印度傳統醫(yī)學藥物警戒體系概況與實踐

林志健，張曉朦，張 冰，董百惠

0 引言

1974年，藥物警戒的提法在法國問世，其解釋為“監(jiān)視、守衛(wèi)，時刻準備應付可能來自藥物的危害”。2002年，世界衛(wèi)生組織將藥物警戒定義為“有關不良反應或任何其他與藥物相關問題的發(fā)現、評估、理解與防范的科學與活動”[1]。40多年來，藥物警戒的內涵已經得到了完善與發(fā)展，被越來越多的國家接受和應用。直接參與藥物警戒活動過程的相關方包括：患者；醫(yī)生、藥劑師、護士和其他衛(wèi)生保健專業(yè)人士；藥品監(jiān)管機構；制藥企業(yè)與藥品經營企業(yè)。近年來，世界范圍內傳統藥物安全性事件頻發(fā)，如歐洲“草藥腎”、美國“麻黃事件”、日本“小柴胡事件”及新加坡“毒黃連”等，導致中藥的安全性受到廣泛關注。2004年，世界衛(wèi)生組織將草藥、傳統藥物與補充替代醫(yī)學藥品、血液制品、生物制劑、疫苗和醫(yī)療器械納入藥物警戒范圍，在世界范圍內加強了對傳統藥物的安全監(jiān)測。

印度作為世界第四大藥品市場，不斷借鑒西方先進的監(jiān)管經驗，改善藥品監(jiān)管環(huán)境，藥物警戒系統已逐漸受到印度政府的重視。而且，印度傳統醫(yī)學是世界上最古老的醫(yī)學科學之一，包括阿育吠陀、瑜伽、自然療法、尤納尼、悉達、順勢療法(Ayurveda，Yoga，Naturopathy，Unani，Siddha，Homoeopathy，簡稱AYUSH)等。其中阿育吠陀、悉達和尤納尼醫(yī)學是印度傳統醫(yī)學中應用藥物的代表。近年來，隨著印度傳統醫(yī)藥認可度的逐步提高，阿育吠陀、悉達和尤納尼醫(yī)學的藥物不良反應報告率也急劇上升，印度傳統醫(yī)學的藥物安全問題也愈加受到重視[2-5]。印度傳統藥物根據自身的特點，建立了獨立的傳統藥物警戒體系，對我國中藥藥物警戒系統有一定的參考意義。

1 印度傳統醫(yī)學藥物警戒體系

1.1 印度傳統藥物警戒體系建立的歷程 1945年，印度政府制定了《藥品化妝品法案》附表Y(Schedule Y)，規(guī)定了印度藥物安全的立法要求。進入21世紀，印度明顯加強了對藥品安全的重視程度。2004年，印度中央藥品標準控制組織(India′s Central Drugs Standard Control Organization,CDSCO)建立藥物警戒中心，建立實施國家藥物警戒，并發(fā)布國家藥物警戒規(guī)劃(National Pharmacovigilacne Program,NPP)，在全國范圍內收集藥品不良反應報告，引起公眾對藥物警戒的關注。2005年1月重新審核修訂，更好地規(guī)范了制藥企業(yè)對其上市藥品和臨床試驗不良事件相關報告的責任。2006年11月，印度孟買2名臨床藥理學家Urmilla Thatte和Vaidya Supriya Bhalerao提出建立傳統藥物警戒體系的想法，實施了一個獨立于國家藥物警戒體系之外的阿育吠陀藥物警戒規(guī)劃，并組織了“阿育吠陀藥物警戒”研討會。印度傳統醫(yī)學藥物警戒體系開始萌芽。2007年12月，由WHO贊助在賈母納格爾的吉古拉特阿育吠陀大學研究生教育與研究學院(Institute of Post Graduate Teaching and Research in Ayurveda，IPGTRA)組織研討會，論證了實施阿育吠陀藥物警戒的可能性。2008年，在新德里印度政府健康與家庭福利部的傳統醫(yī)藥管理局頒布了印度國家阿育吠陀(Ayurveda)、悉達(Siddha)、尤納尼(Unani)(以下簡稱ASU)藥物警戒規(guī)劃草案(Protocol for National Pharmacovigilance Program for Ayurveda，Siddha and Unani Drugs，PNPP for ASU)。對國家阿育吠陀藥物、悉達藥物、尤納尼藥物3種傳統藥物的安全進行監(jiān)管。2009年1月21日，國家ASU藥物警戒咨詢委員會對草案進行了評審。2010年2月15日，國家傳統藥物管理局秘書主持了ASU藥物警戒草案的評價會議，會議認證批準建立ASU藥物警戒項目。2010年，國家藥物警戒規(guī)劃更名為印度藥物警戒規(guī)劃(Pharmacovigilance Programme of India，PvPI)，由中央藥品標準控制組織和印度藥典委員會合作實施，對印度所有類型的藥物進行監(jiān)管。

因此，印度現行兩套藥物警戒體系，一套是國家的藥物警戒體系，涉及化藥、傳統藥物等，另一套則是專屬于阿育吠陀、悉達、尤納尼傳統藥物的警戒體系[6-7]。

1.2 印度傳統醫(yī)學藥物警戒體系的法律框架 印度藥物警戒體系的法律框架主要是由相關法規(guī)和指令構建而成。在21世紀之前，由于經濟條件的限制，印度關于藥品安全的法律較少，基本是以《藥品化妝品案》為主。進入21世紀，印度明顯加強了對藥品安全的重視程度。1940年，印度頒布的《藥品化妝法案》在于監(jiān)督控制藥品的質量。一直以來《藥品化妝品法案》是印度藥品安全管理的基本法。1945年《藥品化妝法案》制定了附表Y(Schedule Y)，規(guī)定了印度藥物警戒立法，允許上市新藥進口及生產或進行臨床試驗的要求與指南，并進行新藥研發(fā)臨床前和臨床研究的監(jiān)管，以及新藥進口、生產和獲得上市許可的臨床試驗要求。1970年，印度通過了《印度醫(yī)學中央委員會法令》，法案規(guī)定協調和管理印度傳統醫(yī)藥的機構。2005年1月，重新審核修訂了《藥品化妝法案》，更好地規(guī)范制藥企業(yè)對其上市藥品和臨床試驗不良事件相關報告的責任提交階段性，并要求企業(yè)提交定期安全更新報告(Periodic Safety Update Reports，PSURs)。2008年，通過了印度國家阿育吠陀、悉達、尤納尼藥物警戒規(guī)劃草案。

印度完整規(guī)范的法律法規(guī)文件不僅為印度傳統藥物警戒體系的建立提供法律支持，而且在法律層面上明確責任主體及其義務。此外，通過制定技術指南對藥物警戒工作的開展加以指導和規(guī)范。

1.3 印度傳統醫(yī)學藥物警戒體系的組織形式 印度的傳統藥物警戒體系屬于“地方系統”的藥物警戒體系，將傳統藥物警戒中心分為國家級藥物警戒中心(三級)、地區(qū)藥物警戒中心(二級)和周邊藥物警戒中心(一級)。

印度政府健康與家庭福利部傳統醫(yī)藥管理局(Department of AYUSH，Ministry of Health and Family Welfare，Government of India)實施印度傳統藥物警戒計劃。國家級中心由印度傳統醫(yī)藥管理組織建立，國家級ASU藥物警戒資源中心(National Pharmacovigilance Resource Centre for ASU drugs，NPRC-ASU)按照區(qū)域劃分全國共設8個地區(qū)藥物警戒中心(Regional Pharmacovigilance Centers for ASU，RPC-ASU)。各地區(qū)藥物警戒中心下轄若干個周邊藥物警戒中心(Peripheral Pharmacovigilance Centers for ASU，PPC-ASU)。

此外，國家ASU藥物警戒計劃還設有國家ASU藥物警戒咨詢委員會(National Pharmacovigilance Consultative Committee for ASU Drugs，NPCC-ASU)及國家ASU藥物警戒技術指導委員會(National Pharmacovigilance Consultative Technical Advisory Committee for ASU Drugs，NPTAC-ASU)，負責ASU藥物監(jiān)管的技術工作。國家ASU藥物警戒咨詢委員會構成人員包括教育與科研機構的行政首腦、監(jiān)管局等的領導人和專業(yè)技術人員，負責監(jiān)督管理與ASU藥物警戒規(guī)劃相關的行政和金融問題。國家ASU藥物警戒技術指導委員會阿育吠陀科學研究所包括中央委員會主任、ASU藥物質量控制專家、地區(qū)藥物警戒中心的成員、ASU體系顧問以及各學科的專家代表。

印度政府健康與家庭福利部傳統醫(yī)藥管理局認證的醫(yī)學院?；虼笮桶⒂屯俞t(yī)療機構可以設置為國家ASU藥物警戒中心。較大的阿育吠陀醫(yī)學院?；蜥t(yī)療機構可以設置為地區(qū)ASU藥物警戒中心。較小的ASU醫(yī)學院校或個體AUS醫(yī)療診所、私立醫(yī)院、私人療養(yǎng)院、藥房等機構等可以設置為周邊藥物警戒中心。2010年印度所有的阿育吠陀教育機構和研究所都設立了ASU藥物警戒中心，同時臨床藥理學、臨床藥劑學、臨床毒理學、流行病學的學術機構也得到了藥物警戒中心認證。

印度傳統藥物警戒體系組織機構圖見圖1。

圖1 印度傳統藥物警戒體系組織框架

1.4 傳統藥物警戒體系職能職責 印度傳統藥物警戒體系各級中心的職責既“集中”又“具體”?！凹小笔侵杆幬锞涞闹行氖怯械燃壷?，不良反應數據信息的傳遞是由下一級中心向上一級中心呈遞?！熬唧w”是指其藥物警戒中心的設立不是政府集權的工作部門，而是由大學科研機構或醫(yī)療單位組成。

國家級ASU藥物警戒資源中心負責建立和管理ASU藥物的不良反應數據庫，確保印度上市后藥物安全性的統一監(jiān)管。地區(qū)級的藥物警戒中心負責收集周邊藥物警戒中心上報的ASU藥物不良反應/不良事件的數據，并對其進行因果關系評價，對數據進行匯總并呈報至國家級藥物警戒中心，周邊藥物警戒中心負責收集上報醫(yī)療機構ASU藥物不良反應/不良事件數據，并上報給地區(qū)藥物警戒中心。國家ASU藥物警戒中心根據上報的數據信息進行分析，提取安全監(jiān)管信號，采取相應的防范措施。國家ASU藥物警戒咨詢委員對整個藥物警戒體系進行監(jiān)管；ASU藥物警戒技術指導委員會對不良反應報告的評價與理解提供專業(yè)化的技術支持。

2 藥物警戒體系工作成效

印度自建立起獨立的ASU藥物警戒體系后，ASU藥物安全監(jiān)管取得了一系列的工作成效。

2.1 形成了完整的傳統藥物警戒三級監(jiān)管體系 印度藥物警戒體系在印度政府健康與家庭福利部傳統藥物管理局的統一領導下，建立三級藥物警戒中心，形成完整的監(jiān)管體系。其藥物警戒中心多設立在ASU醫(yī)學院校、ASU醫(yī)療機構、ASU科研院所，并且藥物警戒中心的數目在逐漸增加。印度傳統藥物警戒監(jiān)管體系既有政府部門參與又有專業(yè)機構參與，實現政府監(jiān)管與專業(yè)機構技術把控相結合。

2.2 傳統藥物的不良反應報告率增幅顯著 原先極少量的不良反應/不良事件報告數快速增長，并且有詳細的不良反應報告和因果關系評價。

2.3 傳統藥物警戒教育大大提升 印度在阿育吠陀等傳統醫(yī)學研究生的課程中加入了藥物警戒的內容，培養(yǎng)一批從事傳統藥物警戒監(jiān)管與研究的教師、醫(yī)師和醫(yī)療輔助人員。

2.4 提高傳統藥物注冊的安全性要求 印度政府傳統醫(yī)藥管理局要求藥品注冊機構在認證新藥時將藥物警戒作為一個標準。

3 啟示

印度在2008年即頒布了阿育吠陀、悉達、尤納尼藥物警戒規(guī)劃草案，經過近十年的監(jiān)管實踐，取得了一系列的成效，可以看出其對傳統藥物安全使用的重視。對我國傳統藥物的安全性監(jiān)管具有重要的啟示。

3.1 完善我國藥物警戒體系 我國是草藥使用大國，但仍沒有明確針對中藥藥物警戒的監(jiān)管體系?？稍诜审w系方面，借鑒印度傳統藥物監(jiān)管體系，在我國應建立一套完整規(guī)范的傳統藥物警戒法律法規(guī)體系。首先，應強化傳統藥物警戒工作必須有法可依，《中華人民共和國中醫(yī)藥法》的出臺走出了中醫(yī)藥立法的第一步，可為傳統藥物的安全監(jiān)管提供法律保障。其次，我國可制定一部專門的藥物警戒法規(guī)，不僅對藥物警戒相關活動和程序進行詳細規(guī)定，還要明確各責任主體的職責、法律義務和法律責任，特別是應強化各責任主體的責任。例如明確中醫(yī)藥醫(yī)療機構在中藥使用過程中都要發(fā)揮安全監(jiān)測和風險管理的作用，包括上報ADR、開展藥物警戒教育、采取警戒措施，防止和減少傳統藥物的安全問題[8-9]。

在組織體系方面，建議在我國藥品評價中心內設置傳統藥物警戒專家咨詢委員會，專門負責對傳統藥物警戒問題進行評估和研究，如對中醫(yī)藥相關不良反應風險進行評估，對上市后藥品安全性進行研究等。并依據評估或研究結果向國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)提供建議，以支持CFDA對相關藥品做出適當的監(jiān)管決策。

3.2 提升傳統藥物警戒監(jiān)測的專業(yè)性 藥物警戒中心設立在醫(yī)學院校、醫(yī)療機構、科研機構，更符合傳統藥物警戒的學科特點，有利于實施醫(yī)學院校傳統藥物警戒教育。這些傳統醫(yī)藥的專業(yè)機構中設立藥物警戒中心，使不良反應的呈報更加便利快捷、所獲取的數據也更加豐富和真實，可以切實反映日常醫(yī)療活動中可能出現的不良反應，而且可以提高病例的隨訪率，便于對安全信號進行追蹤，繼而獲取精確、有效的藥物安全信息。而且，藥物不良反應的發(fā)現、評價、理解與防范需要多機構、多學科，特別是專業(yè)機構共同參與。

我國藥物不良反應監(jiān)測中心的設立更偏向于政府部門，以國家食品藥品監(jiān)督管理總局和其直屬的國家藥品不良反應監(jiān)測中心為主導，各省級(含直轄市)、設區(qū)的市級/縣級藥品監(jiān)督管理部門和其直屬的不良反應監(jiān)測部門共同組成了ADR監(jiān)測體系。我國藥物不良反應監(jiān)測中心脫離了醫(yī)院、藥房等直接藥物安全信息來源的機構，不利于病例的隨訪、安全信號的追蹤。而且，所有的藥物共用同一套不良反應監(jiān)測體系，沒有將中藥及其他傳統藥物獨立出來，對中藥的安全性監(jiān)測缺乏針對性和更專業(yè)的團隊。

因此，可以借鑒印度模式，在國家藥物警戒體系中建立傳統藥物警戒中心。其一，可以建立不同級別的傳統藥物警戒中心，可先將各地區(qū)優(yōu)秀中醫(yī)藥科研院所、國家重點中醫(yī)藥類院校及大型三級甲等醫(yī)院作為藥物警戒中心試點，便于及時收集傳統藥物不良反應及其他用藥安全問題，也有利于藥物警戒人才的培養(yǎng)。其二，可以設立傳統藥物警戒技術咨詢委員會，依據傳統醫(yī)學理論開展藥物不良反應評價與理解工作。加強不良反應/不良事件的因果關系評價，重視對不良反應的理解，能夠從更深層次關注藥物不良反應發(fā)生的原因，有效做好傳統藥物警戒的防范，提高用藥安全。

4 小結

近年來，隨著公眾對藥品安全的日益關注，各國政府都高度關注藥物警戒體系的建立與完善，以便更好地保障公眾健康。印度在《藥品化妝品法案》附表Y的系統下建立獨立的傳統藥物警戒體系，實施傳統藥物警戒計劃設立專門的傳統藥物相關的組織機構體系，配備專業(yè)人員參與傳統藥物警戒的實施[6,10-11]。

雖然實施時間不長，但建立的ASU傳統藥物監(jiān)測體系組織了多次學術會議以及與WHO合作的培訓計劃，而且實施傳統藥物警戒計劃以來取得了一定的成效，為傳統藥物的安全警戒提供參考。印度作為傳統醫(yī)學與現代醫(yī)學并存的國家，已建立一套較為適合國情發(fā)展的藥物警戒系統。中醫(yī)學與印度醫(yī)學相似，也有一套基本理論指導中藥的合理使用，而且在傳統用藥過程中也都滲透著警戒認識與警戒思想，是與西方醫(yī)藥學截然不同的醫(yī)學體系，探討建立獨立的傳統藥物警戒監(jiān)測體系，有利于促進中國傳統藥物的安全合理應用[12-15]。

本文通過對印度傳統藥物警戒體系的簡單介紹，希望能從中學習到一些先進的理念，并結合我國傳統醫(yī)藥的自身國情，借鑒探索出具有我國特色的傳統藥物警戒體系。

參考文獻：

[1] Evans SJW.Pharmacovigilance:a science or fielding emergencies?[J].Stat Med,2000,19:3199-3209.

[2] Wal P,Singh A,Mehra R,et al.Pharmacovigilance:need and future prospective in herbal and Ayurvedic medicine[J].The Pharm Innovation J,2014,3(7):18-22.

[3] 盧玉美.印度藥物警戒系統概述[J].中國藥物警戒,2012,9(7):413-417.

[4] Galib,RabiNarayan A.National pharmacovigilance programme for Ayurveda,Siddha and unani Drugs[J].AYU,2008,29(4):195-200.

[5] Chaudhary A,Singh N,Kumar N.Pharmacovigilance:boon for the safety and efficacy of Ayuvedic formulations[J].J Ayurveda Integr Med,2010,1(4):251-256.

[6] Baghel M.The national pharmacovigilance program for Ayurveda,Siddha and Unani drugs:current status[J].Int J Ayurveda Res,2010,1(4):197-198.

[7] Srivastava AK,Gupta G,Mishra SK,et al.Pharmacovigilance:a global and Indian perspective[J].J Pharmacy Res,2010,3(5):1034-1048.

[8] 李業(yè)波,張秀寶,張波,等.臨床藥師在不良反應監(jiān)測中的實踐與體會[J].實用藥物與臨床,2014,17(11):1462-1465.

[9] 郭紅,杜淑嫻,閆素英,等.藥物警戒工作從細節(jié)抓起[J].實用藥物與臨床,2010,13(1):53-54.

[10]Ajanal MN,Nayak SU,Kadam AP,et al.Pharmacovigilance study of Ayurvedic medicine in Ayurvedic Teaching Hospital:a prospective survey study[J].Ayu,2015,36(2):130-137.

[11]Wal P,Wal A,Gupta S,et al.Pharmacovigilance of herbal products in India[J].J Young Pharm,2011,3(3):256-258.

[12]曾繁典.我國藥品風險管理與藥物警戒實踐[J].藥物流行病學雜志,2013,22(3):140-143.

[13]徐向陽,毛睿,任賢.國際藥物警戒開展現狀對我國藥品風險管理的啟示[J].藥品評價,2012,9(2):32-35,39.

[14]CDSCO.Pharmacovigilance Programme of India (PvPI) for assuring drug safety[EB/OL].[2017-12-29]http://www.cdsco.nic.in/forms/list.aspx?lid=1752&Id=1.

[15]PvPI.Suspected adverse drug reaction reporting form[EB/OL].[2017-12-29]http://www.ipc.gov.in/PvPI/adr.html