不同基因型伊馬替尼耐藥的胃腸間質(zhì)瘤二線靶向治療選擇*

郭春紅 綜述， 曹丹，許峰△ 審校

610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院 肺癌中心(郭春紅、許峰)，腹部腫瘤科(曹丹)

盡管伊馬替尼的應(yīng)用使胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)患者獲益，但是伊馬替尼耐藥仍是臨床面對的棘手問題。約15%的患者一線治療在6個(gè)月內(nèi)表現(xiàn)出對伊馬替尼不敏感，腫瘤發(fā)生進(jìn)展，即原發(fā)性耐藥。40%～50%的患者初始接受伊馬替尼治療獲益，治療2年左右也會出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，即繼發(fā)性耐藥[1]。一線標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼耐藥后，指南推薦可選擇增加伊馬替尼劑量或直接換用舒尼替尼治療。目前，國內(nèi)外還沒有舒尼替尼與增量伊馬替尼直接比較的前瞻性大型研究數(shù)據(jù)報(bào)道。已有研究[2-3]證實(shí)原癌基因c-kit突變與血小板源性生長因子受體a(platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA)基因突變不僅可應(yīng)用于對GIST的診斷，而且用于指導(dǎo)GIST患者靶向藥物的應(yīng)用以及預(yù)測疾病的預(yù)后。在癌癥治療逐步進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的今天，使用基因檢測方法為GIST患者制定個(gè)體化的合理治療方案已是大勢所趨。所以，本文通過對不同基因型伊馬替尼耐藥的GIST患者二線選用伊馬替尼增量或舒尼替尼治療的療效對比進(jìn)行綜述。

1 GIST基因突變與伊馬替尼耐藥

對絕大多數(shù)GIST患者來說，基因突變是腫瘤形成的關(guān)鍵。根據(jù)基因突變類型，GIST大致分成c-kit基因突變型(71%～85%)、PDGFRA突變型(8%～14%)和野生型(10%～15%)，其中c-kit基因突變型以11號外顯子和9號外顯子突變常見[4-7]?；蛲蛔冾愋团c酪氨酸激酶抑制劑的療效相關(guān)，不同的基因突變類型有不相同的預(yù)后[8-9]。同時(shí)，基因突變與伊馬替尼耐藥也密切相關(guān)，有研究[10-12]發(fā)現(xiàn)在66%～73%的伊馬替尼耐藥GIST患者中存在繼發(fā)性基因突變，常見位點(diǎn)多位于c-kit基因外顯子13、外顯子14以及外顯子17。

2 原發(fā)突變基因亞型分析伊馬替尼耐藥的GIST二線靶向治療

2.1 c-kit外顯子9突變GIST患者二線靶向治療

大型臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了伊馬替尼加量對于伊馬替尼耐藥GIST患者的有效性，兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究EORTC 62005和SWOG S0033比較了服用伊馬替尼400mg/d和800mg/d的進(jìn)展期GIST患者的療效，研究允許400mg/d的患者疾病進(jìn)展后交叉入組至800mg/d組，兩項(xiàng)研究獲得了相近的結(jié)果，即在標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼治療失敗后增加劑量至800mg/d，有近30%患者仍可從中獲益，中位無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)分別為81天和5個(gè)月[13-14]。亞組分析發(fā)現(xiàn)，交叉至高劑量組治療的患者中，c-kit外顯子9突變者的有效率為57%[15]。國內(nèi)外也有小樣本的臨床研究報(bào)道：標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼耐藥的c-kit外顯子9突變GIST患者繼續(xù)增加劑量至600～800mg/d，可再次獲得10個(gè)月到12.3個(gè)月的PFS，臨床獲益率可高達(dá)100%[16-19](表1)。

舒尼替尼被美國FDA批準(zhǔn)用于GIST的二線治療主要基于兩項(xiàng)多中心前瞻性臨床研究。一項(xiàng)是與安慰劑對照的Ⅲ期研究，結(jié)果顯示舒尼替尼治療組患者的中位疾病進(jìn)展時(shí)間為27.3周，疾病控制率為65%[20]。另一項(xiàng)II期研究顯示，接受舒尼替尼治療的GIST患者臨床獲益率為53%，中位PFS有34 周[21]。在近年來的臨床研究中顯示舒尼替尼對c-kit外顯子9突變型GIST患者的治療尤為有效[22-24]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，對于c-kit外顯子9突變型GIST患者，二線采用舒尼替尼治療，可獲得3.6個(gè)月到19.4個(gè)月的PFS,客觀有效率為19%～50%，總生存期為15.2個(gè)月到36.6個(gè)月[18,25-28](表2)。

表1 伊馬替尼耐藥的c-kit外顯子9突變者二線增加伊馬替尼劑量治療的臨床療效

注：PFS：無進(jìn)展生存期；DCR：疾病控制率；“-”表示缺項(xiàng)

表2 伊馬替尼耐藥的c-kit外顯子9突變者二線采用舒尼替尼治療的臨床療效

注：PFS：無進(jìn)展生存期；ORR：客觀有效率；OS：總生存期；“-”表示缺項(xiàng)

對于c-kit外顯子9突變型GIST患者，國外學(xué)者主張伊馬替尼的初始治療劑量應(yīng)為800mg/d。而國內(nèi)多數(shù)患者無法耐受該劑量治療，故國內(nèi)專家提出初始治療可給予伊馬替尼600mg/d[29]。對于這組患者一線治療失敗后二線直接換用舒尼替尼。然而一線接受伊馬替尼400mg/d治療失敗的c-kit外顯子9突變型GIST患者，二線治療可以采用先增加伊馬替尼劑量，如失敗或不能耐受，再改用舒尼替尼治療，也可以直接換用舒尼替尼治療。這組基因型患者無論選擇何種二線靶向治療策略，中位PFS均顯著好于其他基因型患者。但是鑒于舒尼替尼對c-kit外顯子9突變型GIST患者治療的臨床療效極佳，故二線治療可優(yōu)選舒尼替尼。

2.2 c-kit外顯子11突變GIST患者二線靶向治療

一項(xiàng)對兩個(gè)Ⅲ期臨床研究EORTC 62005和SWOG S0033納入的1 640例患者的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，c-kit外顯子11突變者，增大伊馬替尼劑量治療并無PFS獲益[30]。但是小樣本的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在400mg/d伊馬替尼耐藥后增加劑量至600～800mg/d，仍有27.3%～47.1%的患者獲益，PFS為：2.1個(gè)月到6.4個(gè)月[17-19](表3)。

表3 伊馬替尼耐藥的c-kit外顯子11突變者二線增加伊馬替尼劑量治療的臨床療效

注：PFS：無進(jìn)展生存期；DCR：疾病控制率；“-”表示缺項(xiàng)

目前已有大量研究證實(shí)c-kit外顯子11突變GIST患者接受舒尼替尼治療的生存獲益顯著差于野生型和c-kit外顯子9突變患者[22-24]。研究報(bào)告顯示對于c-kit外顯子11突變者接受舒尼替尼治療的無進(jìn)展生存時(shí)間僅有4.0個(gè)月到14.3個(gè)月，客觀有效率為5%～28.6%，總生存期12個(gè)月到16.6個(gè)月[18,25-28](表4)。

表4 伊馬替尼耐藥的c-kit外顯子11突變者二線采用舒尼替尼治療的臨床療效

注：PFS：無進(jìn)展生存期；ORR：客觀有效率；OS：總生存期；“-”表示缺項(xiàng)

國外學(xué)者Vincenzi等[31]收集了94例接受伊馬替尼加量或舒尼替尼二線治療的c-kit外顯子11突變GIST患者的臨床數(shù)據(jù)并進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示c-kit外顯子11缺失突變者在舒尼替尼組的中位疾病進(jìn)展時(shí)間長于伊馬替尼加量組(9個(gè)月vs. 7個(gè)月)，而c-kit外顯子11其他突變類型者的中位疾病進(jìn)展時(shí)間在舒尼替尼組短于伊馬替尼加量組(17個(gè)月vs. 12個(gè)月)。研究結(jié)果與Joensuu等[32]對1 505例各個(gè)亞型GIST突變位點(diǎn)分析的結(jié)果一致，即：對于c-kit外顯子11突變者，缺失突變患者的預(yù)后或?qū)σ榴R替尼的應(yīng)答較差。基于上述研究報(bào)道，c-kit外顯子11缺失突變者二線換用舒尼替尼治療可能有更好的療效。

2.3 野生型GIST患者二線靶向治療

野生型GIST患者對伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量治療敏感性較差[33]。接受高劑量伊馬替尼治療患者的臨床獲益率文獻(xiàn)報(bào)道差異較大。在EORTC 62005研究中，亞組分析顯示400mg/d伊馬替尼治療失敗后交叉至高劑量組治療的野生型患者，有效率高達(dá)83%[15]。而一項(xiàng)韓國的回顧性臨床研究結(jié)果顯示，伊馬替尼加量對野生型GIST患者療效差于c-kit突變者：中位PFS(n=5)為1.2個(gè)月，疾病控制率為20%[19]。中國學(xué)者Li等[17]發(fā)表了一項(xiàng)開放的、單中心、前瞻性的臨床試驗(yàn)，該研究的主要目的是評估伊馬替尼耐藥的中國GIST患者增加伊馬替尼劑量治療的療效與安全性。亞組分析顯示，野生型GIST的中位PFS(n=3)是1.9個(gè)月，疾病控制率是33.3%[17]。研究結(jié)論不一致的主要原因是樣本量少，希望今后能有擴(kuò)大樣本量的拓展研究。然而，二線接受舒尼替尼治療的野生型GIST患者中位PFS可達(dá)19個(gè)月，總生存期有30.5個(gè)月到33個(gè)月[26-27，34](表5)。鑒于目前已有的研究結(jié)果顯示，對于野生型GIST患者二線換用舒尼替尼可能獲益更大。

表5 伊馬替尼耐藥的野生型GIST患者二線采用舒尼替尼治療的臨床療效

注：PFS：無進(jìn)展生存期；ORR：客觀有效率；OS：總生存期；“-”表示缺項(xiàng)

2.4 PDGFRA突變GIST患者二線靶向治療

研究已經(jīng)證實(shí)大部分具有PDGFRA突變的患者對于伊馬替尼治療反應(yīng)良好，而D842V是個(gè)例外，其對標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼原發(fā)耐藥[35]。增加伊馬替尼劑量或換用舒尼替尼治療，對于PDGFRA突變GIST患者獲益不大。一項(xiàng)波蘭的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，4例PDGFRA突變的GIST患者采用舒尼替尼治療均無臨床獲益[26]。然而在一項(xiàng)納入58例攜帶PDGRFA突變GIST患者的生存結(jié)局的國際調(diào)查中，一線伊馬替尼治療失敗后，有14例PDGRFA突變GIST患者二線接受伊馬替尼加量治療，11例患者直接換用舒尼替尼，結(jié)果顯示：中位PFS在伊馬替尼加量組和舒尼替尼組的患者中分別是2.4個(gè)月和2.0個(gè)月；在伊馬替尼加量組中有3例患者疾病穩(wěn)定時(shí)間超過6個(gè)月，而在舒尼替尼組中僅有1例患者疾病穩(wěn)定時(shí)間超過6個(gè)月；32例接受二線治療的患者中，D842V突變者(n=20)和非D842V突變者(n=12)的PFS分別是2.1個(gè)月和7.8個(gè)月(P=0.249)[36]。也有研究顯示二線選擇舒尼替尼可能療效好于伊馬替尼加量。一項(xiàng)韓國的回顧性臨床研究納入14例一線使用伊馬替尼治療失敗的PDGFRA突變GIST患者，結(jié)果顯示：中位PFS在伊馬替尼加量組(n=5)和舒尼替尼組(n=9)的患者中分別是1.5個(gè)月和6.4個(gè)月。D842V突變者(n=8)和非D842V突變者(n=6)的PFS分別是1.9個(gè)月和7.3個(gè)月(P=0.26)[37]。上述研究進(jìn)一步證實(shí)D842V突變可能對伊馬替尼和舒尼替尼原發(fā)耐藥?？偟膩碚f，對于PDGFRA突變GIST患者，兩種二線治療策略療效均不佳，換用舒尼替尼可能獲益較大。

3 繼發(fā)突變基因亞型分析伊馬替尼耐藥的GIST二線靶向治療

伊馬替尼繼發(fā)性耐藥大多與繼發(fā)性基因突變相關(guān)[38]。對于大多數(shù)繼發(fā)性耐藥患者，增加伊馬替尼劑量臨床療效不佳，可以考慮改為舒尼替尼二線用藥，尤其是c-kit基因外顯子13/14繼發(fā)突變者，對舒尼替尼敏感，臨床可顯著獲益[39-41]。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究的最終分析也顯示，舒尼替尼對c-kit基因外顯子13/14繼發(fā)突變者療效優(yōu)于17/18繼發(fā)突變者：中位PFS在13/14突變(n=18)和17/18突變(n=13)的患者中分別是7.8個(gè)月和2.3個(gè)月(P=0.015)；中位生存期分別是13個(gè)月和4個(gè)月(P=0.16)；臨床獲益率分別是61%和15%(P=0.011)[26]。國內(nèi)學(xué)者洪金玲等[42]分析了2例c-kit基因外顯子13繼發(fā)突變和1例c-kit基因外顯子17繼發(fā)突變患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)3例患者接受舒尼替尼治療后PFS無顯著差異(3.5個(gè)月 vs.4.4個(gè)月 vs. 3.8 個(gè)月)。由于病例數(shù)太少，臨床指導(dǎo)意義有限。

4 總 結(jié)

晚期GIST患者在標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼400mg/d治療失敗后，存在繼續(xù)增加伊馬替尼劑量或是換用舒尼替尼治療的選擇難題。文獻(xiàn)顯示部分患者采用先增加伊馬替尼劑量，如失敗或不能耐受，再改用舒尼替尼治療，部分患者直接換用舒尼替尼治療[43-44]。目前，國內(nèi)外還缺乏舒尼替尼與加量伊馬替尼直接頭對頭對比研究的大宗數(shù)據(jù)報(bào)告；回顧性的臨床資料研究報(bào)道,療效也不一致[28,45]。不同基因型GIST患者在二線靶向治療中的獲益不同，臨床工作中可根據(jù)基因檢測結(jié)果為患者指定合理的治療方案?？偟膩碚f，在大力倡導(dǎo)個(gè)體化治療的今天，使用基因檢測方法為GIST患者選擇合理的二線靶向治療方案已是大勢所趨。同時(shí)，既要參考基因突變情況，也要基于患者的個(gè)體特點(diǎn)(藥物耐受性、病程、經(jīng)濟(jì)狀況等)，全面衡量決定。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測；

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

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