg。病人意識消失并達(dá)到滿意的肌松后選用35～39號雙腔支氣管插管，調(diào)定潮氣量(VT)8～10 mL/kg，呼吸頻率10～15次/分，維持呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)35～45 mmHg。體位改為側(cè)臥位后再次行纖支鏡確認(rèn)導(dǎo)管位置。麻醉維持：丙泊酚4～8 mg/(kg·h)，瑞芬太尼0.25～0.40 μg/(kg·h),術(shù)中間斷靜注順式阿曲庫銨，保持Narcotrend值40～60。術(shù)畢前10 min術(shù)者分別對N、C組患者操作孔及觀察孔肌層間、胸膜間行切口周圍浸潤鎮(zhèn)痛，每位患者操作孔及觀察孔周圍均接受0.5%羅哌卡因10 mL，術(shù)后行病人自控靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)，N組藥物為鹽酸納布啡2 mg/kg，C組藥物為硫酸嗎啡2 mg/kg，兩組鎮(zhèn)痛藥均以生理鹽水稀釋至100 mL，負(fù)荷量2 mL，背景劑量2 mL/h，每次按壓劑量1 mL/次，最大用藥量6 mL/h，鎖定時間15 min。術(shù)后48 h內(nèi)患者出現(xiàn)運動VAS評分≥6分時，靜脈注射曲馬多50 mg作為補救鎮(zhèn)痛。

1.3 標(biāo)本采集及指標(biāo)監(jiān)測 記錄患者術(shù)前(T0)、術(shù)后2 h(T1)、6 h(T2)、12 h(T3)、24 h(T4)、48 h(T5)運動時VAS評分，術(shù)后最高Ramsay評分、首次鎮(zhèn)痛按壓時間、無效按壓次數(shù)、并發(fā)癥、胸引管拔出時間及住院天數(shù)。分別于T1～T4時刻采集患者外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清IL-6、IL-10、TNF-α的濃度。記錄手術(shù)時間，單肺通氣時間，術(shù)中丙泊酚及瑞芬太尼用藥量。

2 結(jié)果

兩組患者一般情況、手術(shù)及單肺通氣時間、術(shù)中丙泊酚、瑞芬太尼用藥量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。兩組患者各時點VAS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

兩組患者術(shù)后最高Ramsay評分、首次鎮(zhèn)痛按壓時間、無效按壓次數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，N組術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率降低，胸引管拔出時間及住院時間縮短(P<0.05)，見表2。與C組比較，T1～T4時N組血清IL-6、TNF-α濃度降低，而IL-10濃度升高(P<0.05)，見表3。

組別T0T1T2T3T4T5FPN組0.5±0.31.7±0.8*2.0±0.9*3.1±1.0*3.1±1.0*2.4±1.0*40.5580.000C組0.5±0.31.6±0.7*2.0±0.8*3.0±1.0*2.8±0.9*2.2±0.9*44.2570.000

注：與T0比較，*P<0.05。

N組C組t/χ2P惡心嘔吐人數(shù)n(%)4(13.3)11(36.7)4.360.0369最高Ramsay評分/分1.9±0.82.0±0.60.550.5860首次鎮(zhèn)痛按壓時間/h10±2.111±1.91.930.0580無效按壓次數(shù)/次6±2.15±1.81.980.0524胸引管拔出時間/d3±1.34±1.62.660.0102住院時間/d5±2.47±2.73.030.0036

表3 兩組患者各時點炎性因子濃度比較 ng/L

注：與T0比較，*P<0.05；同一時刻與C組比較，#P<0.05。

3 討論

肺癌惡性程度高，嚴(yán)重威脅人類生命健康。傳統(tǒng)的開胸手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多，患者預(yù)后差。隨著胸科手術(shù)精確化、微創(chuàng)化的發(fā)展，胸腔鏡手術(shù)切口小有利于減少神經(jīng)損傷；術(shù)后疼痛輕有利于促進(jìn)患者早期咳嗽排痰，減少肺部感染等并發(fā)癥。FTS又稱為快通道手術(shù)，也稱為術(shù)后促進(jìn)康復(fù)的程序(enhanced recovery after surgery program, ERAS)或快速康復(fù)外科[1]。FTS不是簡單地加快手術(shù)進(jìn)程，縮短手術(shù)時間，而是基于臨床上豐富的理論知識與成熟的實踐方法，通過減少手術(shù)傷害對機體的應(yīng)激，從而降低機體產(chǎn)生的負(fù)效應(yīng)，達(dá)到加快康復(fù)的目的[3]。隨著手術(shù)數(shù)量與日俱增，患者對舒適化醫(yī)療的要求更高，F(xiàn)TS日益受到關(guān)注，減輕手術(shù)引起的疼痛是最為關(guān)鍵的內(nèi)容。麻醉醫(yī)師是圍術(shù)期的生理調(diào)控師，除了注重術(shù)中麻醉管理，優(yōu)化麻醉方案，還要重視術(shù)后疼痛治療，在病人快速康復(fù)進(jìn)程中起主導(dǎo)作用。多模式鎮(zhèn)痛(multimodal analgesia, MMA)通過抑制痛覺超敏以獲得最佳療效，可最大限度減輕疼痛[4]。目前對于MMA的實踐研究主要集中于術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后三個時相，通過干預(yù)各時相疼痛信號傳遞，有利于維持機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡及術(shù)后早期康復(fù)[5]。本研究術(shù)前采用超前鎮(zhèn)痛，術(shù)中應(yīng)用切口局部浸潤鎮(zhèn)痛聯(lián)合術(shù)后自控鎮(zhèn)痛，完全符合MMA方案應(yīng)用于FTS理念。

單純阿片類藥物鎮(zhèn)痛、切口局部浸潤鎮(zhèn)痛均有局限性，難以控制內(nèi)臟痛，惡心、嘔吐發(fā)生率高。納布啡作為經(jīng)典的激動-拮抗型阿片類藥物，不僅激動κ受體，同時拮抗μ受體，對呼吸抑制作用弱，更具有封頂作用，成癮性低，心血管不良反應(yīng)輕微[6]。納布啡主要作用于κ受體，在脊髓水平產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[7]，在臨床上廣泛應(yīng)用于胸、骨、普外、婦、產(chǎn)科等手術(shù)，完善的鎮(zhèn)痛可以有效減少手術(shù)創(chuàng)傷等炎性刺激引起的中樞敏化，進(jìn)而減輕炎性反應(yīng)[8]。納布啡能有效抑制術(shù)后炎性因子合成及釋放，可安全用于胸腔鏡手術(shù)[9]。

納布啡作為κ受體激動/μ受體拮抗劑，與嗎啡鎮(zhèn)痛效力相當(dāng)，兩者鎮(zhèn)痛時間接近，所以兩組患者術(shù)中瑞芬太尼用藥量及術(shù)后VAS評分、最高Ramsay評分、術(shù)后首次鎮(zhèn)痛時間、無效按壓次數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示術(shù)后各時點N組TNF-α和IL-6的濃度較C組降低，而IL-10濃度較C組升高；與C組相比，N組惡心嘔吐發(fā)生率低，胸引管拔出時間、住院時間縮短，其機制可能為納布啡能夠減輕組織損傷引起的中樞敏化，抑制炎性反應(yīng)，從而降低患者因手術(shù)刺激及胸引管外源性異物對免疫系統(tǒng)引起的病理損傷，發(fā)揮免疫調(diào)控作用。有研究[10]發(fā)現(xiàn)IL-6作為炎性反應(yīng)中的關(guān)鍵因子，反映機體應(yīng)激嚴(yán)重程度。TNF-α能促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬，發(fā)揮抗感染作用[11]。IL-10是一種多功能負(fù)性調(diào)節(jié)因子，參與免疫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞等多種細(xì)胞的生物調(diào)節(jié)，加強免疫調(diào)控。高濃度IL-6明顯抑制T淋巴細(xì)胞的功能，產(chǎn)生免疫抑制。納布啡尤其是通過調(diào)控細(xì)胞免疫，減少IL-6、IL-10的合成與釋放，從而增強免疫力，減少機體術(shù)后感染、促進(jìn)傷口愈合。納布啡激動κ受體的同時拮抗μ受體，明顯減輕阿片類藥物引起的惡心嘔吐副作用，所以與C組相比，N組惡心嘔吐發(fā)生率低，胸引管拔出時間、住院時間縮短，表明納布啡在減輕疼痛、減少炎性因子釋放基礎(chǔ)上，降低并發(fā)癥，促進(jìn)患者快速康復(fù)。

綜上所述，納布啡可以減輕肺組織氧化應(yīng)激，減少炎性因子合成及釋放，增強胸腔鏡下單側(cè)肺葉切除術(shù)患者鎮(zhèn)痛效果，降低術(shù)后并發(fā)癥，縮短住院時間，加快康復(fù)。

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