急性有機磷農(nóng)藥中毒致急性腎損傷的危險因素調(diào)查

張?zhí)K麗 ，張 賀 ，陳 潔 ，馬文玲 ，祝 巍 ，胡 峰

有機磷農(nóng)藥作為一種低廉強效殺蟲劑，對農(nóng)作物損害小，因而在國內(nèi)使用廣、用量大[1]。但該類農(nóng)藥對哺乳動物急性毒性強，尤其可對人體的肺臟、心臟、腦、腎等多種器官產(chǎn)生損害，甚至致殘、致死。既往對有機磷農(nóng)藥導(dǎo)致的肺、肝臟、心臟毒性研究較多，但是其引起的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）研究鮮有報道[2]，導(dǎo)致臨床醫(yī)師對有機磷農(nóng)藥致AKI的臨床表現(xiàn)及發(fā)病機理缺乏足夠的認識。為此，本研究特回顧性分析275例急性有機磷農(nóng)藥中毒（甲拌磷）患者的臨床資料，為進一步了解、分析有機磷農(nóng)藥致AKI的臨床特點，尋找引起AKI的危險因素提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料 收集2009-01至2016-06解放軍150中心醫(yī)院血液凈化中毒治療中心收治的急性有機磷農(nóng)藥中毒患者的臨床資料，按照資料入選標準最終納入275例。入選標準：（1）既往無糖尿病、慢性腎臟病、肝炎病史，近期無尿路感染史；（2）中毒后30 min～24 h內(nèi)充分洗胃，6 h內(nèi)接受阿托品、碘解磷定及血液凈化等綜合治療；（3）臨床資料完整。

1.2 AKI診斷標準與分級 AKI的診斷依據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）指南推薦，符合以下情況之一者即可診斷為AKI：腎功能急劇壞轉(zhuǎn)，體內(nèi)代謝產(chǎn)物潴留，水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，48 h內(nèi)血肌酐上升≥25.2 μmol/L或較原先水平增高50%和/或尿量＜0.5 ml/（kg·h），時間＞6 h（排除梗阻性腎病或脫水狀態(tài)）[3]。按照血肌酐絕對值分級：1級，絕對值升高≥26.4 μmol/L或增至基線的150%～200%；2級，肌酐增至基線的200%～300%；3級，肌酐增至基線的300%以上或血肌酐≥354 μmol/L，且急性增加44 μmol/L。參照文獻[4]方法計算腎小球濾過率。

1.3 治療方法

1.3.1 內(nèi)科常規(guī)治療 對所有入院排除消化道出血的患者均立即行洗胃、導(dǎo)瀉、活性炭吸附及時清除胃內(nèi)毒物，膽堿酯酶復(fù)活劑碘解磷定早期應(yīng)用，依據(jù)個體差異給予適量抗膽堿藥阿托品，維持輕度阿托品化狀態(tài)，持續(xù)吸氧、胃腸減壓，必要時機械通氣（氣管插管、呼吸機應(yīng)用）輔助呼吸，糾正酸中毒、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、積極抗感染及營養(yǎng)支持治療（維生素C、三磷酸腺苷、還原型谷胱甘肽、泮托拉唑、烏司他丁、藥用炭片等）。

1.3.2 血液凈化治療 209例患者中毒后1～24 h內(nèi)予以血液凈化治療，服毒量大、病情重、合并多器官功能衰竭者給予血液灌流、血漿置換等多種血液凈化治療模式。

1.4 資料搜集 所有臨床資料及數(shù)據(jù)均為患者中毒后住院期間收集。統(tǒng)一標準及度量單位，固定兩人統(tǒng)計并記錄入選患者臨床資料，包括年齡、性別、服毒量、開始洗胃時間、開始血液凈化時間及治療量、阿托品用量、碘解磷定用量、膽堿酯酶、C反應(yīng)蛋白、血清胱抑素C（CystatinC，Cys C）、尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖、動脈血氣分析、腎臟及肺部影像學改變、預(yù)后。其中，患者自訴服毒時間至第一次洗胃時間間隔為開始洗胃時間，自訴服毒時間至開始血液凈化治療的時間間隔為開始血液凈化治療時間。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。定量變量中服從正態(tài)分布的用描述，組間比較采用t檢驗，方差不齊時采用t'檢驗；不服從正態(tài)分布的用中位數(shù)與四分位間距[M（Q）]描述，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。定性變量用頻數(shù)及其率或構(gòu)成比描述，兩組性別比較采用Pearson χ2檢驗，兩組預(yù)后比較采用Wilcoxon秩和檢驗。采用多因素Logistic對影響AKI發(fā)生的因素進行回歸分析，將專業(yè)上認為有意義的變量納入分析，采用Wald χ2對自變量進行假設(shè)檢驗，以似然函數(shù)的大小來評價模型擬合的優(yōu)劣。檢驗水準均為雙側(cè)0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 275例急性有機磷農(nóng)藥中毒患者中男109例，女106例；平均（36.8±17.5）歲；92例（33.5%）出現(xiàn)AKI。92例AKI組中，男42例，女50例；平均（38.2±17.7）歲；其中69例（75.0%）出現(xiàn)血尿，17例（18.5%）出現(xiàn)蛋白尿，15例（16.3%）同時出現(xiàn)蛋白尿與血尿，36例（39.1%）出現(xiàn)少尿/無尿，其他臨床特點見表1。急性有機磷農(nóng)藥中毒合并AKI組平均C反應(yīng)蛋白（Z=6.55，P＜0.001）與血清肌酐（t'=－3.14，P=0.002）高于未合并AKI組，差異有統(tǒng)計學意義，其余特征差異均無統(tǒng)計學意義，見表1。

隨著經(jīng)濟社會的不斷發(fā)展，水土保持、林網(wǎng)建設(shè)也逐步深入，由“防治并重”轉(zhuǎn)變?yōu)椤邦A(yù)防為主，加強監(jiān)督執(zhí)法”。首先搞好宣傳活動，通過電視講話、播出電視節(jié)目、宣傳標語等方式讓大家認識到水土保持、林網(wǎng)建設(shè)工程是一項長期堅持的基本國策，防沙治沙與百姓生活密切相關(guān)。其次是組織技術(shù)人員對防治情況進行普查，并制訂出監(jiān)督治理方案。再次，規(guī)范監(jiān)督工作，制定合理的規(guī)章制度，實現(xiàn)地方性立法立規(guī)，先后出臺了一系列地方性法規(guī)，并舉辦專項人員培訓(xùn)班，形成縣、鄉(xiāng)、村三級監(jiān)督統(tǒng)籌、管理網(wǎng)絡(luò)。

2.2 合并AKI組與未合并AKI組治療預(yù)后情況 275例患者治療預(yù)后顯示，治愈率為72.4%（199/275），病死率為0.7%（2/275）。其中，AKI組的治愈率為69.6%（64/92），病死率為1.1%（1/92）；非AKI組治愈率73.8%（135/183），病死率為0.5%（1/183）；兩組治療效果差異無統(tǒng)計學意義（Z=0.94，P=0.34，表2）。

2.3 AKI影響因素分析 結(jié)合臨床、樣本量、自變量與logitP（AKI=1）之間是否為線性關(guān)系及模型擬合優(yōu)劣的綜合考慮，最終模型包括中毒時間、服毒量、服毒至血液凈化時間、血清肌酐與C反應(yīng)蛋白。其中，中毒時間、服毒至血液凈化時間及C反應(yīng)蛋白為發(fā)生AKI的影響因素，中毒時間與服毒至血液凈化時間的比值比（odds ratio，OR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）為0.89（0.79，0.99）與1.12（1.03，1.21）。因為C反應(yīng)蛋白含量與logitP（AKI=1）之間是非線性關(guān)系，所以O(shè)R值大小不做解釋，見表3。

3 討 論

作為一個農(nóng)業(yè)大國，我國每年有機磷的產(chǎn)量占全世界的33.0%～35.0%，而有機磷作為高毒類化合物，帶來的社會安全問題也日益明顯[5]。急性有機磷中毒病情復(fù)雜，變化較快，可出現(xiàn)神經(jīng)、循環(huán)、呼吸、泌尿等多器官功能障礙甚至器官衰竭，嚴重危及患者生命[6,7]。有研究指出，在膽堿能危象中AKI是急性有機磷中毒的直接損傷作用導(dǎo)致的，疾病一旦累及腎臟系統(tǒng)，患者預(yù)后往往不佳[8]。

表1 急性有機磷農(nóng)藥中毒AKI組與非AKI組患者臨床特征分布情況

表2 急性有機磷農(nóng)藥中毒后AKI組與非AKI組患者治療預(yù)后情況[n（%）]

表3 急性有機磷農(nóng)藥中毒發(fā)生AKI相關(guān)多因素Logistic回歸分析

目前有機磷中毒引起AKI的機制尚不明確，可能有：（1）氧自由基損傷及氧化[9-11]；（2）炎性因子；（3）腎臟血流動力學改變[12-15]；（4）誘導(dǎo)細胞凋亡；（5）毒物在腎臟的排泄造成過氧化損傷，損傷細胞膜、線粒體、溶酶體等。重度有機磷中毒患者病情不斷發(fā)展加重除與有機磷毒素經(jīng)腸道吸收、肝臟再分泌形成腸肝再循環(huán)有關(guān)外，炎性打擊也是重要因素。有研究顯示，全身炎性反應(yīng)也可能是導(dǎo)致AKI發(fā)生的機制[16]，重度有機磷中毒患者均伴隨有全身炎性反應(yīng)綜合征，這是由于有機磷農(nóng)藥進入機體后激活免疫活性細胞如中性粒細胞、巨噬細胞等，啟動免疫系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)，使腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）升高，從而誘導(dǎo)大量炎性介質(zhì)如白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6和IL-8等釋放[17,18]。及時清除過量釋放的炎性介質(zhì)有助于減輕機體臟器功能損傷程度，阻止重度有機磷中毒病情惡化。而C-反應(yīng)蛋白是急性時相反應(yīng)蛋白之一 ，正常狀態(tài)下以五聚體形式存在，在酸性或堿性環(huán)境中也可分解為單體，從而引起免疫反應(yīng)。C反應(yīng)蛋白一方面參與機體的防御功能，另一方面對補體激活后的炎性反應(yīng)所帶來的潛在破壞性具有限制作用[19]。Dalvi等[20]指出C反應(yīng)蛋白是評估急性有機磷中毒預(yù)后的獨立危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)，AKI可能與患者中毒時間長、服毒致血液凈化時間長、外周血C反應(yīng)蛋白升高有關(guān)。有研究表明，在中毒早期毒物剛進入血液時有一高峰濃度且毒物多以游離狀態(tài)存在，因此早發(fā)現(xiàn)、早就醫(yī)、縮短服毒至就診時間可減少毒物的吸收，改善患者預(yù)后；早期給予血液凈化治療可加速毒物的排出，且中毒4 h內(nèi)給予血液凈化效果最好[21-23]。

因此，對于急性有機磷中毒患者，及早給予洗胃、縮短中毒時間、抑制全身炎性反應(yīng)、早期行血液凈化加速體內(nèi)毒物的排出，可減緩甚至抑制AKI的發(fā)生，改善患者預(yù)后。但本研究仍有不足之處：研究病例數(shù)少；屬于回顧性研究；在臨床觀察中也存在諸多不足，仍需腎臟病理組織形態(tài)學資料及腎臟早期損傷的敏感指標的動態(tài)監(jiān)測，才能夠更全面地了解有機磷農(nóng)藥中毒致AKI的臨床特征。

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