難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜的治療進展

唐培淵 宋俊峰 秦克樂 王尋 閻雄

摘 ? 要：特發(fā)性血小板減少性紫癜經(jīng)脾切除和糖皮質(zhì)激素治療后仍需積極治療定義為難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜。目前糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、艾曲波帕 、羅米司亭、利妥昔單等已廣泛應(yīng)用于該病的治療，但部分患者仍無療效，進而有更多新型藥物正在研發(fā)，如新型促血小板藥物Avatrombopag（E5501）、抗CD20單克隆抗體（Veltuzumab）、Syk抑制劑（R788）、抗CD152抗體（Alemtuzumab）等，或者免疫抑制劑用于該病，如長春花堿、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺等。也有針對于該病的新理論的提出需要臨床驗證。本文就圍繞該病的治療進展展開討論。

關(guān)鍵詞：難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜;糖皮質(zhì)激素;免疫球蛋白;副脾切除

中圖分類號：R554.6 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.05.016

文章編號：1006-1959（2018）05-0042-05

Progress in Treatment of Refractory Idiopathic Thrombocytopenic Purpura

TANG Pei-yuan，SONG Jun-feng，QIN Ke-le，WANG Xun，YAN Xiong

（Department of Hepatobiliary Surgery，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China）

Abstract：Idiopathic thrombocytopenic purpura is still defined as refractory idiopathic thrombocytopenic purpura after splenectomy and glucocorticoid therapy.At present，glucocorticoids，immunoglobulin，atropa，romistin，rituximab and so on have been widely used in the treatment of the disease，but some patients still have no effect，and more new drugs are being developed.For example，a new platelet-stimulating drug named Avatrombopaga （E5501），a monoclonal antibody against CD20（Veltuzumab），Syk inhibitor（R788），anti CD152 antibody（Alemtuzumabis），or immunosuppressive agents for the disease，such as vinorelbine，cyclosporine A，cyclophosphamide， etc.There is also a need for clinical verification of new theories on the disease.This paper discusses the progress in the treatment of the disease.

Key words：Refractory idiopathic thrombocytopenic purpura;Glucocorticoid;Immunoglobulin;Accessory splenectomy

特發(fā)性血小板減少性紫癜（immune thrombocytopenia，ITP）是臨床常見的一種血液系統(tǒng)疾病，以血小板計數(shù)減少及全身皮膚、黏膜、內(nèi)臟出血為主要臨床表現(xiàn)。發(fā)病的機制主要有骨髓生成血小板減少、血小板自身抗體生成、網(wǎng)狀系統(tǒng)清除血小板。ITP的一線治療藥物為糖皮質(zhì)激素，對于糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳的患者可行脾切除。然而約30%～50%的患者在接受脾切除及糖皮質(zhì)激素后血小板計數(shù)仍不理想[1]。據(jù)2016國際ITP工作組意見[2]，難治性ITP的最新定義為：患者對脾切除無效，或者脾切除后再次復(fù)發(fā)，出血風(fēng)險高，仍需積極治療。治療難治性ITP的主要治療途徑有減少血小板被破壞、控制血小板自身抗體生成、刺激血小板產(chǎn)生。傳統(tǒng)的難治性ITP治療主要有糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、TPO受體激動劑、利妥昔單抗等。然而經(jīng)傳統(tǒng)藥物積極治療后部分難治性ITP患者的預(yù)后仍不理想，且往往伴有嚴(yán)重的副作用，不利于患者保持良好的依從性。進而更多的新興藥物用于難治性ITP，包括維妥珠單抗、抗CD40、抗CD40L等。且部分免疫抑制劑也用于難治性ITP，如環(huán)孢菌素、嗎替麥考酚酯。另外幽門螺旋桿菌的根治對難治性ITP患者的意義被越來越看重。

1難治性ITP的治療原則

治療原則：①PLT≥30×109/L、無出血的表現(xiàn)且從事的工作（或活動）不增加出血風(fēng)險的成人ITP患者發(fā)生出血的概率較小，可予以觀察。因此即使無出血癥狀，PLT也應(yīng)該到安全值（30×109/L）以上;②以下情況增加出血風(fēng)險：患者年齡增長和患病時間延長可增加出血風(fēng)險、血小板功能缺陷、凝血因子缺陷、未被控制的高血壓、外科手術(shù)或外傷、感染、服用抗凝藥（阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法林等），需將PLT升至（40～50）×109/L;③若患者存在出血癥狀，無論PLT如何，都應(yīng)積極治療[3]。PLT對難治性ITP治療有指導(dǎo)作用，難治性ITP患者需要嚴(yán)密隨訪血小板情況。

若難治性ITP患者需要有創(chuàng)檢查及手術(shù)治療時，具體目標(biāo)值由臨床醫(yī)生經(jīng)驗總結(jié)，PLT的參考值分別為[4]：①口腔科檢查PLT>20×109/L;②拔牙或補牙PLT>30×109/L;③小手術(shù)PLT>50×109/ L;④大手術(shù)PLT>80×109/L;⑤自然分娩PLT>50×109/L;⑥剖腹產(chǎn)PLT>80×109/L。

2難治性ITP的治療現(xiàn)狀

目前難治性ITP的治療并無統(tǒng)一的治療方案，一般以多種藥物聯(lián)合治療。經(jīng)循證醫(yī)學(xué)驗證的一線藥物包括腎上腺糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白（IVIg）。二線促血小板藥物：促人血小板生成素（rhTPO）、艾曲波帕（eltrombopag）、羅米司亭（romiplostim），此外還有抗CD20單克隆抗體：利妥昔單抗。以上藥物均在多中心做的大量前瞻性研究，有大量的數(shù)據(jù)支持。部分患者使用以上藥物后仍不能得到緩解，因此仍有其他藥物處于研發(fā)階段，如新型促血小板藥物Avatrombopag（E5501）、抗CD20單克隆抗體（Veltuzumab）、Syk抑制劑、抗CD152抗體（Alemtuzumab）。部分免疫抑制劑也用于難治性ITP包括長春花堿、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素A、他克莫司、環(huán)磷酰胺等。另外幽門螺旋桿菌與ITP的關(guān)系也逐漸得到重視。可見難治性ITP的治療選擇多，也可從側(cè)面看出難治性ITP治療的困難。

3一線治療藥物

3.1糖皮質(zhì)激素 ?糖皮質(zhì)激素是ITP首選推薦的治療藥物。其機制為抑制自身抗體生產(chǎn)生;控制單核-巨吞細(xì)胞系統(tǒng)對血小板的破壞;刺激刺激骨髓生成更多血小板。主要是大劑量地塞米松和常規(guī)劑量潑尼松，以潑尼松1 mg/（kg·d）治療4周仍無反應(yīng)，則潑尼松治療無效，應(yīng)迅速減量至停用?？诜厝姿?0 mg/d治療4 d，無效者可在半月后重復(fù)。若有效，則以潑尼松小劑量維持（≤15 mg/d）。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，糖皮質(zhì)激素治療ITP的長期有效率大約為70%～80%[5]。長期以小劑量維持和大劑量激素沖擊相比，后者在短期可取得較好療效，聯(lián)合其他促血小板藥物，在難治性ITP中也可運用，特別是在難治性ITP的緊急治療中的使用。

3.2免疫球蛋白（IVIg） ?IVIg對于ITP患者，可在短期內(nèi)使PLT上升，并能維持?jǐn)?shù)周，雖然不能使難治性ITP患者達(dá)到長期緩解，但聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可在難治性ITP患者出現(xiàn)致命性出血及需要短期內(nèi)手術(shù)治療等情況下，以1000 mg/kg給藥1次（嚴(yán)重者使用2 d），必要時可以重復(fù)，使PLT快速上升，達(dá)到止血及完成術(shù)前準(zhǔn)備的目的。

4副脾切除

難治性ITP未能達(dá)到長期緩解的患者，部分可能是因為在脾切除手術(shù)中未能發(fā)現(xiàn)副脾的存在。在正常人中存在副脾的概率約為10%。在血液病患者中，副脾的概率可達(dá)到30%[6]。在難治性ITP中殘留的功能性脾組織，其可能源于副脾或者脾切除中遺留的脾組織。因此在治療難治性ITP時，應(yīng)該首選考慮行腹部影像學(xué)檢查，排除遺留脾組織，方可再進一步治療，避免誤診。

5二線治療藥物

5.1促血小板生成藥物 ?骨髓中的造血干細(xì)胞逐漸分化為成熟的巨核細(xì)胞，成熟的巨核細(xì)胞再釋放血小板入血，促血小板生成素（rhTPO）是調(diào)節(jié)血小板生成的重要細(xì)胞因子，它涉及巨核細(xì)胞生血小板階段，同時維持細(xì)胞存活、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、控制細(xì)胞凋亡[7]。目前促血小板藥物生成藥物已經(jīng)從第一代促人血小板生成素發(fā)展到第二代艾曲波帕、羅米司亭，后兩者得到了美國FAD批準(zhǔn)，目前已廣泛運用于臨床。根據(jù)最新推薦[3-4，8]，患者在使用糖皮質(zhì)激素及利妥昔單抗無效或復(fù)發(fā)，再行脾切除仍無效或復(fù)發(fā)，才推薦使用促血小板生成素受體激動劑。

羅米司亭是由4個與IgG的Fc區(qū)域在體穩(wěn)定結(jié)合的融合蛋白，具有血小板生成素活動，且能與巨核細(xì)胞TPO結(jié)合，使巨核細(xì)胞釋放出更多血小板[9]。KUTER等[10]對292例ITP患者進行5年的隨訪，以PLT≥50×109/L為有反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，其有效率達(dá)58%。該研究指出羅米司亭用量在5～8 μg/kg可使LPT維持在（50～200）×109/L，有6.5%的患者出現(xiàn)血栓，但與該藥無明顯關(guān)系，少部分患者出現(xiàn)出血癥狀，很少需要積極治療，證明該藥物在ITP患者中的安全性與可靠性。IMBACH[11]等對63例難治性ITP患者應(yīng)用羅米司亭，以PLT≥50×109/L為緩解指標(biāo)，有38%的患者得到緩解。Tarantino MD[12]等對兒童慢性ITP患者使用羅米司亭，獲得持續(xù)完全反應(yīng)的患者達(dá)52%，安慰劑組10%（P<0.05）。羅米司亭作為二線ITP治療藥物在國內(nèi)外ITP及難治性ITP臨床研究中，均得到了較好的療效。

艾曲波帕是一種非肽類的TPO受體激動劑，通過酪氨酸激酶信號和轉(zhuǎn)錄JAK/STAT信號來刺激巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板。國內(nèi)已經(jīng)對艾曲波帕進行了多中心、雙盲的Ⅲ期的臨床試驗[13]，初始計量25 mg/d，若2周后PLT<50×109/L則增加25 mg/d，最多可增加至75 mg/d，治療6周后有57.7%的患者達(dá)到PLT≥50×109/L。Kim YK[14]等以艾曲波帕治療18例難治性ITP患者，有11例（72.3%）患者達(dá)到PLT≥50×109/L，其使用的計量為25 mg/d。但艾曲波帕存在較強副作用：肝功能異常、血栓形成、腦血管意外。

對于促人血小板生成類藥物無效的難治性ITP患者，Amgen[15]、Jun[16]等指出難治性ITP患者在使用促血小板生成素受體激動劑時部分患者會產(chǎn)生抗體，分別為anti-romiplostim 8%（43/537）、anti-TPO 5%（29/537），導(dǎo)致療效不佳。所以聯(lián)合免疫抑制藥物（糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑）可加強促血小板生成素受體激動劑療效，有待進一步研究。

促人血小板生成類藥物較糖皮質(zhì)激素副作用少，耐受良好，值得廣泛推廣。但仍需要長期治療，停藥后PLT一般會回落至基線水平。

5.2利妥昔單抗 ?利妥昔單抗是與抗CD20結(jié)合的抗體，其主要作用是特異性清除體內(nèi)B淋巴細(xì)胞，從而抑制自身細(xì)胞免疫，減少血小板被破壞。日本學(xué)者Miyakawa Y等[17]給予26例難治性ITP患者利妥昔單抗375 mg/（m2·周），以PLT≥50×109/L為標(biāo)準(zhǔn)，6個月后有8例（30.8%）患者達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，安慰劑組2%（P<0.05）。其多因素分析指出病程≥5.9年及ITP治療次數(shù)≥3次是利妥昔單抗治療失敗的因子。Hammond WA[18]等將120例脾切除與102例使用妥昔單抗的ITP患者比較，以PLT≥30×109/L為標(biāo)準(zhǔn)，脾切除比妥昔單抗的5年緩解率高（53.57%∶14.96%，P<0.05）。再給予脾切除無效的27例患者利妥昔單抗治療，2年緩解率69.48%。其中心提出脾切除和利妥昔單抗的順序與患者緩解率相關(guān)，得出首先行脾切除再利妥昔單抗治療比利妥昔單抗治療再行脾切除的2年緩解率高（69.48%∶58.43%，P=0.3264），值得更進一步的研究。

利妥昔單抗患者耐受性良好，其主要的不良反應(yīng)為增加感染的風(fēng)險，需要特別注意的是乙肝在我國較為普遍，使用利妥昔單抗可能引起活動性乙肝。如果患者免疫力低下，需要小劑量注射丙球蛋白預(yù)防感染。

6研發(fā)中的難治性ITP藥物新藥的研發(fā)主要有以下途徑：①阻斷抗原提呈細(xì)胞與T細(xì)胞的傳遞;②阻斷巨噬細(xì)胞Fc受體與血小板抗體Fc段結(jié)合;③阻斷巨噬內(nèi)信號傳遞;④促進巨核細(xì)胞釋放更多血小板。

6.1阻斷抗原提呈細(xì)胞與T細(xì)胞的傳遞 ?B淋巴細(xì)胞是最重要的抗原提呈細(xì)胞，在T、B細(xì)胞反應(yīng)過程中CD40和CD154發(fā)揮著巨大作用。目前已經(jīng)有兩種CD154單克隆抗體（hu5c8、ruplizumab）進入臨床Ⅰ期臨床試驗，使用于46例難治性ITP患者，達(dá)到PLT≥50×109/L的患者有24%（11/46）[19]。其主要的不良反應(yīng)有皮膚潮紅、頭暈、消化道反應(yīng)，血栓形成也是該類藥物不良反應(yīng)之一，因此已停止進一步的臨床試驗，正在進一步改善中。

此外，Ikchan[20]等以熒光標(biāo)記CD40+、CD154+的T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)ITP患者該類型的T細(xì)胞表達(dá)量與健康人群無差異，且PLT≥50×109/L與小于該值的ITP患者的T細(xì)胞表達(dá)量上無差異，得出該途徑不是ITP發(fā)病的主要機制，需要從另外的免疫失調(diào)途徑尋找ITP患者的病因。所以，對于以上兩種藥物有待進一步的研究。

抗CD20單克隆抗體（Veltuzumab）與利妥昔單抗有著相同的互補決定區(qū)。Liebman HA[21]等予以50例難治性ITP患者Veltuzumab治療12周，46%（23/50）的患者得到緩解，完全緩解30%（15/50）、部分緩解16%（8/50），治療前有68%（34/50）存在一個或多個部位出血，治療后下降至29%（12/42）。

6.2阻斷巨噬細(xì)胞Fc受體與血小板抗體Fc段結(jié)合 ?血小板與抗體結(jié)合后，抗體表面的Fc段再與巨噬細(xì)胞FcR結(jié)合，是血小板被破壞的重要環(huán)節(jié)。Rozrolimupab是25種D免疫球蛋白，作用類似于D免疫球蛋白，且避免了病毒感染風(fēng)險。61例Rozmlimupab多中心臨床研究表明[22]，使用后62%患者血小板有增高。然而此藥物有導(dǎo)致溶血性貧血的不良反應(yīng)，25%的患者1周內(nèi)血紅蛋白下降25 g/L。SM101可封閉Fc段保護血小板，其作用類似于IVIg，SMl01在36例ITP患者中做了一個Ⅰ期臨床研究，療效顯示3例最大劑量組的患者血小板均維持在50×109/L[23]。

6.3阻斷巨噬內(nèi)信號傳遞 ?蛋白質(zhì)絡(luò)氨酸激酶Syk的激活是巨噬細(xì)胞啟動的重要環(huán)節(jié)，一項美國的Ⅱ期臨床試驗包括了16例難治性ITP患者，使用Syk抑制劑R788，8例患者獲得了持續(xù)緩解，4例患者短暫緩解，其主要的不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)、肝酶升高、收縮壓升高、乏力、顯著的白細(xì)胞減少[24]。

6.4促進巨核細(xì)胞釋放更多血小板 ?目前正在研究中的促血小板生成的藥物中，E5501（Avatrombopag）最有可能取代羅米司亭和艾曲波帕。E5501是非肽類的TPO受體激動劑，與rhTPO的作用不同，兩者可以聯(lián)合使用。而且為不受食物影響的口服制劑。Bussel[25]等對64例慢性ITP患者予以口服E5501，分不同劑量組，以PLT≥50×109/L或者PLT升高≥20×109/L為標(biāo)準(zhǔn)，28 d后總共有53例（83%）得到緩解，20 mg組最佳。6個月的隨訪中，34例（53%）的患者獲得持續(xù)緩解，在整個研究中沒有患者因為嚴(yán)重的不良反應(yīng)終止服藥。該藥在ITP治療領(lǐng)域有較強的應(yīng)用前景。

7其他藥物

難治性ITP使用目前一、二線藥物及治療仍不能達(dá)到PLT≥20×109/L，遵循非重疊藥物毒性、調(diào)節(jié)免疫、減少血小板破壞，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環(huán)孢素A類藥物、環(huán)磷酰胺、長春新堿等。Poudyal BS[26]等收治24例難治性ITP患者，予以硫唑嘌呤2 mg/（kg·d）聯(lián)合艾曲波帕，90 d后有18例患者達(dá)到完全緩解。Choi PY[27]等以地塞米松、利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)孢霉素治療20例ITP患者，6個月、12個月、24個月緩解率分別為60%、92%、76%。Faiz Anwer[28]等報道了1例經(jīng)糖皮質(zhì)激素、脾切除、羅米司亭、艾曲波帕、利妥昔單抗、長春新堿、硫唑嘌呤等治療后仍未緩解，予以環(huán)玲酰胺聯(lián)合艾曲波帕治療后達(dá)到完全緩解。但對環(huán)玲酰胺治療ITP的報道極少，仍需進一步驗證。Stirnemann J[29]等對35例難治性ITP患者使用長春新堿，13 d內(nèi)有86%的患者達(dá)到≥30×109/L，中位數(shù)為7 d，但僅有28%的患者能在1年內(nèi)持續(xù)緩解。可見長春新堿在ITP緊急治療中的前景。以上類型的藥物因為存在繼發(fā)感染、繼發(fā)腫瘤、高血壓及肝腎毒性的副作用，在使用上受到較大的限制。

8幽門螺旋桿菌與ITP

1998年由Gasbarrini A[30]等首次報道根治幽門螺旋桿菌（Hp）后ITP患者的緩解率得到提高。但其主要的致病機制仍不明確，目前ITP與Hp關(guān)系主要有以下認(rèn)識[31-34]：①Hp細(xì)胞毒素有關(guān)的基因A蛋白（CagA）與血小板表面抗原之間存在交叉反應(yīng);②Hp產(chǎn)生Lewis抗原導(dǎo)致血小板被破壞;③T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞在ITP合并Hp中的作用;④遺傳易感性[32];⑤增強吞噬細(xì)胞表面Fc受體效能。

我國是Hp感染的高危地區(qū)，張勵[35]等對我國ITP合并Hp狀況進行了探究，發(fā)現(xiàn)ITP組231例患者中，感染Hp 123例，感染率為53.4%;健康組100例，感染Hp 29例，其感染率為29%，兩組感染率比較，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。在多國報道中可見ITP亞洲患者對根治Hp反應(yīng)較歐洲佳[36]，在日本一個多中心的研究發(fā)現(xiàn)435例ITP患者感染Hp的有301人，207例ITP患者接受Hp治療，63%的患者根除Hp成功，幾乎全部患者均有血小板上升[37]。韓國的一項類似的研究得出相同結(jié)論[38]。在亞洲ITP合并Hp感染的概率較高，無論是否為難治性ITP，Hp檢測及治療都應(yīng)當(dāng)伴隨ITP的各個治療階段，助于改善病情。

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