健康育齡女性甲狀腺功能參考值及碘營養(yǎng)與月經周期的影響

陳婷婷，金秀蘭，鄧大同，王佑民

眾所周知，甲狀腺激素影響胎兒神經系統(tǒng)發(fā)育，只有母體甲狀腺功能正常，才能滿足妊娠母體及胎兒的需要[1]。目前，國內外絕大多數(shù)醫(yī)院在評估甲狀腺功能時，無論性別、年齡段以及妊娠與否均采取來自健康成年人的參考值，缺乏有針對性的參考值。美國國家科學院臨床生化研究院建議針對不同人群，不同地區(qū)及不同實驗室建立相應的甲狀腺參考值[2]。特別是，自2015年我國提出精準醫(yī)療，二胎政策全面開放，人們優(yōu)生理念強化后，迫切需要建立針對育齡期女性的甲狀腺功能參考值。故該研究擬根據(jù)本市碘營養(yǎng)狀況，分析健康育齡期女性甲狀腺激素水平的變化并建立相應的參考值，同時探討月經周期對其的影響。

1 材料與方法

1.1病例資料根據(jù)納入標準，于2016年9～12月合肥地區(qū)甲狀腺疾病和碘營養(yǎng)狀況調查資料中，篩選出月經規(guī)律的健康女性128例(18～29歲62例，30～39歲66例)，碘足量92例，碘過量36例；處于卵泡早期36例，卵泡晚期26例，黃體中期33例，黃體晚期33例。健康男性81例(碘足量53例，碘過量28例)作為對照組。男性加女性用總體表示。

納入標準：年齡18～39(30.06±4.78)歲；體質指數(shù)：18～24 kg/m2；血壓正常；規(guī)律月經>1年，周期25～35 d(卵泡早期：月經周期第1～5天；卵泡晚期：第11～16天；黃體中期：第20～22天；黃體晚期：下次月經前1～3 d)；無飲酒吸煙史；半年內未妊娠；無心血管疾??；無肝腎功能、血脂異常；無甲狀腺手術史；無頭頸部射線接觸史；甲狀腺觸診及甲狀腺、婦科超聲未見異常；甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體陰性；尿碘(urine iodine concentration，UIC) 100～800 μg/L。世界衛(wèi)生組織提出的標準，學齡兒童UIC中位數(shù)≤100 μg/L為碘缺乏，100～299 μg/L為碘足量，≥300 μg/L為碘過量[3]。

排除標準[2]：甲狀腺疾病既往史與家族史；可見或可觸及的甲狀腺腫，或其他自身免疫性疾?。坏馊狈图谞钕倏贵w陽性者；雌激素等藥物服用者；糖尿病、肥胖及其他內分泌疾病；神經精神疾??；身體外形發(fā)育異常；風濕免疫疾病、貧血；肝腎功能異常者；飲食不規(guī)律及月經紊亂。

1.2實驗方法

1.2.1樣本處理 上午7～10時收集研究對象空腹肘前靜脈血6 ml，靜置1 h，3 200 r/min離心10 min，分離血清，-80 ℃冰箱保存待測?？崭鼓蛞? ml，-20 ℃冰箱保存待測。

1.2.2方法、試劑和儀器 采用化學發(fā)光法測定血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)、孕酮(progesterone,P)(型號：UniCel DxI 800)；血清三碘甲狀腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)、甲狀腺素(total thyroxine，TT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺素結合球蛋白(thyroxine-binding globulin，TBG)(型號: ADVIA centaur XP)，批內差異1.1%～6.3%，批間差異1.9%～9.5%。試劑、定標和質控物為原裝配套產品。采用過硫酸銨法測定UIC，批內差異2%～5%，批間差異3%～6%。

2 結果

2.1甲狀腺功能參考值范圍表1顯示了碘足量，不同性別及年齡段各組的血清TT3、TT4、FT3、FT4、TSH參考值。女性兩個年齡段參考值，僅血清TSH在30～39歲時更窄，其余各指標差異無統(tǒng)計學意義。碘足量的18～39歲女性與男性和總體比較，血清TSH參考值基本相同，但血清TT3、TT4、FT3、FT4范圍均較兩者更窄，為上限明顯降低。

2.2不同年齡段、性別及UIC水平甲狀腺功能各指標間的比較表2顯示月經規(guī)律的128例女性兩年齡段血清各指標間無明顯差異。月經規(guī)律健康女性組與健康男性對照組及總體比較，除血清TSH外，TT3、TT4、FT3、FT4均較兩者的明顯減低(P<0.01)。表3顯示：碘過量，女性僅血清TT4降低(P<0.05)，而男性及總體甲狀腺功能各指標不受影響；碘足量，女性與男性及總體比較，除血清TSH外，TT3、TT4、FT3、FT4均較兩者的明顯減低(P<0.01)。

2.3月經周期不同階段性激素水平月經周期不同階段血清性激素測定結果見表4；圖1顯示了4種激素的波動符合女性體內正常月經周期的變化。

2.4月經周期不同階段甲狀腺功能及相關性表5顯示育齡期女性血清TT3、TT4、FT3、FT4、TSH、TBG在月經周期各階段的差異無統(tǒng)計學意義。月經周期各階段中TBG與TT3、TT4均呈正相關性(P<0.05)。卵泡早期兩者間r值分別為0.381、0.386，卵泡晚期兩者間r值分別為0.641、0.458，黃體中期兩者間r值分別為0.389、0.480，黃體晚期兩者間r值分別為0.486、0.396。顯示月經周期各階段中TBG與TT4、TT3均呈正相關性(P<0.05)。

表1 碘足量甲狀腺功能參考值范圍 M(P2.5，P97.5)

表2 不同年齡、性別的甲狀腺功能測定結果±s)

與18～39歲男性比較：##P<0.01；與18～39歲總體比較：**P<0.01

表3 18～39歲各組按UIC水平分組的甲狀腺功能測定結果±s)

與碘足量總體比較：*P<0.05；與碘足量男性組比較：##P<0.01；與碘足量女性組比較：△P<0.05

表4 月經周期不同階段各組血清性激素測定結果±s)

表5 不同階段甲狀腺功能測定結果±s)

圖1 月經周期不同階段激素的變化

3 討論

甲狀腺激素合成過程包括濾泡聚碘、酪氨酸碘化、碘化酪氨酸縮合。該過程需要碘離子、H2O2、TPO、Tg間的相互作用。濾泡聚碘依賴基底膜上的鈉碘同向轉運體(NIS)來完成[4]。

規(guī)律的月經周期分為3個階段:卵泡期、排卵期、黃體期。月經周期中性激素變化顯著，卵泡早期FSH、LH及E2、P處于較低水平，卵泡晚期FSH、LH及E2達到峰值，而孕激素仍處于低水平，黃體中期孕激素達到峰值，E2達到第二個峰值，較前略低，對FSH、LH負反饋抑制，黃體晚期，E2、P水平下降，對FSH、LH的負反饋解除[5]。由于大量研究[6-8]表明甲狀腺上皮細胞表達雌、孕激素受體，E2抑制NIS基因表達，但增強TPO的活性，增強濾泡聚碘能力，并促進甲狀腺濾泡細胞的生長；增加TSH對TRH的反應，從而促進甲狀腺激素合成；雌激素可刺激肝臟合成大量的TBG，TBG是T3、T4主要的結合蛋白，TT3、TT4為儲運形式[4,6-7]。最新文獻[8]報道，孕激素上調原代培養(yǎng)的甲狀腺上皮細胞NIS、Tg、TPO mRNA的表達。

1972年Beck et al[9]報道了甲狀腺功能的一些參數(shù)，隨著月經周期的不同階段發(fā)生變化。但本研究未顯示生理條件下FSH、LH及E2、P的波動對甲狀腺激素產生明顯影響，這可能說明由月經周期所引起的高水平的雌、孕激素狀態(tài)維持時間較短，尚不足以對其產生明顯影響。本研究觀察到在卵泡晚期血清TT4較其他各階段均減低，機制是否同一學者提出[10]的一致，排卵期時高濃度的FSH及LH，通過交叉作用反饋性抑制下丘腦分泌TRH釋放，導致TSH-β減少，因為垂體前葉分泌的FSH、LH和TSH均為糖蛋白激素，三者由兩個亞基構成，其中a亞基相同，特異性取決于β亞基。

我國浙江省、鄭州市以及香港已根據(jù)美國國家科學院臨床生化研究院的建議建立了各自地區(qū)實驗室相應的甲狀腺功能參考值，并討論了年齡及性別的影響[1-2,11-12]，表明參考值范圍具體化、特異化的重要性。本研究觀察育齡階段男女的甲狀腺激素，顯示除了血清TSH外，血清TT3、TT4、FT3、FT4在男女間有明顯的差異，這與我國的一些研究[1,11-12]報道相一致。本研究建立的育齡期女性參考值范圍窄于實驗室常用的參考值范圍，也窄于男性和總體的。本研究顯示除血清TSH基本相同，育齡期女性血清TT3、TT4、FT3、FT4均低于男性和總體的，這與體外實驗結論不太一致，說明人體內環(huán)境復雜，可能存在許多未知的作用機制，還需要進行更多的研究。

綜上所述，本研究得出的甲狀腺功能參考值，其受檢者來源于本地，并基于碘營養(yǎng)狀況，在本科室實驗室完成，能有效的降低育齡女性甲狀腺疾病漏診率和誤診率，指導孕前準備，從而改善妊娠結局。

[1] Quinn F A,Tam M C,Wong P T,et al.Thyroid autoimmunity and thyroid hormone reference intervals in apparently healthy Chinese adults[J].Clin Chim Acta,2009,405(1-2):156-9.

[2] Baloch Z,Carayon P,Conte-Devolx B,et al.Laboratory medicine pratice guidelines:Laboratory suppory for the diagnosis and monitoring of thyroid disease[J].Thyroid,2003,13(1):3-126.

[3] World Health Organization.Assessment of iodine deficiency disorders and monitoring their elimination: a guide for programme managers.3rd ed[M]. Geneva: WHO,2007:1-124.

[4] Mondal S,Raja K,Schweizer U,et al.Chemistry and biology in the biosynthesis and action of thyroid hormones[J].Angew Chemie Int Ed Engl,2016,55(27):7606-30.

[5] Hawkins S M, Matzuk M M.The menstrual cycle:basic biology[J].Ann N Y Acad Sci,2008,1135:10-8.

[6] Fortunato R S,Ferreira A C,Hecht F,et al.Sexual dimorphism and thyroid dysfunction: a matter of oxidative stress[J].Endocrinol,2014,221(2):R31-40.

[7] Furlanetto T W,Nguyen L Q,Jameson J L.Estradiol increases proliferation and down-regulates the sodium/iodide symporter gene in FRTL-5 cells[J].Endocrinol,1999,140(12):5705-11.

[8] Bertoni A P,Brum I S,Hillebrand A C,et al.Progesterone upregulates gene expression in normal human thyroid follicular cells[J].Int J Endocrinol,2015,2015:864852-8.

[9] Beck R P,Fawcett D M, Morcos F.Thyroid function studies in different phases of the menstrual cycle and in women receiving norethindrone with and without estrogen[J].Am J Obstet Gynecol,1972,112(3):369-73.

[10] 黃宗之,林 拓,彭鳳坤,等. 月經中期促性腺激素升高對甲狀腺軸的負反饋抑制[J].衡陽醫(yī)學院學報,1989,17(3):328.

[11] Wang P,Gao Y J,Cheng J,et al.Serum thyroid hormone reference intervals in the apparently healthy individuals of Zhengzhou area of China[J].Genet Mol Res,2014,13(3):7275-81.

[12] Wang Y,Zhang Y X, Zhou Y L,et al.Establishment of reference intervals for serum thyroid-stimulating hormone,free and total thyroxine,and free and total triiodothyro-nine for the Beckman Coulter Dxi-800 analyzers by indirect method using data obtained from chinese population in Zhejiang Province,China[J].Clin Lab Anal,2016,31(4):1-6.