兒童中樞神經(jīng)細胞瘤伴血液生長激素異常改變1例☆

侯萌 付堯 王占峰 劉彩芬趙興利

中樞神經(jīng)細胞瘤(central neurocytoma，CNC)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)少見的腫瘤，屬于神經(jīng)元和混合性神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤，WHOⅡ級，約占顱內(nèi)腫瘤的0.1%～0.5%，好發(fā)年齡為20～40歲[1-3]，兒童CNC非常罕見。CNC臨床癥狀無特異性，主要癥狀包括幕上梗阻性腦積水，顱內(nèi)壓增高，頭痛、頭暈、惡心、視神經(jīng)乳頭水腫。激素異常十分罕見，現(xiàn)分析我科收治的1例中樞神經(jīng)細胞瘤伴血液生長激素異常病例，報告如下。

1 臨床資料

患者，男，13歲，因生長發(fā)育遲緩就診，查體見發(fā)育遲滯，矮小，身高 144 cm（同齡男童平均身高為 159.5 cm，97%同齡兒童身高大于145 cm），未見第二性征發(fā)育，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。實驗室檢查：生長激素激發(fā)試驗（血液）0 min 為 1.1 ng/mL、30 min 為 0.216 ng/mL、60 min為0.21 ng/mL（長春市兒童醫(yī)院，參考值5.000 ng/mL～10.000 ng/mL），余各項實驗室檢查未見異常。骨齡評價（RUS-CHN法）：骨齡11.9歲；骨齡百分位數(shù) 10.0歲；RUS骨齡減年齡：-1.4歲。頭部MRI（吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院）：右側(cè)側(cè)腦室體部近室間孔可見類橢圓形長T1長T2信號影，病變內(nèi)信號欠均勻，F(xiàn)lair像呈不均勻稍低信號，大小約為2.2 cm×1.9 cm×1.7 cm，右側(cè)側(cè)腦室擴張，局部中線結(jié)構(gòu)略向左移位。增強可見輕度強化（圖1）。完善術(shù)前檢查后經(jīng)右側(cè)皮質(zhì)造瘺-側(cè)腦室入路行腫瘤切除術(shù)。術(shù)中見腫瘤位于右側(cè)側(cè)腦室內(nèi)，起源于側(cè)腦室壁，色灰白，質(zhì)軟，無包膜，與周圍腦組織界限清，血運一般，鏡下全切除腫瘤。術(shù)后病理報告：中樞神經(jīng)細胞瘤 WHOⅡ級（圖2）。免疫組化：Syn （+）、NeuN （個別+）、CgA （+）、p53 （-）、CK （-）、Vimentin（+）、Ki67（1%+）、MGMT（20%+）、GFAP（+）、EMA（-）。患兒術(shù)前、術(shù)后均未補充生長激素，術(shù)后3 d及1周后復查血液生長激素正常，結(jié)果為0.74 ng/mL、1.61 ng/mL（吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院，參考值0.1～10 ng/mL）。痊愈出院，術(shù)后3個月、半年定期復查頭部MRI平掃+增強。術(shù)后18個月，患兒身高增高18.5 cm（162.5 cm），各項復查檢查化驗無異常。

2 討論

CNC首先由HASSOUN等[4]于1982年提出，好發(fā)于腦室系統(tǒng)，也有報道發(fā)生于腦室外系統(tǒng)，包括大腦半球、島葉、松果體、杏仁體、鞍區(qū)、橋腦、腦干、脊髓等[1-2]。CNC好發(fā)于青中年，無明顯性別差異，在兒童CNC多為個案報道，國外關(guān)于兒童CNC的大宗病例報道僅為RADES D[5-6]59例兒童中樞神經(jīng)細胞瘤回顧性分析及后續(xù)73例兒童患者的相關(guān)研究。CNC好發(fā)于腦室內(nèi)，臨床表現(xiàn)主要為梗阻性腦積水導致顱內(nèi)壓升高，同時還可能出現(xiàn)癲癇、意識下降、出血等，癥狀主要與腫瘤位置相關(guān)，與其侵襲性相關(guān)度不大[2]。本例患者腫瘤體積較小，位于側(cè)腦室內(nèi)，未見明顯上述臨床癥狀，主要表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩。CNC伴發(fā)激素異常更為罕見，ARAKI Y等[7]于 1992年報道 1例 CNC患者伴有血液生長激素異常，21歲男性巨人癥患者，腫瘤位于側(cè)腦室，予以手術(shù)切除腫瘤。術(shù)前血液生長激素異常升高(20.7 ng/mL)，術(shù)后降至正常(0.9 ng/mL)，手術(shù)前后均未發(fā)現(xiàn)患者有垂體功能異常，但腫瘤細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)有低水平促生長激素釋放因子生成，考慮患者血液生長激素異常增高與CNC相關(guān)。血液生長激素異常常見于鞍區(qū)腫瘤，PENG P等[8]回顧分析了鞍區(qū)CNC 4例均未見激素異常，此外，國內(nèi)外均未見CNC伴發(fā)激素異常病例報告及相關(guān)研究。

生長激素（growth hormone，GH）是一種由腺垂體細胞分泌的蛋白質(zhì)。腺垂體分泌GH主要受下丘腦分泌的生長激素釋放素 （growth hormone-releasing hormone，GHRH）和生長激素釋放抑制激素（growth hormone-releasing inhibitory hormone，GHIH）的調(diào)節(jié)。研究表明，切斷大鼠垂體柄，消除下丘腦分泌的GHRH和GHIH對腺垂體分泌GH的作用，可見垂體分泌GH明顯減少。該患者影像學檢查，未見垂體異常信號影。ARAKI Y等[7]報道CNC自身具有分泌GHRH的能力，我們推測本例患兒血中GH水平降低可能有以下兩方面因素：一方面CNC腫瘤細胞具有分泌激素的功能，CNC腫瘤細胞異常分泌GHRH，可能通過腦脊液循環(huán)系統(tǒng)，抑制下丘腦分泌GHRH，導致通過垂體門脈系統(tǒng)作用于腺垂體的GHRH減少和GHIH相對增多；CNC腫瘤細胞異常分泌GHIH，通過下丘腦-垂體軸，致使腺垂體分泌GH減少；CNC腫瘤細胞異常分泌類生長激素，通過負反饋調(diào)節(jié)，導致垂體分泌GH減少。另一方面由于腫瘤對周圍組織壓迫可能導致下丘腦分泌GHRH和GHIH減少，而出現(xiàn)類似于垂體柄切斷的效果，導致GH分泌減少。

CNC好發(fā)于側(cè)腦室前部[9]，需與室管膜下巨細胞星形細胞瘤鑒別。CNC影像學上無明顯特異性，典型CNC可見大小不同的囊腫簇，T2可見囊腫樣或肥皂泡外觀樣物質(zhì)，DWI可見高信號，MRI增強可見T1像輕度至中度強化[10]。MRS可見CHo波升高和NAA波降低[11,12]。室管膜下巨細胞星形細胞瘤MRI增強檢查可見明顯或不均一強化，同時伴有神經(jīng)系統(tǒng)以外的病變[13]。本例患兒MRI右側(cè)側(cè)腦室內(nèi)可見囊腫樣圓形長T1長T2信號，輕度強化，符合CNC影像學表現(xiàn)，同時可與室管膜下巨細胞星形細胞瘤鑒別。

光鏡下CNC腫瘤細胞呈“蜂窩圖案”，出現(xiàn)小而圓的細胞質(zhì)和斑點染色質(zhì)與少枝突細胞難以鑒別[2]。CNC診斷依賴于免疫組化，突觸素（Syn）陽性為其特有，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、神經(jīng)元特異性核蛋白（NeuN）、神經(jīng)元特異性III類β微管蛋白（Tuj-1）陽性有助于診斷[2,14]。本例患兒病理學檢查中可見Syn（+）、NeuN （個別+），符合CNC診斷。

圖 1 頭部 MRI檢查。 A,C：T1WI平掃；B：T2WI平掃；D,E,F：T1WI增強檢查。腦室體部類橢圓形長T1長T2信號影，右側(cè)側(cè)腦室擴張，增強檢查可見輕度強化

CNC為WHOⅡ級腫瘤，總體偏良性，愈后較好。根據(jù)Ki67分為典型 CNC（＜2%）和非典型 CNC（≥2%），典型CNC 10年生存率為90%，非典型CNC 10年生存率為63%[15-17]。首選手術(shù)治療，手術(shù)是影響預(yù)后的獨立因素[18]，全切患者術(shù)后5年生存率達到99%，行放射治療對全切除患者生存率影響不大[19]。對于不能行手術(shù)治療的患者，立體定向放療是其治療的另一選擇[2，14]。RADES D等[5,6]研究表明兒童CNC預(yù)后良好，全切除的生存率優(yōu)于部分切除，若不能全切除建議術(shù)后放療，可明顯提高生存率[20]。本例患兒為CNC伴GH降低，治療首先考慮行手術(shù)治療而非補充GH，術(shù)中實現(xiàn)腫瘤全切除，病理組織免疫組化示Ki67（1%+），術(shù)后 GH正常，多次復查 GH及頭部MRI未見復發(fā)，預(yù)后良好。

CNC發(fā)病率低，兒童患者更為罕見，主要依據(jù)病理結(jié)果，治療上應(yīng)盡可能實現(xiàn)腫瘤全切除，愈后較好，對于不能實現(xiàn)全切除的患者術(shù)后應(yīng)輔以放療。CNC伴發(fā)GH等激素異常非常罕見，本例患者術(shù)前血液GH水平顯著降低，且存在明顯生長發(fā)育遲緩，行CNC全切除后血液生長激素水平恢復正常，考慮其血中GH異常與CNC相關(guān)。目前，GH檢查并非CNC術(shù)前常規(guī)檢查項目，本文報道兒童CNC伴發(fā)血液GH異常旨在引起廣大醫(yī)務(wù)工作者對CNC伴GH異常的關(guān)注，對于CNC是否對GH或其他激素影響，尚需進一步探究。

[1]PATEL DM,SCHMIDT RF,LIU JK.Update on the diagnosis,pathogenesis,and treatment strategies for central neurocytoma[J].J Clin Neurosci,2013,20(9):1193-1199.

[2]LEE SJ,BUI TT,CHEN CH,et al.Central Neurocytoma:A Review of Clinical Management and Histopathologic Features[J].Brain Tumor Res Treat,2016,4(2):49-57.

[3]KIM CY,DONG GK,JOO JD,et al.Clinical Outcome and Quality of Life AfterTreatmentofPatientswith Central Neurocytoma[J].Neurosurg Clin N Am,2015,26(1):83-90.

[4]HASSOUN J,GAMBARELLI D,GRISOLI F,et al.Central neurocytoma.An electron-microscopic study of two cases[J].Acta Neuropathologica,1982,56(2):151-156.

[5]RADES D,SCHILD SE,FEHLAUER F.Defining the best available treatment for neurocytomas in children[J].Cancer,2004,101(11):2629-2632.

[6]RADES D,SCHILD SE.Treatment recommendations for the various subgroups of neurocytomas[J].J Neurooncol,2006,77(3):305-309.

[7]ARAKI Y,SAKAI N,ANDOH T,et al.Central neurocytoma presenting with gigantism:case report[J].Surg Neurol,1992,38(2):141-145.

[8]PENG P,CHEN F,ZHOU D,et al.Neurocytoma of the pituitary gland:A case report and literature review [J].BiomedRep,2015,3(3):301-303.

[9]王輝,李文勝,石德金,等.中樞神經(jīng)細胞瘤的臨床、病理及影像學表現(xiàn)[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2008,34(11):687-688.

[10]MA Z,YAN H,SHI H,et al.The typical and atypical MR imaging findings of central neurocytomas:Report on eighteen cases and review of the literature[J].Clin Neurol Neurosurg,2016,146:18-23.

[11]UEDA F,ABURANO H,RYU Y,et al.MR Spectroscopy to Distinguish between Supratentorial Intraventricular Subependymoma and Central Neurocytoma[J].Magn Reson Med Sci,2017,16(3):223-230.

[12]TLILIGRAIESS K,MAMA N,ARIFA N,et al.Diffusion weighted MR imaging and proton MR spectroscopy findings of central neurocytoma with pathological correlation[J].J Neuroradiol,2014,41(4):243-250.

[13]羅青揚,邱天明,陳宏,等.室管膜下巨細胞星形細胞瘤的診斷和治療 (附20例報告)[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2010,36(9):559-561.

[14]KANE AJ,SUGHRUE ME,RUTKOWSKI MJ,et al.The molecular pathology of central neurocytomas[J].J Clin Neurosci,2011,18(1):1-6.

[15]BUI TT,LAGMAN C,CHUNG LK,et al.Systematic Analysis of Clinical Outcomes Following Stereotactic Radiosurgery for Central Neurocytoma[J].Brain Tumor Res Treat,2017,5(1):10-15.

[16]IMBER BS,BRAUNSTEIN SE,WU FY,et al.Clinical outcome and prognostic factors for central neurocytoma:,twenty year institutional experience[J].J Neurooncol,2016,126(1):193-200.

[17]VAJRALA G,JAIN PK,SURANA S,et al.Atypical Neurocytoma:Dilemma in diagnosis and management[J].Surg Neurol Int,2014,5:183.

[18]SONG Y,KANG X,CAO G,et al.Clinical characteristics and prognostic factors of brain central neurocytoma[J].Oncotarget,2016,7(46):76291-76297.

[19]RADES D,FEHLAUER F,SCHILD SE.Treatment of atypical neurocytomas[J].Cancer,2004,100(4):814-817.

[20]CHEN YD,LI WB,FENG J,et al.Long-term outcomes of adjuvant radiotherapy after surgical resection of central neurocytoma[J].Radiat Oncol,2014,9(1):242.