復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)慢性乙型肝炎瘀血阻絡(luò)證患者肝功能及炎性因子的影響*

李偉紅

河南省許昌市中心醫(yī)院(許昌 461000)

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的慢性肝炎，是臨床上常見的消化系統(tǒng)疾病[1]。相關(guān)研究數(shù)據(jù)表明[2]，全世界范圍內(nèi)約有20億人有過乙肝肝炎病毒感染史，其中17.5%為慢性乙型肝炎病毒感染者，如不予以及時(shí)有效的治療，其中約有25%～40%的患者將死于乙型肝炎病毒相關(guān)的肝硬化、肝癌等疾病。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)大約有9000萬(wàn)乙肝病毒攜帶者，占到7%左右，其中慢性乙肝患者2800萬(wàn)，慢性乙肝發(fā)病率約為2%，不同地區(qū)各有差異，而每年在乙肝患者中有2%～3%發(fā)生癌變。乙型肝炎不易根治且易反復(fù)，給患者帶來(lái)很大的身心痛苦，而且家屬也存在較嚴(yán)重的心理應(yīng)激，擔(dān)心自己及其他家庭成員被傳染，并嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量情況。目前，西醫(yī)針對(duì)慢性乙型肝炎患者主要采用抗病毒藥物治療，主要包括拉米夫定、阿德福韋酯以及恩替卡韋等，但上述藥物長(zhǎng)期治療效果并不十分理想，且藥物毒性較大，藥價(jià)昂貴給慢性乙型肝炎的治療帶來(lái)不利。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)于乙型肝炎也有著較為深入的認(rèn)識(shí)，近年來(lái)的相關(guān)研究表明[3]，中醫(yī)藥治療乙型肝炎具有較好的效果。復(fù)方鱉甲軟肝片具有化瘀解毒、益氣養(yǎng)血、軟堅(jiān)散結(jié)的功效，對(duì)緩解慢性乙型肝炎肝纖維化，提高肝功能有很好的效果[4]。鑒于此，本文通過研究復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)慢性乙型肝炎瘀血阻絡(luò)證患者肝功能及炎性因子的影響，以期為臨床用藥提供依據(jù)。

資料和方法

1 一般資料

選取我院于2015年6月至2016年6月收治的148例慢性乙型肝炎瘀血阻絡(luò)證患者為研究對(duì)象。以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(74例)與對(duì)照組(74例)。觀察組：男性39例，女性35例；年齡19～59歲，平均年齡(38.72±3.27)歲；病程2～14年，平均病程(5.31±1.34)年；根據(jù)Chils-Pugh分級(jí)A級(jí)27例，B級(jí)47例。對(duì)照組：男性42例，女性32例；年齡20～60歲，平均年齡(38.94±3.32)歲；病程3～14年，平均病程(5.45±1.32)年；根據(jù)Chils-Pugh分級(jí)A級(jí)25例，B級(jí)49例。兩組性別、年齡、病程與Chils-Pugh分級(jí)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，存在可比性。兩組患者均簽署知情同意書，我院倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合2015年《慢性乙型肝炎防治指南》中所制定的慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；所有患者均經(jīng)中醫(yī)診斷確診為瘀血阻絡(luò)證；年齡在18～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有免疫性肝病、嗜肝病毒以及代謝性肝病者；對(duì)本研究所用藥物過敏者；妊娠期或哺乳期婦女；治療過程中服用其他抗病毒藥物或抗肝纖維化藥物者；失訪者；未根據(jù)本研究治療方案用藥者。

2 治療方法 對(duì)照組：給予恩替卡韋片(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20052237)治療，使用劑量為0.5 mg，口服，1次/d。觀察組：患者入院后根據(jù)八綱辨證，確定為瘀血阻絡(luò)證，在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服復(fù)方鱉甲軟肝片(國(guó)藥準(zhǔn)字Z19991011)治療，主要成分包括制鱉甲、紫河車、三七、黨參、莪術(shù)、當(dāng)歸、赤芍、板藍(lán)根、黃芪、連翹、冬蟲夏草。使用劑量為2.0 g/次，3次/d。治療周期均為12個(gè)月。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組治療前、治療12個(gè)月后中醫(yī)證候積分、肝功能、肝纖維化指標(biāo)以及炎癥因子水平變化情況。其中,中醫(yī)證候積分評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下[6]：主要包括疼痛、乏力、惡心嘔吐、食欲以及口干而苦等多個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目評(píng)分0～3分，得分越高表示癥狀越嚴(yán)重。肝功能指標(biāo)主要包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)以及堿性磷酸酶(ALP)，采用日立5100s全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀及其胚胎試劑進(jìn)行檢測(cè)。肝纖維化指標(biāo)包括層黏連蛋白(LN)，透明質(zhì)酸(HA)，Ⅲ型前膠原(PⅢP)以及Ⅳ型膠原蛋白(Ⅳ-C)，采用放射免疫法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自上海海軍醫(yī)學(xué)研究所。炎癥指標(biāo)主要包括白細(xì)胞介素-6(IL-6)以及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，采用雙抗體酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，具體操作嚴(yán)格根據(jù)試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

1 兩組患者治療前、治療后中醫(yī)證候積分比較

兩組治療后3個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前、治療后中醫(yī)證候積分比較(分)

2 兩組患者治療前、治療12個(gè)月后肝功能指標(biāo)比較 治療12個(gè)月后觀察組AST、ALT、ALP水平較治療前顯著降低，觀察組AST、ALT、ALP均明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前、治療12個(gè)月后肝功能指標(biāo)比較(U/L)

3 兩組患者治療前、治療12個(gè)月后肝纖維化指標(biāo)比較 兩組治療12個(gè)月后血清LN、HA、PⅢP、Ⅳ-C較治療前均顯著降低，觀察組LN、HA、PⅢP、Ⅳ-C水平均明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前、治療12個(gè)月后肝纖維化指標(biāo)比較

4 兩組患者治療前、治療12個(gè)月后血清IL-6、TNF-α水平對(duì)比 兩組治療12個(gè)月后血清IL-6、TNF-α水平較治療前顯著降低，觀察組血清IL-6、TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前、治療12個(gè)月后血清 IL-6、TNF-α水平對(duì)比(pg/ml)

討 論

乙型肝炎主要是由乙型肝炎病毒感染所致，主要通過血液傳播，由于受病毒種類、環(huán)境以及自身狀況等因素的影響，該病患者臨床表現(xiàn)存在較大的差異，其中部分患者會(huì)發(fā)展為肝硬化，臨床治療較為困難[7]。我國(guó)乙肝感染率高達(dá)7%左右，大約每14個(gè)人中有1人是乙肝病毒攜帶者，約90%的肝癌與乙肝有著密切關(guān)系，乙肝患者癌變風(fēng)險(xiǎn)是常人的100～150倍，且男性高于女性。隨著我國(guó)城市化進(jìn)度加快，農(nóng)村人口流入到城市中增多，其衛(wèi)生保健意識(shí)相對(duì)較低，加上居住環(huán)境相對(duì)擁擠，乙肝防治管理較困難，從而傳播的風(fēng)險(xiǎn)較高，乙型肝炎的發(fā)病率也隨之增高。傳統(tǒng)中醫(yī)并無(wú)慢性乙型肝炎之病名，但其認(rèn)為乙肝屬于 “肝積”、“黃疽”、“鼓脹”及“脅痛”等范疇，傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為慢性乙型肝炎是由于機(jī)體正氣不足，濕熱邪毒入侵體內(nèi)，當(dāng)情志不暢、外感風(fēng)邪、飲食不潔、疲勞倦怠等誘發(fā)本病。外邪侵?jǐn)_是慢性乙肝發(fā)病的外因，而臟腑功能失調(diào)是其發(fā)病的內(nèi)因，導(dǎo)致患者出現(xiàn)納少厭油、口苦、脈濡滑、惡心嘔吐、大便溏泄或便秘等癥狀，其主要病機(jī)在于淤和阻，即患者久病因氣血失調(diào)，導(dǎo)致瘀血阻絡(luò)，影響肝臟正常疏泄功能，最終發(fā)展為肝硬化。因此筆者認(rèn)為治療上主張活血通絡(luò)、益氣養(yǎng)血、化瘀解毒為主。

TNF-α是機(jī)體最核心、產(chǎn)生最早的炎癥介質(zhì)，可啟動(dòng)和觸發(fā)炎癥反應(yīng)，并引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)。IL-6是一種急性期反應(yīng)淋巴細(xì)胞因子，是白介素家族中重要成員之一，IL-6會(huì)誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞黏附聚集來(lái)促進(jìn)炎癥，在機(jī)體起多樣性作用。慢性乙肝患者的病毒持續(xù)復(fù)制及免疫功能紊亂，導(dǎo)致其IL-6、TNF-α處于高表達(dá)狀態(tài)時(shí),會(huì)參與針對(duì)肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng), 促進(jìn)肝內(nèi)炎癥反應(yīng),并介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，加重對(duì)肝功能的損害，使致肝組織發(fā)生壞死和纖維化，從而肝臟炎癥持續(xù)，患者病情加重。

復(fù)方鱉甲軟肝片具有軟堅(jiān)散結(jié)、益氣養(yǎng)血以及化瘀解毒的功效，是治療慢性乙型肝炎的良藥[8]。本研究?jī)山M患者均給予抗病毒治療，觀察組同時(shí)給予復(fù)方鱉甲軟膠囊治療，結(jié)果顯示，治療后3個(gè)月、治療后6個(gè)月以及治療后12個(gè)月觀察組中醫(yī)證候積分均明顯低于對(duì)照組，這表明了復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎瘀血阻絡(luò)證可顯著緩解患者臨床癥狀。替諾福韋脂作為一種核苷酸反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對(duì)HBV反轉(zhuǎn)錄酶活性具有很強(qiáng)的抑制作用，替諾福韋脂作為是目前臨床上治療慢性乙型肝炎的主要藥物之一。邵輝等的報(bào)道中[9]，復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋片治療乙肝后肝硬化的有效率可達(dá)90.0%，與本研究結(jié)果基本相符。這主要與復(fù)方鱉甲軟膠囊的藥理成分有關(guān)。復(fù)方鱉甲軟膠囊的成分有鱉甲、莪術(shù)、紫河車、黃芪、當(dāng)歸、三七以及冬蟲夏草等，其中鱉甲具有滋陰潛陽(yáng)，散結(jié)軟堅(jiān)的功效；紫河車具有益氣養(yǎng)血及抗感染作用；黃芪具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能及保肝的作用；莪術(shù)具有破血消積，活血止痛的功效；當(dāng)歸具有補(bǔ)血養(yǎng)血的功效；三七則起到活血化瘀，疏經(jīng)通絡(luò)的作用；冬蟲夏草可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能，從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，并具有較強(qiáng)的促肝細(xì)胞修復(fù)作用。以上藥物共同起到調(diào)節(jié)陰陽(yáng)平衡，清除病毒，抑制肝臟慢性炎癥，抗纖維化的作用。此外，治療后觀察組AST、ALT、ALP水平均比對(duì)照組低，這說(shuō)明了復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎瘀血阻絡(luò)證可顯著改善患者肝功能。筆者認(rèn)為可能與復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)病毒的復(fù)制產(chǎn)生一定的抑制作用，同時(shí)有效促使受損的肝組織修復(fù)，增加肝血流量，從而有效調(diào)節(jié)肝局部微循環(huán)，減輕肝細(xì)胞變性壞死，保護(hù)損傷肝細(xì)胞并促使肝細(xì)胞再生有關(guān)。另外，治療后觀察組LN、HA、PⅢP、Ⅳ-C水平均明顯低于對(duì)照組，這符合李莎莎等[10]的研究報(bào)道，提示了復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎瘀血阻絡(luò)證可有效抑制患者肝纖維化。究其原因，復(fù)方鱉甲軟肝片可對(duì)肝臟星狀細(xì)胞活化產(chǎn)生抑制，并有效阻斷早期肝纖維化，同時(shí)對(duì)貯脂細(xì)胞的增殖產(chǎn)生抑制作用，從而有效降低膠原蛋白的合成，促進(jìn)肝纖維化溶解、吸收。本研究結(jié)果表明治療后觀察組血清IL-6、TNF-α水平比對(duì)照組低，這表明了復(fù)方鱉甲軟肝片可有效減輕患者炎癥反應(yīng)?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，鱉甲具有抑制炎癥反應(yīng)的作用，而冬蟲夏草具有較強(qiáng)的生物活血功能，從而有效增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能，減輕干細(xì)胞損傷。而替諾福韋脂能夠有效清除HBV病毒，提高患者自身的免疫力及免疫應(yīng)答，能夠有效的抑制慢性乙型肝炎病情發(fā)展，提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，兩者聯(lián)合用藥協(xié)調(diào)作用下，可降低IL-6、TNF-α的分泌量，從而減輕肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。

綜上所述，復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎瘀血阻絡(luò)證型患者可顯著緩解臨床癥狀，同時(shí)改善肝功能，抑制肝纖維化，且能有效減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，為慢性乙肝抗病毒治療提供新思路。

[1] 郭英君,郝 晶,黃雪梅,等.干擾素聯(lián)合阿德福韋酯治療對(duì)拉米夫定耐藥的乙型肝炎患者臨床效果分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26(16):954-958.

[2] 張瑞鳳,姚云潔,游忠嵐,等.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的觀察[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2014,36(18):1961-1963.

[3] 田國(guó)燕,顧 磊,封愛英,等.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽(yáng)性失代償期乙肝肝硬化患者的恰當(dāng)時(shí)機(jī)[J].中華全科醫(yī)學(xué),2015,13(12):1941-1943,1954.

[4] 張 謹(jǐn),車改云,秦延軍,等.新核苷(酸)類似物對(duì)乙肝患者肝硬化失代償期的影響分析[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2016,45(8):1007-1008.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中華肝臟病雜志,2011,19(1):13-24.

[6] 魏 越.苦參素膠囊聯(lián)合重組人干擾素對(duì)高AFP(甲胎蛋白)慢性乙肝患者纖維化指標(biāo)及炎癥因子的影響[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2017,14(1):98-101.

[7] Yano Y,Seo Y,Hayashi H,etal.Factors associated with the decrease in hepatitis B surface antigen titers following interferon therapy in patients with chronic hepatitis B: Is interferon and adefovir combination therapy effective[J].Biomed Rep,2017,7(3):257-262.

[8] 黃 俊,向德森,付 曉,等.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)乙肝肝硬化患者肝功能和乙肝血清標(biāo)志物水平的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2017,17(7):1335-1338.

[9] 邵 輝,陳晶艷,陳華忠，等.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝后肝硬化效果及安全性分析[J].中國(guó)生化藥物雜志,2017,37(6):122-123.

[10] 李莎莎,譚 林,姜 寧,等.恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床研究[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2017,27(1):28-30.