維生素D對(duì)多囊卵巢綜合征患者卵子質(zhì)量及妊娠結(jié)局的影響

柳勝賢，王 芳，劉格琳

0 引言

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡女性常見的代謝性異常合并生殖障礙的內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病率為6%～10%，據(jù)調(diào)查資料顯示，75%的無排卵型不孕婦女均與該疾病有關(guān)[1]。目前，臨床用于治療PCOS的主要方法有促排卵藥物治療、輔助生育治療、多毛治療、手術(shù)治療及中醫(yī)治療，其治療目的主要在于改善月經(jīng)及恢復(fù)生育功能，但以往針對(duì)PCOS的治療主要以減少雄激素和胰島素含量為主，尚不能達(dá)到根治[2-3]。近年來，有關(guān)PCOS與糖尿病、高血壓、子宮內(nèi)膜癌、心血管疾病等的相關(guān)性越來越受到關(guān)注，因此，探討更為有效的方法成為PCOS臨床研究的主要方向之一[4]。維生素D屬于甾體類衍生物，PCOS患者多伴有維生素D的缺乏，研究表明，其缺乏與胰島素抵抗、高雄激素血癥、心血管疾病及機(jī)體代謝功能下降密切相關(guān)[5]，因此，本研究對(duì)PCOS患者在促排卵藥物治療基礎(chǔ)上給予維生素D干預(yù)治療，以期通過觀察患者接受治療后的卵子質(zhì)量和妊娠情況，初步闡明維生素D在PCOS治療中的臨床價(jià)值，具體結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年11月至2016年11月在本院婦產(chǎn)科接受治療的PCOS患者128例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組2組，每組64例，兩組患者一般資料如表1所示，兩組年齡、病程、體重指數(shù)、不孕類型、血清激素促卵泡激素(Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)、雌二醇(Estradiol，E2)及睪酮(Testosterone，T)水平等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①多囊卵巢綜合征符合2003年鹿特丹專家會(huì)議推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②不排卵或排卵較少；③生化指標(biāo)提示有高雄激素血癥者；④患者有妊娠需求；⑤近期未服用激素類藥物；⑥患者對(duì)本研究知情并簽署同意書；⑦本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①子宮內(nèi)膜異位癥；②其他原因?qū)е碌牟辉?；③?個(gè)月接受心臟手術(shù)；④有心臟、肺、肝等器官功能障礙者；⑤男方因素不孕者；⑥意識(shí)不清或有精神病史者；⑦合并患有其他內(nèi)分泌疾病。

1.3 研究方法 ①排卵方案：兩組均采用控制性超排卵長方案(COH)，在上月月經(jīng)周期第21天(黃體中期)給予促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑達(dá)菲林(規(guī)格：3.75 mg/支，劑型：注射劑，廠家：法國博福益普生制藥有限公司)，1.5 mg肌肉注射；在下次月經(jīng)周期第3天上午檢測血激素水平，達(dá)到調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后(FSH<5 mIU/mL、LH<5 mIU/mL、E2<50 pg/mL)開始給予尿促性素(規(guī)格：150 IU/支，劑型：注射劑，廠家：煙臺(tái)北方制藥有限公司)，具體用量根據(jù)患者性激素水平、年齡及卵巢儲(chǔ)備能力而定，約為75～225 IU/d；陰道B超監(jiān)測卵泡生長情況，適當(dāng)對(duì)Gn用量進(jìn)行調(diào)整，當(dāng)超聲監(jiān)測主導(dǎo)卵泡中有1個(gè)卵泡直徑超過18 mm或2個(gè)超過17 mm時(shí)停用Gn；當(dāng)晚給予絨促性素(規(guī)格：1 000 IU/支，劑型：注射劑，廠家：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠)肌肉注射，5 000 IU，34～36 h內(nèi)經(jīng)陰道取卵，并給予黃體酮(規(guī)格：原料藥，劑型：原料藥，廠家：武漢武藥制藥有限公司)肌肉注射，60 mg/d。取卵后將卵子在HTF液中培養(yǎng)4 h后進(jìn)行體外受精，16 h后觀察受精情況，分為未受精、單原核受精、雙原核受精、多原核受精，繼續(xù)培養(yǎng)24 h，觀察卵裂情況，若有2個(gè)以上卵細(xì)胞發(fā)生裂變則為卵裂胚胎，根據(jù)卵裂球大小、數(shù)目、形態(tài)等對(duì)胚胎進(jìn)行分級(jí)，Ⅰ級(jí)表現(xiàn)為大小均勻、外形規(guī)整、具有完整透明袋，碎片不超過5%；Ⅱ級(jí)表現(xiàn)為卵裂球大小略不均勻，外形不規(guī)則，碎片在6%～20%；Ⅲ級(jí)表現(xiàn)為大小不均，碎片20%～50%；Ⅳ級(jí)表現(xiàn)為細(xì)胞大小嚴(yán)重不均，碎片超過50%。優(yōu)質(zhì)胚胎評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：在體外受精第1天為雙原核受精，胚胎為Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)胚胎，對(duì)優(yōu)質(zhì)胚胎進(jìn)行胚胎移植。②干預(yù)方案：對(duì)照組采用基礎(chǔ)綜合治療，根據(jù)患者的體重、靜態(tài)代謝率結(jié)果制定個(gè)體化治療和食物攝入方案，具體如下：對(duì)肥胖患者建議其每天運(yùn)動(dòng)時(shí)間在30 min以上，每周3～5次，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度適中，以不引起心律失常為主；對(duì)微量缺乏患者，建議適量補(bǔ)充含微量元素的食物；減少高糖、高脂類食物的攝入，低鹽飲食；存在關(guān)節(jié)功能障礙者可進(jìn)行負(fù)重運(yùn)動(dòng)。觀察組與COH方案同步在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予維生素D[規(guī)格：400 IU/粒，劑型：溶液劑，廠家：國藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司]口服，1 200 IU/d，連用至注射絨促性素當(dāng)天。

1.4 觀察指標(biāo) ①觀察兩組患者獲得卵子數(shù)、卵子成熟率、受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率及早期流產(chǎn)率。其中獲得卵子數(shù)為取卵觀察日獲得的卵子數(shù)；臨床妊娠的判定主要通過在胚胎移植入母體子宮5周后，通過B超檢查宮內(nèi)是否存在孕囊及心管搏動(dòng)；早期流產(chǎn)判定以移植后12周內(nèi)妊娠終止作為終點(diǎn)；受精率=受精卵子數(shù)/獲得卵子數(shù)；卵裂率=發(fā)生卵裂數(shù)/受精卵子數(shù)；優(yōu)質(zhì)胚胎率=優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/總胚胎數(shù)；臨床妊娠率=臨床妊娠數(shù)/移植胚胎數(shù)；早期流產(chǎn)率=早期流產(chǎn)數(shù)/妊娠數(shù)。②對(duì)成功妊娠產(chǎn)婦隨訪至分娩，觀察兩組患者妊娠期間是否出現(xiàn)高血壓、糖尿病，記錄分娩孕周、早產(chǎn)兒數(shù)、新生兒體重、身長，并采用亞培格量表(Apgar scale)對(duì)新生兒出生后1 min進(jìn)行評(píng)分[7]，共包括心率、皮膚顏色、肌張力、對(duì)刺激的反應(yīng)及呼吸5項(xiàng)，每項(xiàng)評(píng)分為0～2分，其中0～3分為重度窒息，4～7分為輕度窒息，8～10分為無窒息。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者卵子質(zhì)量比較 兩組患者平均獲得卵子數(shù)、卵子成熟率、受精率、卵裂率及優(yōu)質(zhì)胚胎率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2 兩組患者妊娠情況比較 觀察組患者早期流產(chǎn)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者臨床妊娠率、妊娠高血壓及妊娠糖尿病的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.3 兩組患者分娩孕周及新生兒狀況比較 兩組分娩孕周、早產(chǎn)率、新生兒體重比較，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組新生兒身長及1 min Apgar評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

3 討論

PCOS的主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)減少、功能性子宮出血、卵巢功能不全、肥胖、多毛、痤瘡等，且隨著年齡增長甚至?xí)霈F(xiàn)不孕癥狀，對(duì)患者及家庭均造成嚴(yán)重影響[8]。目前有關(guān)PCOS的確切病因尚未闡明，初步研究認(rèn)為主要有以下2種原因：①遺傳因素，PCOS患者有家族群居現(xiàn)象，其可能原因是高雄激素血癥及高胰島素血癥均具有一定遺傳性，而該類疾病均是PCOS的致病因素，成為PCOS的遺傳特征[9-10]；②非遺傳因素，PCOS是一種內(nèi)分泌性疾病，子宮內(nèi)的高濃度激素環(huán)境會(huì)對(duì)個(gè)體成年后造成影響，同時(shí)貪食或有飲食障礙的女性其PCOS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，目前有臨床研究顯示，同卵雙胞胎中一胎患有此病，另一胎并不一定患有此病，推測其可能由其他非遺傳因素造成[11-12]。盡管近年來輔助生殖技術(shù)和促排卵技術(shù)在臨床的應(yīng)用已使大多數(shù)患者能夠成功妊娠，但由于PCOS患者多伴有內(nèi)分泌失調(diào)及代謝紊亂，導(dǎo)致妊娠后常出現(xiàn)各種不良結(jié)局[13]。因此，在促進(jìn)排卵提高妊娠成功率的同時(shí)，減少不良妊娠發(fā)生率亦成為新階段PCOS患者臨床治療的主要目標(biāo)。

表2 兩組患者卵子質(zhì)量比較(%)

表3 兩組患者妊娠情況比較(%)

表4 兩組患者分娩孕周及新生兒狀況比較

維生素D是機(jī)體內(nèi)維持鈣磷平衡、預(yù)防骨質(zhì)疏松所必需的，近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，維生素D與心血管疾病、高血壓、糖尿病、自身免疫系統(tǒng)疾病等密切相關(guān)，且有研究指出，維生素D能夠調(diào)節(jié)人類生殖[14-15]。PCOS是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌綜合征，其與心血管系統(tǒng)疾病、胰島素抵抗、脂類、糖類代謝異常具有密切聯(lián)系。金芬品等[16]對(duì)維生素D與PCOS的關(guān)系進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，維生素D與PCOS發(fā)病存在明顯負(fù)相關(guān)，其可能原因是：①PCOS患者多伴有肥胖，而肥胖會(huì)引起機(jī)體維生素D水平偏低，進(jìn)而導(dǎo)致循環(huán)體系中整體含量降低[17]；②維生素D參與胰島素的合成釋放，其缺乏時(shí)會(huì)引起胰島素抵抗；③維生素D能夠調(diào)控類固醇的生成，同時(shí)通過卵巢細(xì)胞膜中的受體VDR來調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而影響機(jī)體胰島素、T、LH、FSH水平[18-19]。以往有研究表明，PCOS患者妊娠成功率除與卵子質(zhì)量直接相關(guān)外，與機(jī)體代謝狀況亦存在一定關(guān)聯(lián)[20-21]。目前有關(guān)維生素D與PCOS的研究多集中于機(jī)體代謝層面的調(diào)控，但臨床鮮有針對(duì)維生素D與PCOS患者卵子質(zhì)量及妊娠結(jié)局的相關(guān)研究。

陳雅等[22]研究表明，不孕婦女在接受體外受精-胚胎移植治療時(shí)，維生素D缺乏組的基礎(chǔ)血激素水平、獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率及臨床妊娠率與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血清維生素D水平并不能作為體外受精-胚胎移植成功的預(yù)測指標(biāo)。本研究在控制性超排卵長方案干預(yù)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)患者給予維生素D口服干預(yù)，結(jié)果顯示，觀察組患者的卵子質(zhì)量與未服用維生素D的對(duì)照組并未表現(xiàn)出明顯差異，結(jié)果與上述觀點(diǎn)類似，初步說明維生素D對(duì)PCOS患者的卵子質(zhì)量并無明顯影響。但本研究觀察到維生素D口服干預(yù)組患者早期流產(chǎn)率明顯降低，胎兒早產(chǎn)率亦明顯低于對(duì)照組，平均分娩孕周及胎兒體重均高于對(duì)照組，整體妊娠狀況較對(duì)照組得到明顯改善。Hart等[23]研究顯示，25(OH)2D作為維生素D在體內(nèi)的主要活性形式，在妊娠期婦女中的含量明顯增多，能夠通過蛋白激酶A信號(hào)通路，促進(jìn)HCG和胎盤分泌性激素的合成分泌，同時(shí)對(duì)胎兒的生長發(fā)育具有獨(dú)立相關(guān)性；馬娟等[24]研究顯示，血清不同25(OH)2D水平組婦女在接受體位受精-胚胎移植時(shí)的胚胎種植率和臨床妊娠率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；吳桐等[25]研究顯示，不同維生素D水平組孕婦妊娠期間流產(chǎn)率、胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究觀點(diǎn)與上述觀點(diǎn)類似，均證實(shí)維生素D能夠降低妊娠婦女流產(chǎn)率及胎兒早產(chǎn)率，可能是由于維生素D缺乏引起免疫系統(tǒng)各淋巴細(xì)胞比例失衡，干擾生長因子釋放，進(jìn)而增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，維生素D缺乏會(huì)使胎兒正常生長受限，妊娠周期明顯縮短。

綜上所述，PCOS患者多存在維生素D缺乏現(xiàn)象，對(duì)患者給予維生素D口服干預(yù)，能夠明顯降低早期流產(chǎn)率及胎兒早產(chǎn)率，改善妊娠不良結(jié)局，在PCOS患者尤其是有生育需求的患者的臨床治療中具有重要意義。

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