非致殘缺血性腦血管病是卒中防控的重要窗口

潘鋒

我國(guó)是全球腦血管病負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家之一，卒中已經(jīng)成為總死亡的第一位原因。預(yù)計(jì)到2030年，我國(guó)卒中患者將超過(guò)3000萬(wàn)人。對(duì)此話題，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院腦血管病中心董可輝教授在2017年11月11日北京舉行的“2017中國(guó)腦健康大會(huì)”上接受了記者的采訪。董可輝教授說(shuō)，給予非致殘缺血性腦血管病患者早期積極的干預(yù)和治療，有助于減少卒中相關(guān)死亡和殘疾風(fēng)險(xiǎn)。

NICE和HR-NICE

董可輝教授首先介紹說(shuō)，2015年，國(guó)際上首次提出了非致殘缺血性腦血管事件（NICE）的概念，NICE包括臨床上的短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、癥狀迅速改善的卒中和輕型卒中。TIA的概念1958年由Fisher 教授提出，從1958年到2009年間TIA的概念不斷發(fā)展和演變。早期對(duì)TIA的診斷更多的是依靠癥狀以及癥狀的持續(xù)時(shí)間；之后，隨著影像學(xué)的發(fā)展，開始逐漸淡化TIA時(shí)間——癥狀概念，更多地強(qiáng)調(diào)組織學(xué)損害。2009年美國(guó)卒中學(xué)會(huì)提出的TIA定義為：腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙。傳統(tǒng)TIA定義重點(diǎn)關(guān)注癥狀持續(xù)時(shí)間（24小時(shí)內(nèi)），等待癥狀自行緩解，干預(yù)不夠積極，暗示是一個(gè)良性過(guò)程。TIA新定義則更加側(cè)重是否有組織學(xué)損傷且無(wú)病情持續(xù)時(shí)間限定；腦、脊髓或視網(wǎng)膜未發(fā)生梗死；鼓勵(lì)使用神經(jīng)影像學(xué)觀察有無(wú)組織學(xué)損傷；倡導(dǎo)對(duì)急性缺血進(jìn)行早期積極干預(yù)（如溶栓治療）；暗示可引起嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損。TIA傳統(tǒng)定義與新定義比較主要的區(qū)別在于：一是不再?gòu)?qiáng)調(diào)時(shí)間，而是更多的是強(qiáng)調(diào)“組織學(xué)損害”；二是暗示TIA可引起一個(gè)嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損；三是鼓勵(lì)和要求醫(yī)生使用神經(jīng)影像學(xué)觀察有無(wú)組織學(xué)損傷，而且在早期明確TIA的病因和發(fā)病機(jī)制，然后進(jìn)行積極的干預(yù)。以減少致殘性卒中的發(fā)生和相關(guān)死亡。

董可輝教授介紹，輕型卒中的定義目前大多采用的是：一種血管原因所致的突發(fā)性局灶性輕型神經(jīng)功能障礙（定義為NIHSS≤3分）；癥狀持續(xù)時(shí)間≥24小時(shí)；神經(jīng)功能障礙是由于影像學(xué)與臨床癥狀的缺血性梗死所致，而不是由影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的腦出血所致。因此目前在臨床上NICE已經(jīng)不是按照時(shí)間或病因來(lái)進(jìn)行分類了，而是按照疾病的嚴(yán)重程度來(lái)進(jìn)行分類。如臨床上已確定是缺血性腦血管病，通常要給患者做NIHSS的評(píng)分，如果NIHSS≤3分，就可以診斷為NICE。

董可輝教授強(qiáng)調(diào)，HR-NICE是高危非致殘缺血性腦血管事件，存在下列情況之一者都可被視為HR-NICE：一是發(fā)病時(shí)間小于24小時(shí)，高危TIA（ABCD2≥4分）和輕型卒中，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在48小時(shí)以內(nèi)。二是急性多發(fā)性腦梗死，臨床核磁等影像學(xué)顯示可提示其病因。如果是非心源的，一定是斑塊脫落栓塞血管所引起；如果是心源的，很可能有心臟的血栓脫落。三是非心源的，病變一側(cè)顱內(nèi)或顱外大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄≥50%。

董可輝教授接著說(shuō)，腦血管病具有高發(fā)病率、高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高死亡率以及高醫(yī)療支出的特點(diǎn)，而NICE是最常見(jiàn)和最不穩(wěn)定的缺血性腦血管事件。NICE在臨床很常見(jiàn)，醫(yī)院來(lái)源的數(shù)據(jù)顯示，NICE占缺血性卒中的比例高達(dá)38%；社區(qū)來(lái)源的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，NICE占缺血性卒中的65%；另外NICE還有一個(gè)最大的特點(diǎn)是早期的不穩(wěn)定性，以往的研究顯示，NICE第9天的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)18%至20%；另外30%左右的患者之后會(huì)發(fā)生致殘性卒中且引起卒中相關(guān)的死亡。NICE不論是早期還是遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，不同的病因所致的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是不一樣的，因此，臨床醫(yī)生要更多地給予關(guān)注，特別是HR-NICE。HR-NICE患者的病因大多是大動(dòng)脈粥樣硬化或缺血性病變，因此這類患者早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是非常高的，如果盡早給予積極的治療干預(yù)，則可以減少致殘性卒中的發(fā)生。2016年我國(guó)發(fā)布的有關(guān)NICE的《指南》強(qiáng)調(diào)，鑒于HR-NICE早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重視HR-NICE人群的管理及防治。建議將HR-NICE早期防治作為國(guó)家卒中防控的重要窗口，在這一階段進(jìn)行積極的防控，有效減少致殘性卒中的發(fā)生和相關(guān)的死亡。

董可輝教授指出，NICE是卒中防控的最后一道防線，對(duì)于NICE或HR-NICE人群早期給予強(qiáng)化治療，把非致殘性缺血卒中二級(jí)預(yù)防做好，不讓它演變成為致殘性卒中，就可減少患者卒中相關(guān)死亡和殘疾風(fēng)險(xiǎn)，這將給家庭、社會(huì)、個(gè)人帶來(lái)很大的益處。

加強(qiáng)早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

在采訪中，董可輝教授強(qiáng)調(diào)了加強(qiáng)NICE早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要性并介紹了常用的臨床、影像和生物標(biāo)志物等評(píng)估方法和手段。董可輝教授說(shuō)，2016年版的指南建議對(duì)NICE患者進(jìn)行早期系統(tǒng)評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括臨床、影像以及分子標(biāo)志物等，評(píng)估手段應(yīng)考慮醫(yī)療機(jī)構(gòu)硬件條件。其中，臨床預(yù)測(cè)因素主要依靠各種評(píng)分量表，包括SPI、ESRS、Hankey風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、LiLAC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、California風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分及ABCD評(píng)分系統(tǒng)等。對(duì)于TIA，以ABCD2評(píng)分為代表的ABCD評(píng)分系統(tǒng)應(yīng)用最為廣泛。該評(píng)分系統(tǒng)比較簡(jiǎn)單好用，且隨著 ABCD2評(píng)分的增高，患者早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也是增加的。對(duì)于（輕型）小卒中，由于是2015年才提出來(lái)的，現(xiàn)有的量表預(yù)測(cè)小卒中復(fù)發(fā)時(shí)表現(xiàn)“欠佳”，目前還沒(méi)有一個(gè)評(píng)分量表來(lái)預(yù)測(cè)卒中的復(fù)發(fā)。對(duì)于癥狀迅速好轉(zhuǎn)的卒中，以往的概念認(rèn)為這種卒中預(yù)后是良好的，但國(guó)外也有研究認(rèn)為，即使是癥狀迅速好轉(zhuǎn)的卒中，有1/3的患者，也可能會(huì)變成致殘性卒中。因此，癥狀迅速好轉(zhuǎn)的卒中并不等于預(yù)后良好。影像預(yù)測(cè)因素包括：是否有新發(fā)腦梗死、多發(fā)梗死；CTA或MRA是否提示顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞。由臨床和MRI影像信息構(gòu)成的評(píng)分系統(tǒng)可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)TIA和輕型卒中后的卒中復(fù)發(fā)和功能缺損。生物標(biāo)記物預(yù)測(cè)因素有，hsCRP、sCD40L、Lp-PLA2、GA等。sCD40L和Lp-PLA 2-A可預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)。如果糖尿病患者糖化白蛋白（GA）>15.5，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也是非常高的，可用于預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)。對(duì)于小卒中合并TIA的糖尿病患者，除了規(guī)范的治療以外，還應(yīng)積極控制血糖。

董可輝教授還介紹了“輕型卒中1年復(fù)發(fā)的相關(guān)因素-CICAS隊(duì)列”的有關(guān)情況。她表示，CICAS是一項(xiàng)前瞻性、多中心的隊(duì)列研究，納入2007年10月至2009年6月期間全國(guó)22家醫(yī)院急性缺血性卒中/TIA，癥狀發(fā)生7日內(nèi)的患者2864例。對(duì)全部患者進(jìn)行磁共振血管造影（MRA）檢查，隨訪時(shí)間1年。2864例非心源性缺血性腦卒中或TIA患者，863例輕卒中患者入選，820 例患者完成了1年的隨訪，27例患者缺血性卒中再發(fā)，23例輕型卒中發(fā)病1年內(nèi)的患者再發(fā)TIA。該研究提示，入院高NIHSS評(píng)分，既往有冠心病病史，顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄，多發(fā)梗死是輕型卒中1年復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素 。另一項(xiàng)國(guó)際TIA分析研究認(rèn)為，發(fā)病24小時(shí)之內(nèi)，ABCD2大于等于4分，特別是大于等于6分的時(shí)候，影像學(xué)檢查顱內(nèi)有多發(fā)的梗死灶，是高危復(fù)發(fā)的患者。從病因來(lái)看，一旦有動(dòng)脈粥樣硬化，1年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是非常高的。這一國(guó)際研究提示NICE一定是在24小時(shí)之內(nèi)，病因與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，ABCD2大于等于4分，甚至高于6分，存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，早期應(yīng)給予嚴(yán)格的治療。

董可輝教授接著介紹了NICE的評(píng)估流程。如果疑似是卒中患者，做CT檢查，診斷是否有腦出血，如果影像顯示高密度，有腦出血，就要按照腦出血的流程進(jìn)行治療。如果CT檢查診斷是低密度，或沒(méi)有腦出血，應(yīng)給患者直接做NIHSS評(píng)分，如果0～3分，提示NICE。如果是輕型卒中（小卒中），收入院完成病因?qū)W檢查及相應(yīng)治療；如果是TIA，要進(jìn)行ABCD2評(píng)分，大于等于4分的且預(yù)測(cè)患者在門診或急診2天內(nèi)不能完善病因?qū)W檢查和發(fā)病機(jī)制的評(píng)估，這類病人應(yīng)直接收入病房完成病因?qū)W檢查和發(fā)病機(jī)制評(píng)估等，完成相應(yīng)治療，目的是減少卒中的致殘和復(fù)發(fā)。

早期溶栓獲益大于風(fēng)險(xiǎn)

董可輝教授說(shuō)，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，TIA和缺血性輕型卒中是“良性、可逆性腦缺血綜合征”，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于完全性致殘性卒中。然而，事實(shí)并非如此。越來(lái)越多的研究顯示，TIA和輕型卒中是嚴(yán)重的、需緊急干預(yù)的“卒中預(yù)警”事件，是最為重要的急癥。

一項(xiàng)來(lái)自英國(guó)牛津的前瞻性隊(duì)列研究入選了87例輕型卒中（NIHSS≤3分）患者和87例TIA患者，隨訪3個(gè)月，TIA后7天的卒中風(fēng)險(xiǎn)為8.0%，1個(gè)月后為 11.5%，3個(gè)月后為17.3%。輕型卒中后再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)則分別為11.5%，15.0%和18.5%。這一研究提示，輕型卒中/TIA是早期不穩(wěn)定事件。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)加利福尼亞州北部地區(qū)16家醫(yī)院的隊(duì)列研究，共納入1707例TIA患者，TIA患者發(fā)生不良事件后的結(jié)局，結(jié)果顯示，TIA患者復(fù)發(fā)不良事件后，包括卒中、心血管事件住院、死亡和TIA復(fù)發(fā)等預(yù)后較差。我國(guó)一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)的注冊(cè)研究，共納入167例中國(guó)輕型卒中/TIA患者，旨在評(píng)估輕型卒中和TIA的短期預(yù)后，結(jié)果顯示，超過(guò)50%的再發(fā)缺血事件發(fā)生在發(fā)病后1周內(nèi)，需要早期治療。因此，對(duì)于TIA和輕型卒中患者，最佳的治療是再灌注治療，既包括基本溶栓治療，也包括序貫治療、溶栓、取栓或者介入治療。

董可輝教授還介紹了rt-PA靜脈溶栓的專家共識(shí)及臨床治療規(guī)范?！?013美國(guó)急性期卒中管理指南》指出：發(fā)病后3小時(shí)內(nèi)，使用rt-PA治療的入選標(biāo)準(zhǔn)是，診斷為缺血性卒中，有可測(cè)的神經(jīng)功能（血腦屏障）缺損；在開始治療前癥狀發(fā)生<3小時(shí)，年齡≥18歲。發(fā)病3至4.5小時(shí)使用rt-PA治療的入排標(biāo)準(zhǔn)，與發(fā)病3個(gè)小時(shí)的基本相同，即診斷為缺血性卒中，有可測(cè)的神經(jīng)功能缺損，在開始治療之前癥狀發(fā)生3至4.5小時(shí)之間。相對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)是，年齡﹥80歲，嚴(yán)重卒中（NIHSS﹥25分），口服抗凝劑，有糖尿病史和缺血性卒中等。

SITS-ISTR登記研究結(jié)果顯示，NIHSS≤5分的患者溶栓獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)際卒中溶栓登記研究SITS-ISTR結(jié)果顯示，2656例NIHSS≤5分的患者在4.5小時(shí)時(shí)間窗內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓后功能預(yù)后良好比例極高，出血等不良事件很低。因此，對(duì)于這類患者獲益是大于風(fēng)險(xiǎn)的。

董可輝教授說(shuō)，對(duì)于卒中癥狀嚴(yán)重的、發(fā)病3小時(shí)以內(nèi)的缺血性腦卒中患者，靜脈使用rt-PA治療是適用的，盡管其存在增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，但已證實(shí)對(duì)改善卒中的嚴(yán)重癥狀是有益的。輕型卒中但有致殘性癥狀的、發(fā)病3小時(shí)以內(nèi)的缺血性腦卒中患者，靜脈使用rt-PA治療也是適用的，不應(yīng)排除上述這類患者，因?yàn)樗麄兛梢詮撵o脈使用rt-PA治療中獲益。但對(duì)于發(fā)病3小時(shí)以內(nèi)的輕微的缺血性腦卒中，并且不伴有致殘性癥狀的患者，其治療必須權(quán)衡收益與風(fēng)險(xiǎn)，目前尚需要更多的研究來(lái)確定風(fēng)險(xiǎn)-收益比。發(fā)病時(shí)表現(xiàn)為中到重度神經(jīng)功能缺失，早期迅速緩解，但緩解后仍具有中度神經(jīng)功能缺失，并且由醫(yī)生判斷是潛在的致殘性卒中患者，給予靜脈溶栓也是合理的。雖然及時(shí)的溶栓治療患者獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，但現(xiàn)實(shí)情況不容樂(lè)觀。臨床醫(yī)生通常認(rèn)為TIA和輕型卒中可能有一個(gè)良好的結(jié)局，因此并沒(méi)有給予這類病人積極的rt-PA的靜脈溶栓。美國(guó)近1/3的患者未溶栓，歸因于癥狀輕微/迅速好轉(zhuǎn)；加拿大也有31.3%的患者，因癥狀輕微或迅速好轉(zhuǎn)不溶栓；中國(guó)有41.8%的患者因?yàn)镹IHSS≤4，而被臨床醫(yī)生排除在溶栓之外。以往的4項(xiàng)大型研究并沒(méi)有入組輕型卒中患者，大多數(shù)tPA的RCT研究也都將輕型卒中排除在外。

“時(shí)間就是大腦，早期及時(shí)溶栓治療患者獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦推遲溶栓?！倍奢x教授強(qiáng)調(diào)說(shuō)。

抗栓治療降低卒中復(fù)發(fā)率

董可輝教授說(shuō)，雖然缺血性卒中患者接受積極的抗血小板治療，特別是雙抗治療，顱內(nèi)出血和大出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，但是對(duì)于TIA和輕型卒中患者，由于缺血性腦損傷的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)較低，早期積極抗血小板干預(yù)可有效降低卒中復(fù)發(fā)等事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。董可輝教授介紹了非心源性HR-NICE的抗血小板治療和心源性HR-NICE的抗凝治療的研究進(jìn)展，并指出TIA/輕型卒中適于早期積極抗血小板治療。

EXPRESS研究是一項(xiàng)有關(guān)非心源性NICE的早期干預(yù)研究，入組的為TIA或輕型卒中患者，主要研究終點(diǎn)是首次就診90天內(nèi)卒中風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，TIA/輕型卒中延遲治療和早期的積極干預(yù)治療，臨床結(jié)局是截然不同的。早期干預(yù)使90天內(nèi)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降80%，并且可減少患者的住院天數(shù)，住院醫(yī)療支出和6個(gè)月的致殘率，死亡明顯減少。EXPRESS研究提示，對(duì)于TIA/輕型卒中應(yīng)該給予早期的積極的治療。

董可輝教授說(shuō)，起始或重啟抗凝治療取決于卒中嚴(yán)重程度，重啟時(shí)間取決于梗死面積，一般遵循1-3-6-12 天的規(guī)律（Dieners 法則）。TIA在影像學(xué)排除顱內(nèi)出血后，可第一天立即啟動(dòng)；輕度卒中出現(xiàn)癥狀，第3天啟動(dòng)，目的是減少早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；中度卒中應(yīng)在卒中發(fā)生的第6天啟動(dòng)，重度卒中在卒中發(fā)生12天，即2周后啟動(dòng)。除了抗栓治療外，缺血性卒中起病時(shí)已服用他汀治療的患者，在急性期繼續(xù)他汀治療也是合理的，可繼續(xù)使用他汀治療；如果沒(méi)有使用他汀治療，應(yīng)該立即啟動(dòng)，有助腦保護(hù)。同時(shí)，NICE患者雖然臨床只是個(gè)輕型卒中、迅速好轉(zhuǎn)的卒中和TIA，但很多患者可能存在顱內(nèi)或顱外血管的重度狹窄，早期的降壓一定要慎重。《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》指出，缺血性卒中后24小時(shí)內(nèi)血壓升高者降壓應(yīng)慎重，Bp≥220/110 mmHg或嚴(yán)重心衰、主動(dòng)脈夾層、高血壓腦病慎重靜脈降壓；既往未接受降壓治療、發(fā)病后數(shù)日Bp持續(xù)≥140/90 mmHg，應(yīng)啟動(dòng)降壓；Bp<140/90 mmHg者，降壓獲益不明確；既往高血壓并接受降壓治療者，為預(yù)防卒中復(fù)發(fā)和其他血管事件，應(yīng)在數(shù)日后恢復(fù)降壓治療。

董可輝教授最后表示，NICE、HR-NICE是為重要的急癥，是需要緊急干預(yù)的“卒中預(yù)警”事件，給予這類患者早期及時(shí)的溶栓、抗栓治療是減少致殘性卒中發(fā)生和卒中相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)的有效途經(jīng)。

專家簡(jiǎn)介

董可輝，女，主任醫(yī)師，北京天壇醫(yī)院腦血管病中心病區(qū)主任。從事腦血管病臨床30年，擅長(zhǎng)缺血性腦血管病、顱內(nèi)靜脈血栓形成，承擔(dān)了大量腦血管病疑難病例會(huì)診。參與國(guó)家“十一·五”科技支撐計(jì)劃、“973”計(jì)劃等重大科研項(xiàng)目多項(xiàng)。