雙相情感障礙不同階段血清尿酸水平分析☆

張喜梅 范宏振 石夏明 李凈 張房坊 王志仁 王紹禮 譚云龍

目前已有大量研究結(jié)果支持嘌呤系統(tǒng)功能紊亂在雙相情感障礙（bipolar disorder，BD）病理生理機(jī)制中的作用[1-2]。尿酸（uric acid，UA）是嘌呤代謝的關(guān)鍵含氮終產(chǎn)物，承擔(dān)人體高達(dá)60%清除自由基活性的任務(wù)，中樞和外周血尿酸水平有很強(qiáng)的正相關(guān)[3]，因此監(jiān)測血清尿酸水平可間接反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)嘌呤代謝情況[4]。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)BD患者尿酸水平明顯高于健康對照或其他精神疾病患者[1,5-6]，目前比較一致的結(jié)果是BD躁狂發(fā)作與尿酸高水平具有相關(guān)性[2-3,7]，而BD抑郁發(fā)作尿酸水平研究結(jié)果各異[1,8-9]。且目前已有的研究大多為橫斷面分析，不同疾病階段縱向比較較少。本研究對BD患者不同臨床相及治療前后尿酸水平比較，同時納入抑郁癥患者、正常對照進(jìn)行比較，以進(jìn)一步探討尿酸在BD發(fā)病機(jī)制中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 患者組 BD組和抑郁癥組來自北京回龍觀醫(yī)院2015年7月至2016年9月住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合 《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類 》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）BD 或抑郁癥（首發(fā)或復(fù)發(fā)）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且住院期間經(jīng)過三級查房未更改診斷；②若已出院，則出院時療效評定為明顯好轉(zhuǎn)或治愈，若在院患者，則出院時楊氏躁狂量表 （Young mania rating scale，YMRS）評定小于7分，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）（17 項(xiàng)）評分小于 7 分；③年齡18～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病；②患有痛風(fēng)或有痛風(fēng)病史；③妊娠期或哺乳期婦女；④藥物、酒精或物質(zhì)濫用者；⑤住院前12周內(nèi)或住院期間服用免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑；⑥出院時更改診斷，或住院不滿6周；⑦糖尿病、高血壓患者，或正在服用可能影響尿酸水平的藥物，如降糖藥、降脂藥；⑧出院時療效為無效。共納入BD患者183例，其中雙相躁狂發(fā)作116例，雙相抑郁發(fā)作52例，雙相混合發(fā)作15例，男性84例，女性99例。納入抑郁癥患者88例，其中男性30例，女性58例。

1.1.2 對照組 來自同期我院職工及周邊社區(qū)居民。入組標(biāo)準(zhǔn)：①無重大軀體疾病或遺傳性疾??；②年齡18～60歲；③無精神病史及精神疾病家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期或哺乳期婦女；②藥物、酒精或物質(zhì)濫用者；③入組前12周內(nèi)服用免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑；④糖尿病、高血壓患者，或正在服用可能影響尿酸水平的藥物，如降糖藥、降脂藥；⑤患者痛風(fēng)或痛風(fēng)病史。共納入130名對照，其中男性45名，女性85名。

所有入組對象均簽署知情同意書。本研究獲得北京回龍觀醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料的收集 通過我院電子病歷系統(tǒng)回顧性收集BD及抑郁癥患者性別、入院時年齡、起病年齡、總病程、住院期間用藥、入院時血清尿酸水平。入組時已出院患者從電子病歷系統(tǒng)收集出院前后2周內(nèi)血清尿酸水平；在院患者，出院前后 1周內(nèi)進(jìn)行 YMRS、HAMD（17項(xiàng)）評定及血清尿酸水平的測定。

1.2.2 血清尿酸水平的檢測 住院患者生化系列檢測均于清晨6:30～7:00抽取空腹靜脈血5 mL，分離血清，采用Beckman Coulter全自動生化分析儀（型號AU5800）測定尿酸水平，計(jì)量單位為μmol/L。所有樣本由專人測定，每一樣本連續(xù)測定2次，結(jié)果取其平均值。本研究入院時及部分出院時尿酸數(shù)據(jù)來自于住院電子病歷系統(tǒng)。對照組均于簽署知情同意書的次日晨空腹抽取血標(biāo)本于我院檢測尿酸水平，檢測方法同患者組。所有被試抽血前均禁食對尿酸有影響的食物，如海鮮、咖啡因等。

1.2.3 量表評定 采用YMRS、HAMD量表評估患者臨床癥狀。研究開始前對3名研究人員進(jìn)行量表的一致性培訓(xùn)，對3例BD躁狂發(fā)作患者和3例抑郁癥患者評估進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（Intraclass correlation coefficient，ICC）≥0.8。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。病程為非正態(tài)資料，采用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（QL，QU）]描述。 三組被試目前年齡比較采用單因素方差分析，性別比采用χ2檢驗(yàn)。兩組患者起病年齡比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，病程比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，三組被試尿酸水平采用單因素方差分析，兩兩比較采用Bonferroni法，考慮兩組患者起病年齡及病程有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組患者尿酸比較進(jìn)一步采用協(xié)方差分析 （以起病年齡、病程、性別作為控制變量）。BD患者急性期與緩解期尿酸比較采用配對t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料 BD組、抑郁癥組和對照組間目前年齡 （F=1.99，P=0.14）、 性別 （χ2=5.502，P=0.06）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BD組與抑郁癥組起病年齡（t=-3.56，P＜0.01）、總病程（Z=-4.16，P＜0.01）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2 三組尿酸水平 在疾病急性期，三組被試尿酸水平存在組間差異（F=17.15，P＜0.01）；緩解期三組尿酸水平差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （F=13.22，P＜0.01）。兩兩比較，急性期BD患者尿酸水平均高于急性期抑郁癥及對照組 （均P＜0.01），緩解期BD患者尿酸水平高于對照組（P＜0.01）。進(jìn)一步協(xié)方差分析，急性期BD患者尿酸水平仍高于抑郁癥患者尿酸水平（F=13.20，P＜0.01）。 見表 1。

表 1 BD 組、抑郁癥組和對照組一般資料、尿酸水平[（x± s）或 M（QL，QU）]

2.3 BD急性期不同臨床相尿酸水平 BD三個臨床相（躁狂發(fā)作、抑郁發(fā)作、混合發(fā)作）患者年齡（F=1.99，P=0.14）和性別構(gòu)成比（χ2=0.90，P=0.64）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其尿酸水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.55，P=0.22）。 見表 1。

2.4 BD不同階段尿酸水平 BD患者治療前后（即急性期與緩解期）尿酸水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.21，P=0.84）。 見表 1。

3 討論

尿酸是由腺嘌呤及鳥嘌呤核苷酸在次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶及黃嘌呤氧化酶等的作用下生成，嘌呤通過影響神經(jīng)遞質(zhì)的活動[4,10]可能參與各種神經(jīng)精神疾病[11-12]的發(fā)生。當(dāng)嘌呤代謝紊亂時，臨床可表現(xiàn)為尿酸水平升高或降低，尿酸水平升高可能是嘌呤代謝增強(qiáng)的一個信號。痛風(fēng)作為一種嘌呤類遞質(zhì)功能紊亂的疾病，其與BD的高共病性[13]以及別嘌呤醇（黃嘌呤氧化酶抑制劑，治療痛風(fēng)和高尿酸血癥藥物）對BD的輔助治療作用[12,14]，支持嘌呤系統(tǒng)功能紊亂在BD發(fā)病機(jī)制中可能的作用。本研究發(fā)現(xiàn)BD組無論是急性期還是緩解期（出院時）尿酸水平均高于正常對照組，與目前大多國內(nèi)外研究結(jié)果一致[15-16]。本研究同時納入抑郁癥對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性期BD患者尿酸水平也高于急性期抑郁癥患者，提示BD患者存在嘌呤系統(tǒng)功能紊亂。

有研究認(rèn)為尿酸可能是BD的疾病生物學(xué)標(biāo)記物之一[6]，但也有研究認(rèn)為尿酸水平可能只是BD躁狂相的一個狀態(tài)依賴標(biāo)記[3,7]，因此本研究進(jìn)一步對BD不同臨床相進(jìn)行橫向比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BD三個臨床相即躁狂狀態(tài)、抑郁狀態(tài)、混合狀態(tài)之間尿酸水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這與ALBERT等[1]的研究結(jié)果一致，與MUTI等[7]的研究結(jié)果不同。結(jié)果的差異可能與研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，本研究納入的均為急性期住院患者，MUTI等[7]研究納入的是門診患者，包括穩(wěn)定期患者，研究被試納入時用的診斷工具差異也可能導(dǎo)致入組患者歸屬臨床相有差異，且該研究中混合發(fā)作患者在納入的BD患者中高達(dá)55.1%，這比文獻(xiàn)報(bào)道[17]的混合發(fā)作構(gòu)成比高幾倍。同時結(jié)合本研究發(fā)現(xiàn)BD治療前后（急性期與緩解期）尿酸水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且均高于對照組，說明嘌呤系統(tǒng)功能紊亂可能貫穿疾病始終。這些結(jié)果進(jìn)一步支持BD患者存在嘌呤系統(tǒng)功能紊亂。

有研究認(rèn)為尿酸可能是單相抑郁和BD相鑒別的生物學(xué)指標(biāo)之一[18]，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)BD急性期尿酸水平顯著高于抑郁癥急性期尿酸水平，因此推測檢測尿酸水平或許將有助于從抑郁癥患者中早期甄別BD，對此有待于進(jìn)一步研究。

本研究存在一定缺陷。首先本研究為回顧性調(diào)查，缺乏臨床癥狀嚴(yán)重程度評分，如果能進(jìn)一步分析尿酸水平與臨床癥狀嚴(yán)重程度的相關(guān)性，將對BD與尿酸水平之間的關(guān)系提供更充分的證據(jù)。另外，由于血清尿酸水平可能是受許多生理和病理因素的影響[19-20]，因此還需要考慮其他影響尿酸水平的因素，如飲食習(xí)慣、咖啡因和酒精的攝入量，以及藥物對尿酸水平的影響等[21]。此外，以往的研究表明，尿酸升高可能與嚴(yán)重精神障礙患者代謝異常相關(guān)[22-24]，而BD代謝綜合征發(fā)生率明顯高于一般人群[25-26]，本研究不能完全排除BD患者尿酸水平增加可能是由于代謝異常率更高，而不是嘌呤功能障礙等所致。因此要進(jìn)一步澄清尿酸與BD的關(guān)系，未來的研究需大樣本，盡可能地控制上述與尿酸相關(guān)的因素，這樣結(jié)果將更客觀，證據(jù)更充分。且進(jìn)一步明確尿酸與BD的關(guān)系對雙相障礙的早期識別、單相與雙相障礙的鑒別及未來以嘌呤系統(tǒng)作為BD藥物治療靶點(diǎn)進(jìn)行新藥的開發(fā)都將具有很大的臨床價值。

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