近距離照射聯(lián)合最大限度雄激素阻斷治療前列腺癌的療效分析

趙福廣，陳明杰，李 明，周建芳，陽東榮，沈 華

(1.蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科，江蘇蘇州 215004；2.蘇州市立醫(yī)院東區(qū)泌尿外科，江蘇蘇州 215001)

前列腺癌是目前男性泌尿系腫瘤中最常見的腫瘤。對于早期前列腺癌，根治性手術(shù)或根治性放療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。但是對有手術(shù)禁忌證的局部中晚期或晚期前列腺癌，常需采用最大限度雄激素阻斷(maximum androgen blockade，MAB)為主的內(nèi)分泌治療或者聯(lián)合局部放療。在MAB治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合針對前列腺局部病灶的三維適形調(diào)強外放療，具有延長患者生存的優(yōu)勢[1]。但是，125I粒子近距離照射聯(lián)合MAB治療是否能取得相似療效，目前尚無明確結(jié)論。本文回顧性總結(jié)了125I粒子近距離照射治療聯(lián)合MAB治療的前列腺癌患者資料，并與同期單純接受MAB的同類患者進(jìn)行比較，報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2012年9月至2016年9月經(jīng)我院和蘇州市立醫(yī)院東區(qū)收治的前列腺癌患者資料，根據(jù)下述納入標(biāo)準(zhǔn)選擇：①經(jīng)前列腺穿刺活檢明確為前列腺癌，無前列腺癌手術(shù)史。②行胸部X線片或電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、腹盆腔CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及骨掃描排除轉(zhuǎn)移病灶； 臨床分期T2～T3N0M0；③不愿行前列腺根治手術(shù)或者具有手術(shù)禁忌證；④資料完整且隨訪時間不低于6個月；⑤行125I粒子近距離照射治療聯(lián)合MAB，或者僅MAB治療。

1.2手術(shù)方法

1.2.1儀器設(shè)備 放射性粒子三維治療計劃系統(tǒng)：放射治療計劃系統(tǒng)(treatment planning system，TPS)設(shè)備、前列腺穿刺固定器、模板、推進(jìn)器、粒子植入槍和輔助設(shè)備(北京航空航天研究院生產(chǎn))，配有直腸探頭的超聲診斷儀(丹麥B-K公司產(chǎn)品)，放射性125I粒子(天津塞德生物制藥有限公司生產(chǎn))，放射性活度為0.35～0.4 mGi(1 mCi=3.7×107Bq)。

1.1.2125I粒子近距離照射治療 患者硬膜外或者全麻。截石位，氣囊導(dǎo)尿管保留導(dǎo)尿，將穿刺固定器與手術(shù)臺連接，并消毒鋪巾。行經(jīng)直腸超聲掃描前列腺，牽拉導(dǎo)尿管確認(rèn)膀胱頸、前列腺基底部位置。由前列腺基底部開始，每隔0.5 cm采集一副前列腺橫切面圖像直至前列腺尖部，將采集的圖像輸入計算機工作站進(jìn)行圖像重建。畫出前列腺靶區(qū)，計算出擬給予的放射治療總劑量，使達(dá)120～160 Gy。根據(jù)劑量調(diào)整擬放置粒子的位置。在超聲監(jiān)視下，避開直腸與膀胱，用mick槍將125I粒子經(jīng)穿刺針置入前列腺組織相應(yīng)位置。術(shù)畢超聲檢查粒子位置，留置導(dǎo)尿管。前列腺植入125I粒子78～147粒，平均107.5粒。

1.1.3內(nèi)分泌治療 采用MAB治療?；颊咴\斷明確后或術(shù)后開始予抗雄藥物比卡魯胺及藥物去勢(醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林)或者手術(shù)去勢(雙側(cè)睪丸切除)。

1.3療效觀察內(nèi)分泌治療后或術(shù)后第1年每3個月復(fù)查血前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)水平，了解排尿及排便情況；此后每3～6個月復(fù)查PSA，了解排尿及排便情況。每6～12個月行胸部X片、盆腔MRI、全身核素骨掃描及前列腺B超檢查。生化無進(jìn)展生存期定義：PSA水平持續(xù)下降或小于最低點+0.4 ng/mL。PSA復(fù)發(fā)的定義參照美國放射治療及腫瘤協(xié)會(American Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ASTRO)和美國放射治療協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)制定的標(biāo)準(zhǔn)[2]：大于PSA水平最低點+2 ng/mL。

2 結(jié) 果

統(tǒng)計時間段內(nèi)125I粒子近距離照射聯(lián)合MAB治療的患者共98例，單純MAB治療159例，其中符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)共109例。109例中48例接受125I粒子近距離照射治療聯(lián)合MAB(觀察組)，61例單純MAB 治療(對照組)。

109例患者的年齡50～89歲，前列腺體積11.73～122.10 mL；治療前：血PSA 4.16～189.10 ng/mL，Gleason評分6～10分。TNM臨床分期為T2～T3N0M0。危險等級分級按照美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)分級系統(tǒng)[3]，其中局限性低危7例、中危20例、高危62例、局部晚期20例(T3b)。兩組患者一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05，表1)。

表1兩組前列腺癌患者治療前一般資料比較

項目觀察組對照組t值P值例數(shù)4861年齡(歲)77．77±6．2876．28±9．161．0070．316前列腺體積(mL)55．41±23．2154．75±24．070．1470．883PSA(ng/mL)45．32±37．9250．09±47．700．6620．509Gleason評分7．21±1．156．97±1．021．1070．575

2.1兩組患者治療后的血PSA水平變化兩組患者隨訪時間6～53月，觀察組平均(21.19±10.79)月，對照組平均(19.97±12.02)月。兩組患者治療后血PSA水平較治療前明顯降低(P<0.001)。治療后6個月，兩組患者血PSA水平差異不明顯；治療后9個月，兩組血PSA水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義；對照組治療9個月后血PSA水平緩慢上升；而觀察組治療12個月后血PSA水平緩慢上升，提示觀察組療效更持久(表2、圖1)。觀察組治療后(10.81±6.51)個月，血PSA水平至最低值(0.052±1.25)ng/mL；而對照組治療后(9.90±6.12)個月，血PSA至最低值(0.19±0.34)ng/mL，兩組血PSA最低值相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.007)。

表2不同隨訪時間血PSA水平的變化(ng/mL)

*P<0.001，與本組治療前比較。

圖1 兩組血PSA水平的變化

2.2并發(fā)癥兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。觀察組無粒子逸出至膀胱及前列腺周圍組織。短期內(nèi)有輕至中度下尿路刺激癥狀(22例，45.83%)，急性尿潴留(2例，4.17%)，直腸刺激癥狀(2例，4.17%)，輕度便血(1例，2.08%)，無尿道狹窄、腸瘺及尿失禁等嚴(yán)重并發(fā)癥，對癥治療后均好轉(zhuǎn)。其中下尿路刺激癥狀5例持續(xù)1～2年，2例持續(xù)≥2年，呈加重趨勢，需用藥物緩解癥狀。術(shù)后因尿潴留行經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)(transurethral resection of the prostate,TURP)2例；有射精功能障礙1例。對照組尿路刺激癥狀者17例(27.87%)，與觀察組相比有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.041)，有1例發(fā)生急性尿潴留(1.64%)，經(jīng)藥物治療后可自行排尿。

2.3隨訪生存結(jié)果觀察組：有2例隨訪分別至13、38月死亡，1例死于多器官功能衰竭，另1例死因不詳；有1例在術(shù)后24月血PSA 水平升高超過PSA最低值2 ng/mL，經(jīng)證實為生化復(fù)發(fā)。對照組：有1例隨訪至34月死于心血管疾??；有6例隨訪9月后相繼出現(xiàn)血PSA水平升高超過PSA最低值2 ng/mL，均證實為生化復(fù)發(fā)。上述生化復(fù)發(fā)患者均行二線內(nèi)分泌治療聯(lián)合外放射治療或化療。觀察組生化無進(jìn)展生存期為(20.79±10.60)個月，而對照組的生化無進(jìn)展生存期為(16.10±10.87)個月，兩組有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.026)。

3 討 論

新型放射性核素125I、計算機三維治療計劃系統(tǒng)和經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)的固定精確定位系統(tǒng)，使放射性125I前列腺組織植入(近距離照射)治療前列腺癌得到進(jìn)一步發(fā)展。對部分患者，近距離照射治療可以達(dá)到與根治性前列腺切除術(shù)和根治性外放療類似的效果[4]，而且在生活質(zhì)量方面，近距離照射治療較其他治療方式具有優(yōu)勢[5]。

單純近距離照射治療的適應(yīng)證：美國近距離照射治療協(xié)會(American Brachytherapy Society,ABS)推薦局限性低危前列腺癌患者單純近距離照射治療；美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)推薦局限性低中危前列腺癌(Gleason 7,PSA<10 ng/mL或Gleason 6,PSA10～20 ng/mL)患者行單純近距離照射治療[6]。近距離照射治療聯(lián)合外放射治療或內(nèi)分泌治療適應(yīng)證：ABS推薦部分局限性中危和局限性高危前列腺癌患者近距離照射治療聯(lián)合外放射或(和)內(nèi)分泌治療；對于前列腺體積>60 mL,可聯(lián)合新輔助內(nèi)分泌治療使前列腺縮小，再行近距離照射治療。2012年ABS指南已將T3a期局部進(jìn)展期前列腺癌納入高危組，并推薦聯(lián)合使用近距離照射治療、外放射治療及內(nèi)分泌治療[7]。絕對禁忌證包括預(yù)期生存期小于5年，TURP后缺損較大或預(yù)后不佳，患者一般情況差或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。相對禁忌證包括前列腺腺體大于60 mL、既往有TURP史、多次盆腔放療及手術(shù)史等。

單純使用近距離照射治療局限性低危和部分中危前列腺癌患者，已取得了良好效果。一項包括了2 237例接受近距離照射治療的局限性低、中危前列腺癌患者，隨訪5年、7年的疾病特異性生存率、總生存率和生化無失敗生存率分別為99%和98%、94%和89%、92%和88%[8]。OHASHI等[9]報道了663例局限性低危、低中危(PSA<10 ng/mL，Gleason 3+4，穿刺活檢陽性率<33%)前列腺癌患者，單純使用近距離照射治療足以實現(xiàn)最佳的生化控制，而聯(lián)合雄激素剝奪治療并沒有獲益。因此，對于局限性低危、低中危前列腺癌不建議聯(lián)用內(nèi)分泌治療。本研究聯(lián)合治療組中有局限性低?；颊?例，因前列腺體積大于60 mL，有排尿刺激及梗阻癥狀，且文獻(xiàn)報道根治性前列腺切除術(shù)術(shù)后病理分期往往高于術(shù)前[10]，因此，我們聯(lián)合采用MAB治療。對于中高危前列腺癌患者，近距離照射治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療也取得滿意效[11-12]。我國學(xué)者周毅等[13]研究分析經(jīng)近距離照射治療聯(lián)合MAB治療的98例中危前列腺癌患者，隨訪5年生化無復(fù)發(fā)率為80.6%，總生存率92.9%，腫瘤特異性生存率98.9%，生化無復(fù)發(fā)生存率79.3%，表明對于中高危前列腺癌，聯(lián)合治療效果優(yōu)于單純內(nèi)分泌治療。但是ABS一項研究發(fā)現(xiàn)，對于部分中危和高?；颊?，近距離照射治療聯(lián)合ADT可改善bPFS，但是對病因特異性生存率的影響不確定和對總生存率有潛在的不利影響，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮聯(lián)用內(nèi)分泌治療，特別對那些患有心血管疾病的患者[14]。本研究采用125I粒子近距離照射聯(lián)合MAB治療，初步表明對于局部中晚期前列腺癌患者聯(lián)合治療比MAB更有效地控制了PSA水平，延長了生化無進(jìn)展生存時間，與上述研究相似。因此，對局部中、晚期前列腺癌患者可考慮采取聯(lián)合治療，可有效控制前列腺癌的進(jìn)展。

近距離照射治療術(shù)后出現(xiàn)下尿路刺激癥狀較多，一項對接受近距離放射治療的680例前列腺癌患者術(shù)后隨訪研究，國際前列腺癥狀評分和膀胱過度活動癥評分在術(shù)后1月達(dá)到高峰，后逐漸下降，約術(shù)后1年可回歸到基線水平[15]，說明近距離照射治療術(shù)后下尿路刺激癥狀發(fā)生率雖然較高，但大多數(shù)癥狀不嚴(yán)重，且術(shù)后6～12月可顯著改善。本組患者中，短期內(nèi)有輕至中度下尿路刺激癥狀，直腸刺激癥狀以及輕度便血，無尿道狹窄、腸瘺及尿失禁等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。對于前列腺體積較大的患者，近距離照射治療前給予輔助內(nèi)分泌治療，可有效縮小前列腺體積并且可減少患者術(shù)后尿路刺激癥狀。

總之，125I粒子近距離照射聯(lián)合最大限度雄激素阻斷治療對未能手術(shù)或者不愿手術(shù)的T2～T3前列腺癌患者，無進(jìn)展生存時間長，無嚴(yán)重并發(fā)癥。但鑒于本文屬于回顧性研究，樣本量較小且隨訪時間較短，仍需大樣本前瞻性隨機對照試驗的有力論證。

參考文獻(xiàn)：

[1] MASON MD，PARULEKAR WR，SYDES MR，et al.Final report of the intergroup randomized study of combined androgen-deprivation therapy plus radiotherapy versus androgen-deprivation therapy alone in locally advanced prostate cancer[J].J Clin Oncol,2015,33(19):2143-2150.

[2] BEUZEBOC P.Re：defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer：recommendations of the rtog-astro phoenix consensus conference[J].Eur Urol，2006,50(5):1121-1122.

[3] CARROLL PR，PARSONS JK，ANDRIOLE G，et al.Prostate cancer early detection,Version 2.2016:featured updates to the NCCN guidelines [J].J Natl Compr Cancer Netw，2016,12(9):1211.

[4] NEPPLE KG，STEPHENSON AJ，KALLOGJERI D，et al.Mortality after prostate cancer treatment with radical prostatectomy，external-beam radiation therapy，or brachytherapy in men without comorbidity[J].Eur Urol,2013,64(3):372-378.

[6] CHIN J，RUMBLE RB，LOBLAW DA.Brachytherapy for patients with prostate cancer：american society of clinical oncology/cancer care ontario joint guideline update summary[J].J Clin Oncol,2017,35(15):1737-1743.

[7] DAVIS BJ，HORWITZ EM，LEE WR，et al.American brachytherapy society consensus guidelines for transrectal ultrasound-guided permanent prostate brachytherapy[J].Brachytherapy，2012,11(1):6-19.

[8] FELLIN G，MIRRI MA，SANTORO L，et al.Low Dose Rate Brachytherapy (LDR-BT) as monotherapy for early stage prostate cancer in Italy：practice and outcome analysis in a series of 2237 patients from 11 Institutions.[J].Br J Radio，2016，89(1065):20150981.

[9] OHASHI T，YOROZU A，SAITO S，et al.Outcomes following iodine-125 prostate brachytherapy with or without neoadjuvant androgen deprivation[J].Radiother Oncol，2013,109(2):241-245.

[10] MOSCHINI M，CARROLL PR，EGGENER SE，et al.Low-risk prostate cancer：identification，management，and outcomes[J].Eur Urol，2017，72(2):238-249.

[11] SCHIFFMANN J，LESMANA H，TENNSTEDT P，et al.Additional androgen deprivation makes the difference： biochemical recurrence-free survival in prostate cancer patients after HDR brachytherapy and external beam radiotherapy[J].Strahlenther Onkol，2015,191(4):330-337.

[12] YOSHIDA K，YAMAZAKI H，TAKENAKA T，et al.High-dose-rate interstitial brachytherapy in combination with androgen deprivation therapy for prostate cancer：are high-risk patients good candidates?[J].Strahlenther Onkol,2014，190(11):1015-1020.

[13] 周毅,李漢忠,嚴(yán)維剛,等.局部中危前列腺癌近距離照射治療聯(lián)合MAB療效分析[J].中華外科雜志,2015,53(4):257-260.

[14] KEYES M，MERRICK G，F(xiàn)RANK SJ，et al.American brachytherapy society task group report：use of androgen deprivation therapy with prostate brachytherapy-a systematic literature review[J].Brachytherapy,2017,16(2):245-265.

[15] SAKAYORI M，OHASHI T，MOMMA T，et al.Quantitative analysis of genitourinary toxicity after iodine-125 brachytherapy for localized prostate cancer：followup of the international prostate symptom score and overactive bladder symptom score[J].Brachytherapy,2017，16(4):806-814.