醋酸優(yōu)力司特片緊急避孕臨床效果評價

張麗芳，安 琳

0 引言

緊急避孕是指在無避孕或覺察到避孕措施失敗的情況下，于幾小時或幾天內(nèi)立即采用的防止意外妊娠的補救措施[1-2]。左炔諾孕酮是目前使用較為廣泛的一種緊急避孕藥物，被批準用于無防護性交后72 h內(nèi)。而一些研究也表明，左炔諾孕酮用于無保護性交48 h或更長的時間時，失敗率明顯增加[3-4]。對于性交后超過72 h仍需緊急避孕的女性，可采用放入含銅的宮內(nèi)節(jié)育器的方法(IUD)。然而，IUD的應(yīng)用有較多的局限性，可能會給使用者帶來不適和痛苦[5-6]。IUD放置前必須進行婦科檢查和陰道清潔度檢查，要除外不能放置IUD的生殖道感染或盆腔炎[7]。

2009年5月與2010年8月，醋酸優(yōu)力司特片(國家藥典委員會2014年7月1日核定的正式通用名為“醋酸烏立妥片”)分別在歐盟與美國獲得批準上市，用于無保護性交后120 h內(nèi)服用[8-9]，在我國尚未上市。醋酸優(yōu)力司特是一種選擇性的孕激素受體調(diào)節(jié)劑，能夠劑量依賴性地抑制或延遲排卵。2項隨機、對照試驗的Meta分析顯示，在無保護性交后24 h內(nèi)用藥，醋酸優(yōu)力司特組婦女的妊娠風(fēng)險較左炔諾孕酮方案組低65%；在無保護性交后72 h內(nèi)用藥，醋酸優(yōu)力司特組婦女的妊娠風(fēng)險較左炔諾孕酮方案組低42%；在無保護性交后120 h內(nèi)用藥，醋酸優(yōu)力司特組婦女的妊娠風(fēng)險較左炔諾孕酮方案組低45%[10]。為了進一步評估醋酸優(yōu)力司特用于無保護性交后72～120 h內(nèi)緊急避孕的有效性和安全性，在國內(nèi)一些臨床研究機構(gòu)進行了一項開放、非對照、多中心的研究。

1 對象與方法

1.1 對象 2014年在北京、上海和南京選取了7個醫(yī)療機構(gòu)進行資料的收集。選擇到醫(yī)院咨詢緊急避孕或者通過廣告招募途徑獲得本研究信息的18～40歲育齡女性，既往月經(jīng)周期規(guī)律，無防護性交后72～120 h (不含第72小時)內(nèi)自愿要求緊急避孕。本研究共篩選受試者483例，入組473例，脫落4例，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 排除標準 當前月經(jīng)周期內(nèi)1次或多次無防護性交超過120 h或不足72 h要求緊急避孕；哺乳期婦女或篩選期尿妊娠檢測結(jié)果陽性；當前月經(jīng)周期內(nèi)使用激素避孕或自上次月經(jīng)后使用激素緊急避孕藥；正在使用IUD或輸卵管結(jié)扎；不確定末次月經(jīng)時間；不能被口服糖皮質(zhì)激素控制的嚴重哮喘；合并嚴重的心、腦血管、肝、腎功能等疾病；已知或懷疑有惡性腫瘤的患者；已知對本試驗用藥成分過敏者；已知或懷疑的嗜酒或藥物濫用者；3個月內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗，包括重復(fù)參加本研究者。

1.3 方法 藥物：醋酸優(yōu)力司特片，30 mg/片，華潤紫竹藥業(yè)有限公司，批號：43140817。研究開始前，首先將知情同意書給予受試者，使受試者能充分了解試驗的相關(guān)內(nèi)容，并自愿簽署知情同意書。研究期間共安排3～5次訪視：具體為預(yù)計第1次月經(jīng)后的5～7 d和12～14 d，以及預(yù)計第2次月經(jīng)后的5～7 d。研究過程中，采用日記卡記錄藥物的不良事件、月經(jīng)情況以及性生活和其他相關(guān)情況等，并鼓勵受試者通過電話或在下一次訪視中報告任何其他異常事件。如有需要，研究者會電話聯(lián)系受試者以確保依從性。

1.4 療效指標

1.4.1 主要療效指標 無保護性交(UPI)后72～120 h內(nèi)用藥后意外妊娠率為本次研究的主要療效評價指標。即：實測妊娠率的95%置信區(qū)間的上限低于臨床相關(guān)閾值4%。據(jù)緊急避孕臨床研究文獻報道，在未使用避孕方法的前提下，育齡婦女的預(yù)期妊娠率為8%，如果服用某種避孕藥的實際妊娠率在統(tǒng)計學(xué)意義上低于預(yù)期妊娠率(8%)，且降低了50%的妊娠風(fēng)險(妊娠率低于4%)，即可被認為是有顯著臨床意義的避孕方法。因此，如本試驗結(jié)果證明無保護性交后72～120 h內(nèi)服用30 mg醋酸優(yōu)力司特的實際妊娠率在統(tǒng)計學(xué)意義上顯著低于閾值4%，可作為臨床有效的評價指標。

1.4.2 次要療效指標 ①分析無防護性交后妊娠率隨用藥時間的變化趨勢：基于UPI到受試者服用藥物。實際時間間隔計算妊娠率，從72～120 h，每間隔24 h計算妊娠率，并采用卡方檢驗做組間比較。②估計避孕有效性(阻止分數(shù))。

其中，預(yù)期妊娠數(shù)根據(jù)受試者的受孕概率累計計算而來；根據(jù)Trussell等[11]的相關(guān)文獻(Trussell、Rodriguez、Ellertson，Contraception，1998)，受試者的受孕概率可根據(jù)表1中的不同UPI周期日(Cycle Day of UPI)的受孕概率查表而來。其中，UPI周期日的計算公式：UPI周期日=(UPI日期-末次月經(jīng)日期+1)-(平均月經(jīng)周期-14)。

表1 不同UPI周期日的受孕概率

1.5 安全性指標 不良事件：給藥后的月經(jīng)周期與基準相比，周期時長的變化；月經(jīng)間期出血的發(fā)生率等。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究共計入組受試者473例。最終完成訪視463例，妊娠6例，脫落4例，脫落率為0.85%。入組對象人口學(xué)特征見表2。

表2 473例受試者基線的一般情況

2.2 有效性評價

2.2.1 主要療效評價 UPI后72～120 h內(nèi)用藥后意外妊娠率：共計473例服藥，6例發(fā)生妊娠，總?cè)焉锫蕿?.27% (95%CI0.26%～2.28%)，95%置信區(qū)間的上限小于4%。

2.2.2 次要療效評價 ①間隔24 h妊娠率的比較：UPI后各用藥時間段間的妊娠率比較，72～96 h與96～120 h比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。②阻止分數(shù)：受試對象473例，預(yù)期妊娠率7.55%，實際觀察妊娠率1.27%，阻止分數(shù)為83.2%，見表4。

表3 473例受試者 UPI后各用藥時間段間的妊娠率比較(例,%)

注：采用連續(xù)校正卡方檢驗

表4 473例受試者 UPI后阻止分數(shù)(例，%)

2.3 安全性評價

2.3.1 月經(jīng)周期 473例受試者中，用藥后第1次月經(jīng)周期共計訪視461例，其中，較篩選期月經(jīng)周期延長7 d以上的有1例(0.2%)，提前7 d以上的19例(4.1%)。用藥后第2次月經(jīng)周期共計訪視458例，其中，較篩選期月經(jīng)周期延長7 d以上的有0例，提前7 d以上的1例(0.2%)。

461例受試者用藥后第1次月經(jīng)周期平均為28.11 d，每位受試者與基線期自身月經(jīng)周期采用t檢驗進行比較，結(jié)果顯示，用藥后第1次月經(jīng)周期比基線期有所縮短，而且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。同樣，對用藥后458例受試者的第2次月經(jīng)周期與其基線的月經(jīng)周期進行比較，發(fā)現(xiàn)月經(jīng)周期略有縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表5。

2.3.2 月經(jīng)間期出血情況 用藥后第1次月經(jīng)周期間共訪視463例，發(fā)生出血6例(1.3%)，用藥后第2次月經(jīng)周期間共訪視460例，無出血病例發(fā)生。

2.3.3 不良事件 受試對象473例中有57例共發(fā)生63例次不良事件，按人計算發(fā)生率為12.05%。與研究藥物有關(guān)的不良事件：39例共發(fā)生45例次，按人計算發(fā)生率為8.25%。試驗中未發(fā)生嚴重不良事件和導(dǎo)致脫落的不良事件。

3 討論

3.1 避孕效果 本研究從用藥后意外妊娠率與阻止分數(shù)的結(jié)果來看，醋酸優(yōu)力司特用于無保護性生活后72～120 h緊急避孕效果仍然顯著，這無疑對于當前的主流用藥是一個有益的補充。進一步比較不同時間段(72～96 h、96～120 h)，也未發(fā)現(xiàn)妊娠風(fēng)險有所區(qū)別，說明隨著時間的延長，避孕藥的避孕效率沒有隨之下降，當然，這也有可能是因為樣本量不足所致。醋酸優(yōu)力司特的避孕效果隨時間變化的規(guī)律，尚需開展深入研究。

表5 用藥前后月經(jīng)周期變化(d)

注：*與篩選期比較

本試驗的預(yù)期妊娠率為7.55%，接近于既往的大型緊急避孕臨床試驗的8%[12]。進一步分析6例妊娠者發(fā)現(xiàn)，按照Trussell等[11]的方法，妊娠幾率均為0。結(jié)果表明，一方面，緊急避孕措施對于任何時間段的無防護性生活都是必要的；另一方面，真實的預(yù)期妊娠率可能要高于按照模型推算出的數(shù)值，因此，實際的阻止分數(shù)可能更高，即醋酸優(yōu)力司特的避孕效果可能更好。

3.2 藥物安全 在安全性方面，試驗中未發(fā)生嚴重不良事件和導(dǎo)致脫落的不良事件，說明醋酸優(yōu)力司特的耐受性較好。最常見的不良事件一般為頭痛、惡心和腹痛等。此外，醋酸優(yōu)力司特對服藥后的第1、2次月經(jīng)周期有一定影響，主要表現(xiàn)為可導(dǎo)致月經(jīng)周期略微提前。實際上，這種差異并無實質(zhì)上的臨床意義。月經(jīng)間期出血情況較少，僅在第1次月經(jīng)周期間觀察到6例，且隨著時間的延長，第2次月經(jīng)周期間未發(fā)生出血。

總之，醋酸優(yōu)力司特的避孕效果與安全性較好，可供育齡婦女選擇。

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