舌下免疫和皮下免疫治療多重致敏變應(yīng)性鼻炎的長期療效評估

馬 燕，劉業(yè)海，里曉紅，邱建新，方 平

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是機(jī)體接觸変應(yīng)原后由IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)，臨床上主要依據(jù)體內(nèi)試驗(yàn)(皮內(nèi)試驗(yàn)和點(diǎn)刺試驗(yàn))和體外試驗(yàn)進(jìn)行過敏原檢測。當(dāng)過敏原檢測結(jié)果僅有一種過敏原陽性稱為單一致敏，2種或者2種以上過敏原陽性稱為多重致敏[1]。文獻(xiàn)[2-3]報(bào)道約60%～80%的AR過敏原檢測結(jié)果是多重致敏。AR的治療方案是四位一體：健康教育、環(huán)境控制、藥物治療、免疫治療[4]。免疫治療是改變變應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的唯一治療方法。目前，在國際上多重致敏的AR免疫治療方案沒有定論[5]，歐洲主要以單一或者很少過敏原免疫治療，美國主要以多重過敏原免疫治療，主要爭論在于多重致敏的過敏原是否是引起相應(yīng)臨床癥狀的過敏原，多重混合過敏原藥物的同源性、穩(wěn)定性、有效性、安全性、藥物費(fèi)用等問題。國內(nèi)針對多重致敏AR多采用單一過敏原免疫治療[6]，未見多種過敏原皮下或者舌下免疫治療報(bào)道。該研究針對多重致敏AR，進(jìn)行單一粉塵螨滴劑舌下免疫治療和多重過敏原皮下免疫治療，觀察兩種治療效果，為多重致敏AR免疫治療提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1病例資料選取2013年5月～10月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科變態(tài)反應(yīng)門診確診為AR的患者60例，男女各30例。

入組標(biāo)準(zhǔn)：① 符合AR診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，病程1年以上；② 皮試前1周未服用過皮質(zhì)內(nèi)固醇激素或者抗組胺藥物，皮內(nèi)試驗(yàn)操作方法及結(jié)果判讀參見文獻(xiàn)[7]； ③ 皮內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示粉塵螨合并1種以上過敏原呈++～++++；皮內(nèi)試驗(yàn)有25種常見吸人變應(yīng)原(北京新華聯(lián)協(xié)和藥業(yè)有限責(zé)任公司)，或者根據(jù)皮內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果檢測體外試驗(yàn)(瑞典Phadia公司ImmunoCAP100體外變應(yīng)原檢測系統(tǒng))顯示粉塵螨合并一種以上過敏原呈2～6級，檢測顯示檢測項(xiàng)目有：屋塵、粉塵螨、多價(jià)真菌I、多價(jià)真菌Ⅱ、多價(jià)真菌Ⅲ、枝孢芽枝菌、互隔交鏈孢、夏秋季花粉混合液I、夏秋季花粉混合液Ⅱ、大籽蒿、豚草、春季花粉混合液I、春季花粉混合液Ⅱ、春季花粉混合液Ⅲ、圓柏、白蠟、地膚、臭椿、梧桐、狗毛、貓毛、香煙、蠶絲、蟑螂、葎草(其中屋塵、粉塵螨同時(shí)過敏僅表示單一過敏，不是多重過敏)；④ 能夠堅(jiān)持至少半年面對面隨訪一次，免疫治療3年以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有哮喘;鼻部解剖結(jié)構(gòu)異常;患有腫瘤、免疫缺陷、精神障礙等嚴(yán)重病變；正在妊娠及哺乳期，正在服用B受體阻滯劑藥物,以前曾進(jìn)行過免疫治療。所有患者或者監(jiān)護(hù)人了解免疫治療風(fēng)險(xiǎn)，并簽署免疫治療知情同意書。

1.2治療方法病例分組：本課題為臨床開放性對照研究，符合上述入組條件的60例多重致敏AR患者，在患者或監(jiān)護(hù)人知情同意的基礎(chǔ)上，按照其治療意愿和更容易堅(jiān)持的治療方式，分為兩組。粉塵螨滴劑舌下免疫治療(sublingual immunotherapy，SLIT)組30例，年齡5～50(21.70±13.31 )歲，病程1～15(5.27±3.93 )年，該組應(yīng)用舌下含服粉塵螨滴劑(浙江省武生物科技股份有限公司)，每天1次，固定時(shí)間滴于舌下，口含1～3 min后吞服。第1、2、3周分別給予1號、2號、3號粉塵螨滴劑，第1～7天劑量分別為1、2、3、4、6、8、10滴；第4周給4號粉塵螨滴劑，每天3滴，持續(xù)2周，14歲以下患兒用4號粉塵螨3滴每天維持。14歲以上患者給予5號粉塵螨滴劑，每天2滴維持，持續(xù)整個(gè)療程。多重過敏原皮下免疫治療(subcutaneous immunotherapy，SCIT)組30例，年齡6～48(24.01±12.75)歲，病程1～18(6.13±4.15)年，該組應(yīng)用國產(chǎn)多重變應(yīng)原針劑(北京新華聯(lián)協(xié)和藥業(yè)有限責(zé)任公司)，根據(jù)病情及過敏原檢測結(jié)果，選取兩種或者兩種以上過敏原進(jìn)行皮下免疫治療，注射部位在上臂三角肌外側(cè)緣，每周注射2次，左右手臂交替注射，初始濃度一般從7號(1 ∶107)藥物開始0.1、0.15、0.25、0.4、0.6、0.8 ml，然后上升為6號(1 ∶106)，注射6針后，轉(zhuǎn)為5號(1 ∶105)，4號(1 ∶104)，3號(1 ∶103)，第1針0.1 ml，每次遞增0.1 ml，到第9針為0.9 ml，轉(zhuǎn)為下個(gè)濃度，最后用2號(1 ∶102)藥物，第1針0.1 ml，每次遞增0.1 ml，到第5針為0.5 ml，以上為皮下免疫治療遞增期。皮下免疫治療維持期是用2號藥物0.5 ml，根據(jù)患者情況在皮下免疫治療1～2年時(shí)可以適當(dāng)把注射時(shí)間延長到1周注射一次，在治療過程中，部分患者注射部位有皮下結(jié)節(jié)或者風(fēng)團(tuán)瘙癢，可調(diào)整至最佳適應(yīng)劑量維持。

1.3臨床療效評價(jià)SCIT和SLIT開始前(基線)和第1、2、3年時(shí)，分別對患者的鼻部癥狀(噴嚏、流涕、鼻塞、鼻癢)進(jìn)行評分。采用四分法[4]：患者對癥狀嚴(yán)重度按0～3分進(jìn)行評價(jià)，0分為無癥狀；1分為輕度癥狀(癥狀輕微，易于忍受)；2分為中度癥狀(癥狀明顯，令人厭煩，但可以忍受)；3分為重度癥狀[癥狀不能忍受，影響日常生活和(或)睡眠]。每項(xiàng)癥狀評分相加即為鼻部癥狀總評分(total nasal syndrome score,TNSS)。同時(shí)，應(yīng)用視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)[4]對鼻部上述4個(gè)癥狀分別進(jìn)行評分，患者在0～10 cm 標(biāo)尺上劃線標(biāo)出各種癥狀相應(yīng)的分值，按0～10分進(jìn)行評價(jià)，“0”代表沒有此種癥狀；“10”代表此種癥狀最重。鼻腔癥狀療效率(%)=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%；≥66 %為顯效，65%～26%為有效，≤25%為無效。

為了更加真實(shí)的反應(yīng)免疫治療效果，在免疫治療1、2、3時(shí)前8周要求患者均不使用全身或者鼻腔局部控制AR癥狀藥物，因此，本研究未采用指南推薦藥物評分，即免疫治療前后藥物評分變化。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析。SCIT和SLIT兩組患者治療前后的鼻部癥狀評分記分法是分類資料，不符合正態(tài)分布，VAS評分是計(jì)量資料，經(jīng)統(tǒng)計(jì)均不符合正態(tài)分布，采用中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25,P75)]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)兩獨(dú)立樣本的Mann-Whitney U檢驗(yàn)，組內(nèi)比較均采用非參數(shù)檢驗(yàn)多個(gè)相關(guān)樣本的Firedman非參數(shù)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組內(nèi)兩兩比較采用Wilcoxon檢驗(yàn)以校正后的P<0.012 5差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組間有效率采用χ2檢驗(yàn)的Fisher確切概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1SCIT和SLIT基線情況60例多重致敏的AR中均有粉塵螨陽性，其后依次是夏秋花粉(70%)、春季花粉(63.3%)、多價(jià)真菌(36.7%)，SCIT組以3種過敏原及以上陽性為主(63.3%)，SLIT組以2種過敏原陽性為主(63.3%)，SCIT和SLIT組間在基線水平噴嚏清涕鼻塞鼻癢各臨床癥狀差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。60例多重致敏AR均免疫治療3年及以上時(shí)間，無脫落。

2.2SCIT和SLIT治療前后各臨床癥狀評分比較多重致敏AR的SCIT和SLIT在免疫治療第1、2、3年與免疫治療前比較，各臨床癥狀評分均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SCIT和SLIT在第2、3年與第1年比較，TNSS下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-4.02、-3.83、-3.58、-3.13，P<0.01)；3年與2年比較，TNSS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.3SCIT和SLIT兩組免疫治療前后VAS評分比較多重致敏AR的SCIT和SLIT兩組在免疫治療第1年和第2年后與免疫治療前比較，VAS評分均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。SCIT和SLIT在第2、3年與第1年比較，TNSS下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-4.28、-4.20、-3.89、-3.61，P<0.01)；第3年與第2年比較，TNSS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表1 SCIT和SLIT免疫治療前后各臨床癥狀評分比較[分，M(P25，P75)]

與治療前比較:*P<0.05

與治療前比較：*P<0.05

表3 SCIT和SLIT治療前后有效率比較 [n(%)]

2.4多重致敏AR免疫治療第1、2、3年后效果評估在治療第1、2、3年SCIT和SLIT兩組VAS評分TNSS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第1、2、3年總有效率SCIT(60.0%～66.7%)均高于SLIT(40.0%～56.7%)，顯效率SCIT(10.0%～33.3%)也均高于SLIT(3.3%～23.3%)，采用χ2檢驗(yàn)的Fisher確切概率法，兩組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

3 討論

近年來，AR的發(fā)病率明顯上升，AR患者中80%過敏原結(jié)果顯示是多重致敏[2-3]，多重致敏比單一致敏更為常見。本研究顯示多重致敏AR，接受單一粉塵螨舌下免疫治療和多種致敏原皮下免疫治療，在免疫治療第1、2和3年后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩種治療針對多重致敏的AR都是有效的。國內(nèi)針對多重致敏AR，多采用單一粉塵螨治療[6]，推測與單一致敏變應(yīng)性疾病免疫治療效果相當(dāng)。國際上針對多重致敏AR免疫治療方案目前沒有定論，歐洲多應(yīng)用單一致敏原免疫治療，研究結(jié)果顯示既有有效，也有無效： Kim et al[8]認(rèn)為應(yīng)用單一致敏原免疫治療多重致敏AR，治療后生活質(zhì)量明顯提高。Emminger et al[9]用單一致敏原舌下免疫治療單一致敏和多重致敏患者，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。美國多采用多重致敏原免疫治療多重致敏變應(yīng)性疾病，有些研究顯示是有效，有些是無效：國外研究[10]表明對于多重致敏的變應(yīng)性疾病同時(shí)使用兩種以上過敏原免疫治療是有效的，但是對于兩種以上過敏原免疫治療尤其是舌下免疫治療仍需要進(jìn)一步觀察，需要更多循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)支持。Nelson et al[11]總結(jié)了13篇文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)同時(shí)使用兩種或更多不同的過敏原提取物進(jìn)行皮下或舌下免疫治療，兩種過敏原皮下注射或舌下免疫治療是有效的，在使用更多過敏原免疫治療研究顯示效果不明確。其中3項(xiàng)研究顯示明顯療效，其他2項(xiàng)研究缺乏有效性，可能與不足劑量過敏原或遺漏臨床過敏原免疫治療相關(guān)。

本研究表明多重致敏AR，運(yùn)用單一致敏原和多重致敏原進(jìn)行免疫治療，控制臨床癥狀是明確有效，尤其是控制噴嚏和清涕效果明顯。SCIT顯效率及總有效率在治療過程中均高于SLIT，治療第1年最明顯，這可能提示多重SCIT起效時(shí)間優(yōu)于單一SLIT，SCIT和SLIT在第2年、3年與第1年比較，TNSS下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第2年與3年比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能提示在第2年時(shí)治療效果趨于穩(wěn)定，隨著免疫治療時(shí)間延長，遠(yuǎn)期效果差別變小，多重致敏AR需要更長時(shí)間才能達(dá)到比較穩(wěn)定療效。

多重致敏AR免疫治療效果和選用過敏原種類是直接相關(guān)，因此，免疫治療方案制定時(shí)，過敏原種類選擇至關(guān)重要。Malling et al[12]認(rèn)為多重致敏原未經(jīng)過分析，疊加進(jìn)行免疫治療會降低免疫治療效果，主要原因與變應(yīng)原組分、交叉反應(yīng)、蛋白酶裂解等相關(guān)。有學(xué)者提出多重致敏免疫治療，要求混合致敏原具有同源性，其物理化學(xué)、生物屬性和結(jié)構(gòu)同源性，提取物的交叉反應(yīng)及生產(chǎn)過程中不發(fā)生變化[2]。多重致敏的AR免疫治療方案，是一個(gè)復(fù)雜的方案，國外多個(gè)研究[12]均顯示組份診斷是多重致敏過敏性疾病的新發(fā)展方向，選用單一過敏原還是多重過敏原免疫治療仍需要大樣本研究，進(jìn)一步觀察近期、遠(yuǎn)期治療效果，需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

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