他克莫司聯(lián)合硫酸羥氯喹治療紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡臨床研究

賴勁東

玫瑰痤瘡是一種發(fā)生于面頰中部的慢性充血性炎癥性皮膚病，病變部位主要以面部毛囊皮脂腺和皮膚血管為主，目前關(guān)于本病的發(fā)病機制尚未明確，研究發(fā)現(xiàn)主要與皮膚天然免疫屏障損害、神經(jīng)血管調(diào)節(jié)功能異常及面部血管舒縮功能障礙等因素有關(guān)[1,2]。紅斑毛細血管擴張型為玫瑰痤瘡中常見臨床類型，患者常表現(xiàn)為雙側(cè)面頰部陣發(fā)性潮紅，并伴有刺痛、瘙癢和干燥。臨床中，筆者采用他克莫司聯(lián)合硫酸羥氯喹治療本病，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年3月至2016年6月在本科室就診的紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡患者共79例，按照患者就診順序隨機分為治療組40例和對照組39例，治療組中男8例，女31例，年齡27～42歲，平均(35.42±8.81)歲，病程6個月～5年，平均(2.73±1.57)年；對照組中男9例，女30例，年齡26～44歲，平均(36.10±7.25)歲，病程5個月～5年，平均(2.42±1.31)年。兩組患者在性別、年齡及病程比較方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 (1)符合美國國家玫瑰痤瘡協(xié)會專業(yè)委員會制定的玫瑰痤瘡中紅斑毛細血管擴張型分類標準[3]；(2)年齡20～50歲，性別不限。

1.3 排除標準 (1)激素依賴性皮炎、接觸性皮炎、痤瘡、面部脂溢性皮炎等；(2)對他克莫司軟膏中任何成分過敏者；(3)哺乳期或妊娠婦女；(4)嚴重系統(tǒng)性疾病或有皮膚惡性腫瘤家族史患者。

1.4 治療方法 治療組患者予以0.1%他克莫司軟膏聯(lián)合硫酸羥氯喹治療，他克莫司外用涂抹于面部紅斑處，每日2次，硫酸羥氯喹口服，每日2次，每次0.2 g，共治療8周。對照組患者單獨予以他克莫司外用治療，治療方法及治療周期同治療組。

1.5 觀察指標 (1)紅斑及毛細血管擴張評分[4]本量表主要從紅斑、毛細血管擴張、丘疹、膿皰及瘙癢等5個條目進行評價，評分為0～3分，其中紅斑評分，即0分：無;1分：輕度(輕微分布，分布于面中部或全面部)；2分：中度(明顯病變，分布于面中部或全面部)；3分:重度(嚴重病變，廣泛分布于整個面部)；毛細血管擴張評分。0分：無；1分：輕度(直徑<0.2 mm的小血管，面積<面部10%)；2分：中度(較多小血管和/或少量直徑>0.2 mm的大血管，面積為面部10%～30%)；3分：重度(大量小血管和/或大血管，面積<面部30%)。丘疹評分,0分：無；1分：少量；2分：中度；3分：明顯。膿皰評分，0分：無；1分：少量；2分：中度；3分：明顯。瘙癢評分，0分：無；1分：輕微瘙癢；2分：瘙癢可以忍受；3分：瘙癢難以忍受。5個條目總分越高表示患者癥狀越重，分別觀察兩組患者治療前、治療2周、4周、8周及治療結(jié)束后4周評分情況。

(2)采用VISIA皮膚圖像分析儀(美國 CANFIELD Imaging Systems)檢測 定量觀察兩組患者面部治療前及治療8周時面部紅色區(qū)情況。

(3)臨床療效觀察[5]治療結(jié)束時，根據(jù)紅斑及毛細血管擴張評分計算療效指數(shù)：(治療前評分-治療后評分/治療前評分×100%)，其中無效：療效指數(shù)<50%；有效：療效指數(shù)50%～74%；顯效：療效指數(shù)75%～99%；痊愈：療效指數(shù)為100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，對于不同時間點的紅斑及毛細血管擴張評分采用重復(fù)測量資料方差分析，若檢驗資料符合球形數(shù)據(jù)，則采用單變量方差分析，比較兩組間效應(yīng)差異；若不符合球形數(shù)據(jù)則采用多變量重復(fù)測量方差分析，比較兩組差異；兩組患者VISIA紅區(qū)比較，采用獨立樣本t檢驗；兩組患者臨床療效比較，采用χ2檢驗，以P<0.05認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者紅斑及毛細血管擴張評分比較 兩組患者治療前后紅斑及毛細血管擴張評分詳見表1。治療組患者在治療結(jié)束時及隨訪(治療結(jié)束后4周)共脫落5例，對照組脫落6例。治療前兩組患者紅斑及毛細血管擴張評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。經(jīng)重復(fù)測量資料方差分析發(fā)現(xiàn)，測量數(shù)據(jù)為球形數(shù)據(jù)，多次測量結(jié)果之間不存在相關(guān)性。兩組間比較發(fā)現(xiàn)，在治療2周時，兩組患者紅斑及毛細血管擴張評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，在治療4周、8周，治療組患者紅斑及毛細血管擴張評分改善優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前后面部VISIA紅區(qū)檢測結(jié)果 兩組患者治療前后VISIA面部紅區(qū)檢測結(jié)果詳見表2。治療前兩組患者面部紅區(qū)數(shù)值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療8周時，治療組患者在面部紅區(qū)數(shù)值改善方面優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后紅斑及毛細血管擴張評分比較

表2 兩組患者治療前后面部VISIA紅區(qū)檢測比較

2.3 兩組患者臨床療效比較 兩組患者臨床療效比較,詳見表3。治療第8周時，治療組患者臨床總有效率89.7%，對照組為71.4%，兩組患者臨床療效比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.03，P=0.044<0.05)，治療組患者臨床療效優(yōu)于對照組。

表3 兩組患者臨床療效比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況 治療組有4例、對照組有3例患者在治療過程中分別出現(xiàn)面部輕度紅腫和灼熱感，繼續(xù)用藥2天后癥狀改善，兩組患者均未出現(xiàn)色素沉著、色素減退等其他嚴重不良反應(yīng)。

3 討論

玫瑰痤瘡是一種慢性炎癥性皮膚疾病，目前對于本病的發(fā)病機制尚未明確，近幾年研究發(fā)現(xiàn)，本病的發(fā)生可能與患者神經(jīng)血管調(diào)節(jié)受體相關(guān)基因突變或存在易感基因，在紫外線、糖皮質(zhì)激素或螨蟲等誘發(fā)因素下，一方面皮膚表皮抗菌肽額Toll樣受體異常表達，皮膚防御屏障功能受損，另一方面感覺和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)后引起感覺神經(jīng)末梢釋放具有血管活性的神經(jīng)肽類物質(zhì)，引起神經(jīng)免疫相互作用和神經(jīng)脈管調(diào)節(jié)功能異常，從而導(dǎo)致本病的發(fā)生[6，7]。瞬時受體電位通道(Transient receptor potential channels, TRP)是一類位于細胞膜上的陽離子通道，研究發(fā)現(xiàn)溫度敏感型TRP通道，包括TRPV1、TRPV2、TPRV3、TRPV4、TRPA1等，與皮膚瘙癢和炎癥有著密切的關(guān)系[8]。近年來研究發(fā)現(xiàn)TRPV1與玫瑰痤瘡患者臨床癥狀發(fā)生具有密切的關(guān)系[9]。TRPV1主要表達于為外周感覺神經(jīng)系統(tǒng)的A-纖維和C-型纖維，及皮膚表皮角質(zhì)細胞、肥大細胞等，研究發(fā)現(xiàn)感覺神經(jīng)中的TRPV1能夠被傷害性溫度刺激(>43℃)及香草類化學(xué)物質(zhì)激活，從而產(chǎn)生皮膚瘙癢、燒灼感，并且能夠使感覺神經(jīng)C-纖維釋放多種神經(jīng)肽類物質(zhì)，包括P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽等，影響表皮角化細胞的分化和凋亡，促使肥大細胞脫顆粒產(chǎn)生多種致癢和促炎介質(zhì)，從而導(dǎo)致皮膚神經(jīng)源性炎癥，損害皮膚表皮屏障功能的完整性[10-12]。

他克莫司是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，目前在臨床中已廣泛應(yīng)用于銀屑病、特應(yīng)性皮炎及玫瑰痤瘡等多種慢性炎癥性皮膚病[13]，動物研究發(fā)現(xiàn)他克莫司能夠刺激脊髓背根神經(jīng)節(jié)中C-型纖維，減少皮膚組織中神經(jīng)肽類物質(zhì)和肥大細胞脫顆粒[14，15]，但在使用他克莫司初期可使部分患者產(chǎn)生速發(fā)的辣椒素樣效應(yīng)，暫時性激活炎癥性皮膚區(qū)域TRPV1，誘導(dǎo)皮膚組織中肥大細胞脫顆粒、鈣離子內(nèi)流和P物質(zhì)釋放，從而產(chǎn)生暫時性的疼痛、灼熱、瘙癢和暫時性紅斑[16]，這也是本研究中部分患者脫落的主要原因，但通過反復(fù)的給藥后，能夠重復(fù)或延長刺激TRPV1，促使鈣離子持續(xù)內(nèi)流到一定濃度后能夠使皮膚外周神經(jīng)元失去釋放神經(jīng)肽遞質(zhì)的能力，從而產(chǎn)生止癢、止痛及緩解局部皮膚炎癥的作用[17]。硫酸羥氯喹屬于喹諾酮類抗炎藥，隨著對其作用機制研究的不斷深入，目前已用于多種皮膚病的治療。研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹能夠抑制抗原肽-MHC蛋白物的形成，減少對于CD4+細胞的刺激，從而降低了自身抗原肽免疫反應(yīng)，并且其還能降低減少細胞免疫因子的釋放，抑制T淋巴細胞的免疫活性及肥大細胞釋放組胺，降低巨噬細胞、中性粒細胞的吞噬作用及嗜酸粒細胞的趨化性，從而發(fā)揮免疫抑制及抗炎作用[18，19]。臨床研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹能夠減輕玫瑰痤瘡患者持久性紅斑、皮膚潮紅及炎性皮損，且未見明顯不良反應(yīng)[20]。

本研究結(jié)果顯示他克莫司聯(lián)合硫酸羥氯喹相比單獨使用他克莫司能夠有效的改善紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡患者臨床癥狀及面部紅區(qū)情況，但本研究仍存在一定局限性：(1)紅斑及毛細血管擴張評分屬于主觀性觀察指標，雖然在研究中予以盲評分人員，但仍可能存在測量性偏移，影響研究結(jié)局穩(wěn)定性；(2)由于本病患者可能因外界環(huán)境等因素影響，導(dǎo)致臨床癥狀反復(fù)發(fā)作，應(yīng)加強遠期臨床隨訪。

綜上所述，采取他克莫司聯(lián)合硫酸羥氯喹能夠有效改善紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡患者臨床癥狀及面部紅區(qū)情況，但在今后的研究中應(yīng)加強遠期臨床療效觀察，并可采取分子生物學(xué)技術(shù)，觀察患者皮損處炎癥因子及相關(guān)免疫蛋白表達，以期更加科學(xué)化的評價他克莫司聯(lián)合硫酸羥氯喹治療本病的臨床療效。

[1] 李健，郝飛.玫瑰痤瘡發(fā)病機制的研究進展[J].國際皮膚性病學(xué)雜志，2015，41(1)：15-18.

[2] Two AM, Wu W, Gallo RL, et al.Rosacea: part I.Introduction, categorization, histology, pathogenesis, and risk factors[J].J Am Acad Dermatol,2015,72(5):749-758.

[3] Wilkin J, Dahl M, Detmar M, et al.Standard classification of rosacea:report of the national rosacea society expert committee on the classification and staging of rosacea[J].J Am Acad Dermatol,2002,46(4):584-587.

[4] 黃玉成,李雪莉,楊莉,等.585 nm脈沖染料激光聯(lián)合他克莫司軟膏治療酒渣鼻臨床療效觀察[J].臨床皮膚科雜志,2012,41(5):308-309.

[5] 萬建勣，肖潔平，丁街生，等.雙波長強脈沖光聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療玫瑰痤瘡療效觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2015,24(5)：47-51.

[6] Schwab VD, Sulk M, Seelinger S, et al.Neurovascular and neuroimmune aspects in the pathophysiology of rosacea[J].J Investig Dermatol Symp Proc,2011,15(1):53-62.

[7] Woo YR, Lim JH, Cho DH, et al.Rosacea: Molecular mechanisms andm anagement of a chronic cutaneous inflammatory condition[J].Int J Mol Sci,2016,17(9):1562.

[8] 謝志強.溫度敏感型瞬時受體電位通道與皮膚神經(jīng)源炎癥和瘙癢[J].浙江大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2009,38(4)：409-414.

[9] Sulk M, Seeliger S, Aubert J, et al.Distribution and expression of non-neuronal transient receptor potential (TRPV) ion channels in rosacea[J].J Invest Dermatol,2012,132(4):1253-1262.

[10] Steinhoff M, Schauber J, Leyden JJ.New insights into rosacea pathophysiology: a review of recent findings[J].J Am Acad Dermatol,2013,69(6 Suppl 1):S15-S26.

[11] Sinclair SR, Kane SA, Van der Schueren BJ, et al.Inhibition of capsaicin-induced increase in dermal blood flow by the oral CGRP receptor antagonist, telcagepant (MK-0974)[J].Br J Clin Pharmacol,2010,69(1):15-22.

[12] Aubdool AA, Brain SD.Neurovascular aspects of skin neurogenic inflammation[J].J Investig Dermatol Symp Proc,2011,15(1):33-39.

[13] 丁晏，鄧巧鳳，劉業(yè)強.他克莫司軟膏在皮膚科的應(yīng)用[J].實用皮膚病學(xué)雜志，2013,6(1)：28-30.

[14] Senba E, Katanosaka K, Yajima H, et al.The immunosuppressant FK506 activates capsaicin- and bradykinin-sensitive DRG neurons and cutaneous C-fibers[J].Neurosci Res,2004,50(3):257-262.

[15] Stander S, Stander H, Seeliger S, et al.Topical pimecrolimus and tacrolimus transiently induce neuropeptide release and mast cell degranulation in murine skin[J].Br J Dermatol,2007,156(5):1020-1026.

[16] 謝志強，楊高云，雷鵬程，等.他克莫司軟膏對成年中重度面部皮炎快速抗瘙癢機制分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2009,8(5)：275-278.

[17] Biro T, Toth BI, Marincsak R, et al.TRP channels as novel players in the pathogenesis and therapy of itch[J].Biochim Biophys Acta,2007,1772(8):1004-1021.

[18] 王才惠，段西凌.羥氯喹在治療皮膚病中的應(yīng)用[J].臨床皮膚科雜志，2013,42(4)：259-261.

[19] 楊驥，楊雪，楊潔，等.羥氯喹對調(diào)節(jié)性T細胞體分化的調(diào)控作用[J].中華皮膚科雜志，2016,49(7)：504-505.

[20] 劉英姿，謝紅付，李吉，等.羥氯喹治療60例輕中度酒渣鼻的有效性及安全性臨床觀察[J].臨床皮膚科雜志，2015,44(4)：254-257.