非小細(xì)胞肺癌EGFR突變狀態(tài)不明患者化療和靶向治療的生存分析

張崇國(guó) 王繼榮 李娟 王科明 王朝霞 李亞?wèn)|

[摘要] 目的 對(duì)比分析非小細(xì)胞肺癌患者接受表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）和化療交替治療與單純化療的總生存率。 方法 回顧性分析2010年1月～2014年12月收治的58例EGFR基因狀態(tài)不明、經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料。其中，36例患者采用EGFR-TKIs和化療交替治療（交替治療組），22例患者采用單純化療（單純化療組）。采用Log-rank檢驗(yàn)組間生存差異，Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素和多因素分析。 結(jié)果 交替治療組患者平均生存時(shí)間為[42.740（*）±3.668]個(gè)月，中位生存時(shí)間為36個(gè)月；單純化療組平均生存時(shí)間為[30.444（*）±5.122]個(gè)月，中位生存時(shí)間為28個(gè)月；經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，交替治療組患者預(yù)后好于單純化療組（P=0.0413）；Cox回歸分析得出接受治療的方法是影響肺癌預(yù)后的獨(dú)立因素（P=0.047、0.008），而吸煙狀況、病理類型、年齡、性別等對(duì)預(yù)后沒(méi)有影響（P > 0.05）。 結(jié)論 EGFR-TKI和化療交替進(jìn)行能有效延長(zhǎng)EGFR突變狀態(tài)不明的NSCLC患者生存。

[關(guān)鍵詞] 非小細(xì)胞肺癌；表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑；化療

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）02（b）-0107-06

[Abstract] Objective To compare and analyze the overall survival （OS） of patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR mutated-unknown after the treatment of EGFR-TKI and intercalated combination of chemotherapy and EGFR-TKI. Methods Clinical data of 58 patients with advanced histopathology confirmed non-small-cell lung cancer and EGFR mutated-unknown treated in the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University from January 2010 to December 2014 was analyzed retrospectively. 36 patients were treated with intercalated combination of chemotherapy and EGFR-TKIs （rotational therapy group） and 22 patients were treated with chemotherapy alone （chemotherapy group）. The survival rate was calculated by Kaplan-Meier method and compared by Log-rank test. Cox single and multivariate prognosis analysis was performed. Results 22 patients received chemotherapy， the median age was 28 years， the mean age was 30.444 （*） ± 5.122.36 patients received intercalated combination of chemotherapy and EGFR-TKI， the median age was 36 years， the mean age was 42.740 （*） ± 3.668. There was significant difference in OS between the intercalated combination of chemotherapy and EGFR-TKIs and chemotherapy groups （P=0.0413）. Drug treatment modalities was the only predictor of OS （P=0.047， 0.008）， while cigarette smoking， age， pathology， and sex were not （P > 0.05）. Conclusion Intercalated combination of chemotherapy and EGFR-TKIs treatment is better than chemotherapyin the advanced non-small-cell lung cancer with EGFR mutated-unknown.

[Key words] Non-small-cell lung cancer； EGFR-TKIs； Chemotherapy

在全世界范圍內(nèi)惡性腫瘤中肺癌發(fā)病率與死亡率均居首位[1]。其中，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占原發(fā)性肺癌的85%～90%，且70%～80%的NSCLC患者確診時(shí)已為晚期[2]。局部晚期和轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的5年生存率僅為16%左右[3]。因此探索積極有效的治療方法至關(guān)重要。

以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療極大地提高了NSCLC的治療療效，然而這類治療方法作用有限[4]。隨著對(duì)肺癌驅(qū)動(dòng)基因的深入探索研究，發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）與NSCLC密切相關(guān)。EGFR是肺癌最常見的驅(qū)動(dòng)突變基因，具有酪氨酸激酶活性，影響腫瘤的發(fā)生，增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[5]。研究顯示：肺腺癌患者EGFR突變率高達(dá)占52%，鱗癌患者突變率約1%～15%。表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitors，EGFR-TKIs）在具有敏感突變的非小細(xì)胞肺癌中既提高客觀緩解率，又能有效延長(zhǎng)患者的生存，因此多種指南推薦EGFR-TKI治療晚期NSCLC的范圍涵蓋一線、二線和三線治療甚至維持治療[6-8]。但是EGFR-TKIs耐藥問(wèn)題影響了治療效果，成為當(dāng)前肺腺癌EGFR靶向治療面臨的主要難題。臨床上患者出現(xiàn)獲得性耐藥時(shí)常采用EGFR-TKIs與化療聯(lián)合或與化療交替，以盡可能延長(zhǎng)患者生存[9-10]。

臨床上能真正做到基因檢測(cè)指導(dǎo)下治療的患者估計(jì)僅有10%～20%[11]。常有一些患者，特別是老年患者會(huì)選擇試驗(yàn)性使用EGFR-TKIs，若客觀評(píng)價(jià)有效，則繼續(xù)服用。臨床上同樣有使用EGFR-TKIs，若出現(xiàn)耐藥，就改用化療，化療效不佳時(shí)再換回EGFR-TKIs。為此本試驗(yàn)系統(tǒng)回顧分析了2010年1月～2014年12月在南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者58例。比較單純化療患者與EGFR-TKIs和化療交替治療患者的總生存期（OR）差異，尋找在未知基因突變的前提下非小細(xì)胞肺癌的治療選擇?，F(xiàn)將分析結(jié)果報(bào)道如下：

1. 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2014年12月在我院治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者58例，年齡35～83歲，中位年齡為65.5歲；女20例，男38例；腺癌40例，鱗癌18例，均經(jīng)病理學(xué)診斷，EGFR基因突變狀態(tài)不明。均為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或有不同程度骨、肝臟、肺、淋巴結(jié)等器官的轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移除外。ECOG評(píng)分≤2分，均接受化療，和/或一線/二線EGFR-TKIs交替治療。患者血常規(guī)、肝腎功能、心電圖均正常，估計(jì)生存期在3個(gè)月以上。按治療方法，將采用EGFR-TKIs和化療交替治療的36例患者作為交替治療組，22例采用單純化療的患者作為單純化療組。兩組患者年齡、性別、吸煙狀況、轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量（器官）、病理類型組成、放療患者占比等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

交替治療組均未行組織或血液EGFR基因檢測(cè)的36例患者接受EGFR-TKIs和化療交替治療，使用易瑞沙者12例，特羅凱24例，其中一線使用者14例，二線使用者22例。每2周期復(fù)查CT、MRI等，按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效，若病情進(jìn)展，則進(jìn)行全身化療，使用紫杉醇、培美曲塞、順鉑、卡鉑、吉西他濱等化療藥物兩藥聯(lián)合，若化療出現(xiàn)進(jìn)展，則更換化療方案。患者化療均接受多療程治療，EGFR-TKIs使用只使用一種藥物一個(gè)階段。22例患者單純接受多程化療，使用紫杉醇、培美曲塞、順鉑、卡鉑、吉西他濱等化療藥物兩藥聯(lián)合，若化療出現(xiàn)進(jìn)展，則更換化療方案。另患者若有骨轉(zhuǎn)移，癥狀明顯或有椎體侵犯破壞，則局部加用放療，劑量為常規(guī)量。統(tǒng)計(jì)每位患者的生存時(shí)間。至少完成2個(gè)周期治療，即評(píng)定療效。

所有患者每周復(fù)查血常規(guī)2次，每2周復(fù)查肝腎功能。對(duì)骨髓抑制、惡心、嘔吐及腹瀉等患者，給予升白細(xì)胞、止吐、輸液對(duì)癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察截點(diǎn)為2016年12月。主要指標(biāo)為總生存期（OR）：以確診復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移開始治療時(shí)間為起始時(shí)間，一直到觀察截點(diǎn)，若尚健在，則算截尾數(shù)據(jù)，若已死亡，則記錄實(shí)際生存時(shí)間。每2個(gè)周期治療結(jié)束后4周行CT、MRI等檢查，按實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD）。因?yàn)椴±^察周期長(zhǎng)，接受治療療程多，所以未具體統(tǒng)計(jì)治療方案的具體療效，但治療中患者若評(píng)定療效為PD則更換藥物。毒性反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

實(shí)用STATA14軟件分析數(shù)據(jù)。兩組間定量資料比較采用成組t檢驗(yàn)。率的比較采用χ2檢驗(yàn)；若有數(shù)據(jù)1≤T<5采用似然比χ2檢驗(yàn)；若T<1，采用Fisher的確切概率法。生存率比較采用Log-rank檢驗(yàn)；Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，繪制生存概率曲線；Cox回歸分析各因素對(duì)結(jié)果的影響。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存率比較

全部56例患者均獲隨訪，其中交替治療組6例患者數(shù)據(jù)截尾，因?yàn)榈浇攸c(diǎn)時(shí)仍健在。單純化療組6例截尾，2例健在，4例因突發(fā)腦血管以外、心肺功能衰竭死亡。交替治療組OS為[42.740（*）±3.668]個(gè)月，中位生存為36個(gè)月；單純化療組OS為[30.444（*）±5.122]個(gè)月，中位生存為28個(gè)月。兩組生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0413）。另Kaplan-Meier生存分析概率曲線見圖1。

2.2 COX回歸模型評(píng)價(jià)影響肺癌患者生存的變量

使用COX回歸單因素和多因素模型評(píng)價(jià)性別、年齡、吸煙、病理類型、轉(zhuǎn)移組織數(shù)、有無(wú)放療、治療方法等因素對(duì)生存的影響，無(wú)論是單因素或者多因素分析，均可以看出治療方法是影響肺癌生存的獨(dú)立因素（P≤0.05），使用EGFR-TKIs與化療交替治療的預(yù)后更好，生存時(shí)間長(zhǎng)于單純化療組。見表2。

2.3 分層分析

對(duì)交替治療組患者，進(jìn)一步分層分析，分別分析不同性別、一線或二線使用EGFR-TKIs、不同病理類型、具體不同EGFR-TKIs藥物、是否吸煙等因素對(duì)生存的影響，所有分層均未發(fā)現(xiàn)組間生存的差異。見表3、圖2～6（圖中數(shù)字表示時(shí)間點(diǎn)有截尾）。

2.4 藥物毒副作用

所有患者在治療中不良反應(yīng)是可控的。在治療過(guò)程中患者能夠耐受，未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度的不良反應(yīng)。消化道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐，經(jīng)積極處理后均得到改善；骨髓毒性：白細(xì)胞或血小板未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度減少，對(duì)白細(xì)胞減少的患者，使用粒細(xì)胞集落刺激因子支持，血小板降低者使用IL-11支持。使用EGFR-TKIs患者36例患者30例患者（83%）出現(xiàn)面部座瘡樣皮疹、手腳指端黏膜病變，均為Ⅰ～Ⅱ度，保持清潔干燥，未出現(xiàn)感染。所有患者治療都能按計(jì)劃進(jìn)行。兩組各不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

3 討論

肺癌在全球特別是我國(guó)是一類較為常見的癌癥。近年來(lái)，伴隨著工業(yè)水平的突飛猛進(jìn)，PM2.5過(guò)高、空氣中致癌物的增加及霧霾等，空氣質(zhì)量問(wèn)題使我國(guó)肺病的發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，其中肺癌更是引起人們的密切關(guān)注，肺癌的發(fā)病率及死亡率在我國(guó)均居首位[12]。由于肺癌發(fā)病初期臨床癥狀較輕微或者沒(méi)有任何臨床癥狀，所以人們未引起足夠的重視，所以大部分患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)即為晚期。局部晚期和轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的5年生存率僅為16%左右[3]。

隨著科技水平的提高，對(duì)肺癌的治療變得多種多樣，包括手術(shù)治療、化療、放療、分子靶向治療、生物治療、介入治療等等。采用放化療在一定程度上可以提高控制腫瘤，延長(zhǎng)患者總生存期（overall survival，OS）和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS），但是化療已處于平臺(tái)期，同時(shí)因?yàn)椴涣挤磻?yīng)明顯，導(dǎo)致患者特別是老年患者及ECOG評(píng)分差的患者不能耐受[13]。目前驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)及逐漸增多的分子靶向藥物在肺癌中的應(yīng)用，肺癌治療進(jìn)入了一個(gè)精準(zhǔn)治療時(shí)代。

EGFR是酪氨酸激酶（TK）的ErbB家族受體，主要包括EGFR-HER1、HER2、HER3、HER4四種同源受體，廣泛分布于哺乳動(dòng)物的成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞的表面。研究發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變和高表達(dá)后通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與腫瘤細(xì)胞血管生成、增殖及侵襲等，與癌癥的發(fā)生特別是肺癌有密切的關(guān)系[5]。研究表明EGFR基因突變主要包括18外顯子突變和19外顯子的缺失突變、20外顯子的插入或T790M和21外顯子上的點(diǎn)突變致858位點(diǎn)氨基酸替代突變[7-8]。EGFR-TKIs為酪氨酸酶抑制劑，與ATP在細(xì)胞內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合相應(yīng)的活性區(qū)域，從而抑制EGFR的磷酸化以及下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)，達(dá)到治療腫瘤的效果。目前臨床應(yīng)用較廣泛的EGFR-TKIs類藥物包括一代的?？颂婺?、吉非替尼、厄洛替尼；二代的阿法替尼及三代的奧斯替尼（AZD9291）和諾司替尼（CO-1686）[14-15]。一些EGFR基因突變會(huì)增強(qiáng)EGFR-TKIs的敏感性，比如21外顯子的L858R和19外顯子的缺失。研究顯示，吉非替尼與化療相比，可顯著延長(zhǎng)有EGFR基因突變NSCLC患者的中位PFS[5，13]。但是目前發(fā)現(xiàn)EGFR-TKIs耐藥問(wèn)題影響了治療效果，成為當(dāng)前肺腺癌EGFR靶向治療面臨的主要難題，目前學(xué)者認(rèn)為引起耐藥的機(jī)制有：EGFR-TKIs原發(fā)性耐藥：T790M突變、PIK3CA突變或PTEN的缺失導(dǎo)致PI3K/AKT通路異常激活抑癌基因等；繼發(fā)性耐藥：EGFR C797S突變、表型轉(zhuǎn)化EGFR、第二位點(diǎn)T790M突變等。目前在臨床上，對(duì)于獲得性耐藥患者主要有以下臨床處理計(jì)劃：①局部進(jìn)展或孤立型，繼續(xù)TKI治療聯(lián)合局部治療；②緩慢進(jìn)展型，建議繼續(xù)TKI治療，同時(shí)可以聯(lián)合化療；③快速進(jìn)展型（出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶，包括肝、腦、骨等；出現(xiàn)明顯的疾病相關(guān)癥狀，疼痛、咳嗽和呼吸困難等，腫塊快速增長(zhǎng)），對(duì)于這類患者建議化療，同時(shí)建議再次行基因檢測(cè)[14，16-17]。有學(xué)者對(duì)于化療和EGFR-TKIs的藥理研究中提出，常規(guī)化療藥物主要是殺傷處于S期的細(xì)胞，EGFR-TKIs藥物能使腫瘤細(xì)胞停滯在G0期，因此兩類藥物在聯(lián)合時(shí)會(huì)相互拮抗，但兩種藥物交替使用可以延長(zhǎng)腫瘤的進(jìn)展時(shí)間[9-10]。

雖然目前肺癌NCCN指南中指出對(duì)于晚期特別是非鱗非小細(xì)胞肺癌患者需要常規(guī)檢測(cè)EGFR/ALK的基因突變情況，對(duì)于突變陽(yáng)性的患者一線推薦使用TKI類靶向藥物。但是臨床上有一些患者總有各種原因無(wú)法取得組織標(biāo)本或者不愿接受基因檢測(cè)，那這些患者治療上能否考慮EGFR-TKIs治療。FAST-ACTII研究發(fā)現(xiàn)EGFR狀態(tài)未知人群化療與EGFR-TKIs交替治療模式具有很好的耐受性，且全組人群和PFS均能受益[18]。本研究回顧分析了接診的EGFR狀態(tài)未知的非小細(xì)胞肺癌患者EGFR-TKIs和化療交替組OS為[42.740（*）±3.668]個(gè)月，中位生存為36個(gè)月；單純化療組OS為[30.444（*）±5.122]個(gè)月，中位生存為28個(gè)月。交替治療組患者生存明顯優(yōu)于單純化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。毒副作用方面，除了獨(dú)有的皮膚毒性，消化道反應(yīng)、骨髓毒性、肝腎功能等兩組無(wú)明顯差異，提示EGFR-TKIs和化療交替治療治療未出現(xiàn)毒副作用嚴(yán)重情況，均能耐受。雖然多項(xiàng)研究[14，19]提示二線使用EGFR-TKIs或在女性不吸煙腺癌人群中EGFR-TKIs使用患者是獲益的，但在本研究中對(duì)使用EGFR-TKIs的患者分層分析時(shí)，在不同病理、性別、不同吸煙狀態(tài)或使用階段時(shí)機(jī)上均為發(fā)現(xiàn)生存差異，估計(jì)是本試驗(yàn)回顧分析人群例數(shù)較少，混雜了鱗癌、腺癌等因素有關(guān)。

本研究結(jié)果提示，在EGFR基因突變狀態(tài)未知的人群中EGFR-TKIs和化療交替治療的模式能帶給患者生存獲益，顯著延長(zhǎng)晚期患者的生存期，不良反應(yīng)可以耐受，作為晚期NSCLC治療方案是可行的。由此可見，腫瘤靶向治療藥物與傳統(tǒng)化療藥物作用機(jī)制的差異及其毒副作用方面的不重疊性，為腫瘤的治療提供了另外一種可能有效途徑。

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