基于功能磁共振和機(jī)器學(xué)習(xí)的疼痛神經(jīng)標(biāo)志研究進(jìn)展*

曾 萍 黃炳升 肖禮祖 鄧 云△

(1深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，深圳 518000；2深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院疼痛科，深圳 518000)

2016年國際疼痛學(xué)會(huì)(International Association for the Study of Pain, IASP) 的官方刊物《Pain》有文章討論的疼痛新定義為：疼痛是一種與組織損傷或潛在組織損傷相關(guān)的感覺、情感、認(rèn)知和社會(huì)維度的痛苦體驗(yàn)[1]。同時(shí)疼痛也是大部分疾病的主要癥狀之一。疼痛會(huì)損害人體的生理機(jī)能和認(rèn)知功能，慢性疼痛甚至?xí)?dǎo)致病人患上焦慮、失眠、抑郁等嚴(yán)重的心理疾病，給病人家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[2]。因此，臨床診療的一個(gè)重要目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確及個(gè)性化的疼痛評(píng)估和管理。當(dāng)前評(píng)估疼痛的金標(biāo)準(zhǔn)是病人自主報(bào)告，包括視覺模擬評(píng)分 (visual analogue scale, VAS)、數(shù)字評(píng)分法 (numeric rating scale,NRS) 等，這兩種評(píng)分量表是快速評(píng)估病人尤其是急性疼痛病人當(dāng)前疼痛程度的最佳方法[3]。然而實(shí)際臨床情況復(fù)雜多樣，金標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估法仍有一些局限性：其一是客觀性不足，人體對(duì)疼痛的感覺在不同時(shí)間會(huì)受不同認(rèn)知、記憶狀態(tài)影響，長期疼痛病人還會(huì)產(chǎn)生痛覺過敏，這些情況會(huì)使評(píng)估結(jié)果不準(zhǔn)確[3]；其二是對(duì)治療有效性的敏感度不高，僅當(dāng)病人初始評(píng)分和療后評(píng)分有一定差異時(shí)，才可確認(rèn)治療的有效性[4]；其三是不利于對(duì)部分病人群體的診斷，如嬰兒、老人、意識(shí)不清或有認(rèn)知障礙的病人無法提供準(zhǔn)確的評(píng)分報(bào)告[5]。這些局限性都可能干擾醫(yī)生對(duì)疼痛病人采取合理的治療方案，使病人不僅錯(cuò)過最佳治療時(shí)間，遭受長期的生理疼痛折磨，還會(huì)因此產(chǎn)生心理和睡眠障礙。因此，發(fā)展更客觀的疼痛評(píng)估方法可以彌補(bǔ)當(dāng)前金標(biāo)準(zhǔn)法存在的不足，提高臨床診斷及治療的效率。

fMRI通過測量大腦局部區(qū)域血氧水平濃度的變化，即血氧水平依賴 (blood oxygen level dependent, BOLD) 信號(hào)，來反映自發(fā)的神經(jīng)活動(dòng)，具有時(shí)空分辨率較高、非侵入性及無輻射等優(yōu)勢(shì)，在過去二十年里被廣泛應(yīng)用于探索疼痛期的異常神經(jīng)活動(dòng)。早期對(duì)fMRI信號(hào)的單變量分析 (univariate analysis) 研究結(jié)果表明，大腦的感覺、認(rèn)知、情感等多個(gè)功能腦區(qū)都參與了疼痛感知和調(diào)節(jié)過程，這些和疼痛相關(guān)的腦區(qū)被稱為疼痛矩陣(pain matrix)[6]。相比之下，近年來迅速發(fā)展并廣泛應(yīng)用的多變量模式分析 (multivariate pattern analysis, MVPA) 可解碼多個(gè)空間分布各異的腦區(qū)之間的聯(lián)系和相互作用，提取神經(jīng)活動(dòng)標(biāo)志，使得人們對(duì)疼痛的神經(jīng)活動(dòng)模式有進(jìn)一步的了解。因此結(jié)合疼痛神經(jīng)標(biāo)志和分類模型是檢測和評(píng)估疼痛的客觀方法之一。本文總結(jié)了在研究對(duì)象處于不同疼痛狀態(tài)下（如傷害性刺激誘發(fā)的急性疼痛、臨床慢性疼痛等），基于fMRI和機(jī)器學(xué)習(xí)檢測到的fMRI-NPS，及不同ML模型在疼痛預(yù)測實(shí)驗(yàn)的性能研究進(jìn)展，并指出了fMRI-NPS在臨床研究如疼痛的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制研究、藥物療效評(píng)估等方面的意義。

一、基于fMRI的疼痛神經(jīng)標(biāo)志

fMRI可實(shí)時(shí)檢測與大腦皮層神經(jīng)活動(dòng)相關(guān)聯(lián)的局部腦血流含氧量的改變，可以反映在不同疼痛狀態(tài)下參與疼痛調(diào)節(jié)的腦區(qū)及其時(shí)空響應(yīng)模式，而這些模式可以作為神經(jīng)標(biāo)志用于疼痛的量化預(yù)測[7]。

急性疼痛常常是由于組織受損而產(chǎn)生的短暫劇烈的疼痛。目前大部分針對(duì)急性疼痛的研究通常是在實(shí)驗(yàn)室對(duì)健康人施加接觸式熱刺激、激光刺激或者注射藥物等誘發(fā)急性疼痛。在接觸式熱刺激實(shí)驗(yàn)中[8～10]，神經(jīng)活動(dòng)隨著疼痛強(qiáng)度增加而增強(qiáng)的腦區(qū)包括次級(jí)軀體感覺皮層 (secondary somatosensory cortex, SII)、腦島、前扣帶回 (anterior cingulate cortex, ACC) 和丘腦；而激光刺激實(shí)驗(yàn)中[6,11]，初級(jí)軀體感覺皮層 (primary somatosensory cortex, SI)、次級(jí)軀體感覺皮層 (secondary somatosensory cortex,SII)、腦島、扣帶回、前眶額葉皮層 (orbitofrontal cortex, OFC) 的響應(yīng)模式可用于區(qū)分疼痛和非疼痛個(gè)體。Lindquist等[10]聯(lián)合分析6個(gè)獨(dú)立接觸式熱刺激實(shí)驗(yàn)的fMRI數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)隨疼痛程度增強(qiáng)而激活的直接腦區(qū)為丘腦、導(dǎo)水管周灰質(zhì)，此外參與疼痛處理的腦區(qū)包括腦島、SI/SII、ACC、和小腦；間接腦區(qū)是背內(nèi)側(cè)前額葉 (dorsal medial prefrontal cortex, dmPFC) 和海馬旁回；和疼痛呈負(fù)相關(guān)的腦區(qū)有腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì) (ventromedial prefrontal cortex, vmPFC)、楔前葉、內(nèi)側(cè)眶額葉皮層 (medial orbitofrontal cortex, mOFC)、側(cè)頂葉和感覺運(yùn)動(dòng)皮層(sensorimotor cortices)、海馬和海馬旁皮質(zhì)前、顳皮層、側(cè)枕葉區(qū)。此外，Tu等人[12]研究發(fā)現(xiàn)，健康人在受到激光接觸式熱刺激之前，當(dāng)其在SI、補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)皮層 (supplementary motor area, SMA)、ACC、中央扣帶回(mid-cingulate cortices, MCC) 和背外側(cè)前額葉 (dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) 表現(xiàn)出較高的基線活動(dòng)水平時(shí)，預(yù)示著他們將感知到較強(qiáng)的疼痛感，而當(dāng)被試的內(nèi)側(cè)前額葉 (medial prefrontal cortex, mPFC)，雙邊楔前葉，角回，雙邊杏仁體和海馬旁回等腦區(qū)的基線活動(dòng)水平較低時(shí)，感知疼痛強(qiáng)度也隨之較低。

臨床中一般認(rèn)為病人的疼痛時(shí)間持續(xù)3個(gè)月及以上即為慢性疼痛，慢性疼痛如慢性背痛 (chronic back pain, CBP)、 肌 纖 維 痛 ( fi bromyalgia, FM)、 類風(fēng)濕性炎癥 (rheumatoid arthritis, RA) 等會(huì)使病人的神經(jīng)疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)產(chǎn)生功能性異常，尤其是腦島、mPFC和下頂葉等區(qū)域[13～15]。Sundermann等[14]發(fā)現(xiàn)FM、RA病人的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò) (default mode network,DMN)、警覺網(wǎng)絡(luò) (salience network, SN) 內(nèi)部腦區(qū)的功能連接有區(qū)分于正常人的顯著差異。Harte等[16]發(fā)現(xiàn)對(duì)反感型視覺刺激有過敏癥狀的FM病人腦島活動(dòng)比正常人顯著增強(qiáng)，可能說明病人的腦島內(nèi)的疼痛通路和其他感覺通路有異常融合。部分慢性疼痛病人的SII和側(cè)額葉區(qū)域活動(dòng)則明顯減弱[13,15]。

二、基于fMRI和ML的疼痛評(píng)估

疼痛評(píng)估不僅在于區(qū)分個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的疼痛和非疼痛狀態(tài)，還要求準(zhǔn)確量化個(gè)體內(nèi)的疼痛強(qiáng)度。研究者們?yōu)榱私⒒趂MRI和ML的有效疼痛評(píng)估模型，不斷改進(jìn)實(shí)驗(yàn)范式 (experimental paradigm)，從早期對(duì)正常人進(jìn)行單一疼痛刺激開始，現(xiàn)已過渡到對(duì)不同疾病疼痛病人施加多種模式刺激甚至注射鎮(zhèn)痛藥。

ML算法分為有監(jiān)督和無監(jiān)督兩大類，目前常用于疼痛評(píng)估的算法主要是有監(jiān)督算法，如支持向量機(jī)(support vector machine, SVM)，見表1。建立疼痛評(píng)估模型的一般過程是，從疼痛神經(jīng)標(biāo)志fMRI信號(hào)中選擇時(shí)空模式特征，訓(xùn)練和測試分類器，并依據(jù)分類結(jié)果解釋疼痛的神經(jīng)病理學(xué)意義[22]。此外，疼痛評(píng)估模型在研究中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛藥物療效以及確定藥物靶區(qū)方面也有重要的應(yīng)用意義。

1.急性疼痛

Marquand等[8]首次提出使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法測量正常人受熱刺激感受的疼痛強(qiáng)度。此研究使用高斯過程多變量回歸 (gaussian process multivariate regression, GPR)和概率分類(gaussian process proba-bilistic classi fi cation, GPC) 分別預(yù)測連續(xù)疼痛強(qiáng)度和分類高低強(qiáng)度疼痛個(gè)體。在fMRI數(shù)據(jù)到VAS評(píng)分的回歸預(yù)測中，GPR、支持向量回歸 (support vector regression, SVR) 和相關(guān)向量回歸 (relevance vector regression, RVR)均有較高準(zhǔn)確率。GPC和SVM、RVM對(duì)刺激感受閾、疼痛檢測閾、最大疼痛閾的兩兩分類準(zhǔn)確率都比隨機(jī)水平高。在此基礎(chǔ)上，Brown等[9]進(jìn)一步評(píng)估輸入數(shù)據(jù)僅包括fMRI的SVM模型的分類性能，準(zhǔn)確率達(dá)到86.6%，靈敏度和特異度分別為90.3%和85.4%；當(dāng)剔除置信閾值之外的BOLD數(shù)據(jù)后再次分類，則準(zhǔn)確率提高至91.8%。

表1 疼痛評(píng)估常用機(jī)器學(xué)習(xí)分類器優(yōu)缺點(diǎn)

Prato等[23]提出一種基于再生核希爾伯特空間 (reproducing kernel hilbert space) 的正則化新算法v-method。使用注射抗壞血酸誘發(fā)急性疼痛的14名正常人fMRI數(shù)據(jù)測試v-method，和當(dāng)時(shí)性能最好的分類器SVM相比性能相似，但v-method較好地改善了fMRI時(shí)序重建情況，并能顯著減少計(jì)算時(shí)間，且該算法可用于對(duì)疼痛強(qiáng)度的多值預(yù)測和分類。

Cecchi等[24]建立低階微分方程，模擬熱刺激誘發(fā)的疼痛感知?jiǎng)討B(tài)變化過程。使用熱刺激實(shí)驗(yàn)fMRI數(shù)據(jù)集分別訓(xùn)練彈性網(wǎng)絡(luò)模型 (Elastic net,EN)、普通最小二乘法模型 (ordinary least square,OLS)、EN w/lags模型、EN和二階微分方程線性結(jié)合模型，將預(yù)測結(jié)果和真實(shí)疼痛評(píng)分結(jié)果做相關(guān)分析，結(jié)果顯示結(jié)合模型對(duì)刺激強(qiáng)度及疼痛感知強(qiáng)度的預(yù)測準(zhǔn)確率最高。這種模擬非線性動(dòng)態(tài)大腦響應(yīng)分析方程和簡單的線性EN模型相結(jié)合的模型，不僅突破了線性模型擬合度較低的局限性，還簡化了非線性模型的復(fù)雜度。

Wager等[10]用主成分分析法 (principle component analysis, PCA) 對(duì)fMRI數(shù)據(jù)降維，然后用最小絕對(duì)收縮和選擇算子-正則化主成分回歸法 (least absolute shrinkage and selection operator-regularized principal components regression, LASSO-PCR) 提取NPS特征，訓(xùn)練疼痛熱刺激和非疼痛溫和刺激二分類模型，其靈敏度和特異度都達(dá)到了94%以上；在獨(dú)立樣本中驗(yàn)證有93%的靈敏度和特異度；將NPS應(yīng)用于區(qū)分生理性疼痛和社會(huì)心理性疼痛時(shí)具有85%的靈敏度和73%的特異度。Lindquist等[25]從6個(gè)熱刺激疼痛研究試驗(yàn)的fMRI影像中，分別基于MVPA提取個(gè)體水平和基于Wager等研究的NPS提取組水平的fMRI特征，并提出了Oracle、Cross-validation和Empirical Bayes三種方法，即組歸一化個(gè)體預(yù)測法 (group-regularized individual prediction,GRIP) 來融合以上兩種模式獲得最優(yōu)預(yù)測權(quán)值圖，應(yīng)用LASSO-PRC模型對(duì)比個(gè)體模式、NPS模式和GRIP法，結(jié)果表明GRIP模式在疼痛強(qiáng)度預(yù)測中效果最好。

Woo等[26]發(fā)現(xiàn)一種獨(dú)立于熱刺激強(qiáng)度的疼痛標(biāo)志 (stimulus intensity independent pain signature-1,SIIPS1)，主要包括伏隔核、外側(cè)前額葉 (lateral presrontal cortex, LPFC) 和海馬旁回等腦區(qū)，該標(biāo)志預(yù)測殘余疼痛強(qiáng)度結(jié)果和真實(shí)值相關(guān)系數(shù)為0.68。結(jié)合SIIPS1和NPS對(duì)較強(qiáng)和較弱疼痛強(qiáng)度的分類準(zhǔn)確率達(dá)到80.3%。SIIPS1或可成為新的疼痛分析和量化評(píng)估的標(biāo)志。

對(duì)正常人進(jìn)行激光刺激實(shí)驗(yàn)，Brodersen等[6]使用線性SVM模型分類疼痛及非疼痛刺激響應(yīng)，其中，選擇多體素作為分類特征準(zhǔn)確率為54%～61%，基于先驗(yàn)疼痛腦區(qū)的準(zhǔn)確率為59%～62%，基于全腦fMRI數(shù)據(jù)準(zhǔn)確率則為57%～61%。后兩者的預(yù)測準(zhǔn)確率并無顯著差異，可見，特定先驗(yàn)?zāi)X區(qū)的響應(yīng)信號(hào)可以替代全腦信號(hào)進(jìn)行預(yù)測，且結(jié)合多個(gè)具有預(yù)測能力的腦區(qū)信號(hào)可以提高準(zhǔn)確率。Tu等[11]使用偏最小二乘回歸(partial least-squares regression,PLSR) 提取刺激前后的fMRI模式的特征，這種組合特征訓(xùn)練的SVM模型對(duì)低強(qiáng)度 (VAS ＜ 5) 和高強(qiáng)度 (VAS ＞ 5) 疼痛的分類準(zhǔn)確率為75.0±10.5%，比單獨(dú)使用刺激后模式特征的準(zhǔn)確率 (72.5±11.0%)有所提高。

于患者口下電子胃鏡，確定腫瘤位置、腫瘤直徑，用亞甲藍(lán)在腫瘤周圍注射。腹腔鏡下病變周圍黏膜被亞甲藍(lán)染色呈藍(lán)色，隨后利用超聲刀切除病變部位附近韌帶、網(wǎng)膜采用Endo-GIA行楔形切除術(shù)。包括胃底9例，胃體10例，胃竇7例。對(duì)于小彎側(cè)胃間質(zhì)瘤，標(biāo)記后采用超聲刀完整切除。腹腔鏡下縫合創(chuàng)口。標(biāo)本冷凍保存以備病理檢查。

Liang等[27]研究了大腦初級(jí)感覺皮層 (primary sensory cortex, PSC)中SI、視覺皮層(visual cortex,V1)和聽覺皮層 (auditory cortex, A1) 之間的相互關(guān)系，該研究對(duì)14名健康者施加觸覺、視覺、聽覺和痛覺刺激，線性SVM分類器分別單獨(dú)基于SI、V1和A1的fMRI信號(hào)對(duì)疼痛和其他感覺刺激誘發(fā)的響應(yīng)進(jìn)行二分類，其準(zhǔn)確率為60%～83%。

Tu等[12]用fMRI記錄健康被試在接觸式熱刺激之前大腦的基線活動(dòng)水平，分別基于活動(dòng)顯著較強(qiáng)、較弱的腦區(qū)信號(hào)使用SVM分類器預(yù)測個(gè)體的感知疼痛強(qiáng)度的高低，分類準(zhǔn)確率分別為54.4% 和53.4%，而結(jié)合兩者再次預(yù)測準(zhǔn)確率提高至57.5%。

疼痛傳入通路中首先到達(dá)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)是脊髓 (spinal cord, SC)。Weber等[28]對(duì)12名正常人施加不同熱刺激時(shí)研究SC的活動(dòng)特征，發(fā)現(xiàn)SC活動(dòng)在疼痛刺激時(shí)顯著增強(qiáng)，且較為平均地分布于左右背側(cè)神經(jīng)區(qū)域，而在溫和刺激時(shí)左背側(cè)SC比較活躍。隨著疼痛熱刺激強(qiáng)度增加，SC激活區(qū)域逐漸增大，然而激活信號(hào)和疼痛輸入信號(hào)不存在顯著線性關(guān)系。先后基于整個(gè)SC、左側(cè)、右側(cè)、背側(cè)和腹側(cè)的信號(hào)，使用MVPA模型區(qū)分溫和、疼痛刺激的準(zhǔn)確率約為61%～67%。

以上研究說明，目前評(píng)估急性疼痛主要還是采用SVM分類器（見表2）。我們發(fā)現(xiàn)，不同研究中SVM對(duì)疼痛評(píng)估的效果存在較大差異，這和各研究所采用的特征提取方法及特征權(quán)重策略有關(guān)，因此當(dāng)前研究應(yīng)側(cè)重于不斷優(yōu)化特征提取方式和確定特征權(quán)重。大部分研究采用疼痛引起的神經(jīng)活動(dòng)信號(hào)作為分類器的輸入，但疼痛是期望、注意和軀體感覺融合的一種感受，且已有研究表明刺激前神經(jīng)活動(dòng)調(diào)節(jié)了疼痛感知[12]，所以在對(duì)實(shí)驗(yàn)室急性疼痛的時(shí)候，應(yīng)該增加對(duì)被試在刺激前的神經(jīng)活動(dòng)的研究，而臨床診斷對(duì)疼痛評(píng)估時(shí)也要關(guān)注病人在疼痛發(fā)生前的感受、情感、情緒等方面的異常變化。此外，急性疼痛是瞬時(shí)傷害性刺激，會(huì)誘發(fā)疼痛神經(jīng)通路的強(qiáng)烈響應(yīng)，其動(dòng)態(tài)響應(yīng)周期較短，便于研究疼痛傳導(dǎo)通路的一般性和特異性疼痛模式，定位痛覺過敏位點(diǎn)。通常認(rèn)為，外周傷害性信息由脊髓丘腦束傳導(dǎo)，經(jīng)脊髓背淺層和丘腦腹后外側(cè)核和丘腦腹后內(nèi)側(cè)核，到達(dá)大腦初級(jí)軀體感覺層，引起疼痛[29]。脊髓作為疼痛傳入的第一個(gè)中樞系統(tǒng)，在痛覺的上行傳輸和下行抑制方面起著重要的作用，研究脊髓在疼痛刺激下的神經(jīng)活動(dòng)，不僅是疼痛研究不可或缺的部分，而且結(jié)合大腦和脊髓兩者的fMRI-NPS對(duì)疼痛評(píng)估也有重要價(jià)值。

2. 慢性疼痛

Callan等[13]在區(qū)分慢性背部疼痛病人和正常人實(shí)驗(yàn)中，將疼痛電刺激中顯著活躍的5個(gè)腦區(qū) (SI、SII、腦島、下頂葉和ACC) 活動(dòng)模式作為特征，使用監(jiān)督型學(xué)習(xí)法稀疏邏輯回歸 (sparse logistic regression, SLR)模型，SLR可以自動(dòng)選擇其他相關(guān)特征訓(xùn)練分類器，測試分類準(zhǔn)確率達(dá)到了92.3%。

Sundermann等[14]利用慢性疼痛導(dǎo)致功能連接差異來區(qū)分FM、RA和正常人。他們獲取17名FM病人，16名RA病人和17名正常人的靜息態(tài)fMRI圖像，在SN和DMN網(wǎng)絡(luò)中選擇先驗(yàn)ROI提取兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)的FC特征，通過PCA降維后，訓(xùn)練46個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型，包括SVM、K最近鄰 (k-nearest neighbor, KNN)、決策樹 (decision tree)、隨機(jī)森林(random forest)、樸素貝葉斯(naive bayes)、線性判別分析(linear discriminant analysis, LDA) 和多層感知器 (multi-layer perception) 等，使用留一交叉驗(yàn)證法測試模型的性能。在本研究所有分類器中，SVM是區(qū)分FM、RA病人與正常人的最佳分類器模型，其準(zhǔn)確率分別達(dá)到79%和74%；而KNN模型對(duì)

FM和RA病人的分類準(zhǔn)確率為79%。Chong等[30]分類偏頭痛病人與正常人，先在fMRI圖像中定義33個(gè)先驗(yàn)的疼痛相關(guān)腦區(qū)作為種子區(qū)域做FC；而后用PCA對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行降維，將提取的主成分特征作為對(duì)角二次判別分析 (diagonal quadratic discriminate analysis, DQDA) 分類器的輸入，最后用10折交叉驗(yàn)證評(píng)估，分類器的準(zhǔn)確度達(dá)到81%，同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)長期偏頭痛病人（病程為15年以上）比短期病人更容易從正常人中區(qū)分出來，這說明偏頭痛會(huì)顯著改變病人靜息態(tài)時(shí)一些疼痛處理腦區(qū)的功能連接，病程和腦功能變化程度呈正相關(guān)。

表2 基于疼痛fMRI的機(jī)器學(xué)習(xí)分類器性能

López-Solà等[15]為探究能區(qū)分FM病人和正常人的特異性神經(jīng)標(biāo)志，對(duì)38名病人和35名正常人分別施加疼痛刺激和非疼痛刺激（如視覺、聽覺和觸覺），計(jì)算肌纖維痛-壓力疼痛刺激 (FM-pain)、多感覺刺激(multisensory stimulus) 和基于先驗(yàn)NPS三種個(gè)體fMRI全腦激活模式，使用FM-pain模式和多感覺刺激模式分別訓(xùn)練兩個(gè)線性SVM分類器，在留二交叉驗(yàn)證法中，F(xiàn)M-pain分類器準(zhǔn)確率為70%，多感覺模式分類器則達(dá)到89%，說明FM病人對(duì)普通刺激有痛覺過敏反應(yīng)。若將FM-pain、多感覺和NPS模式結(jié)合訓(xùn)練一個(gè)多重邏輯回歸分類模型，其準(zhǔn)確度、靈敏度和特異度都達(dá)到90%以上。

Harte等[16]在前期研究中發(fā)現(xiàn)FM病人對(duì)反感型視覺刺激有過敏反應(yīng)，通過fMRI觀察到疼痛感和右腦島活動(dòng)呈正相關(guān)。進(jìn)一步對(duì)FM病人和正常人對(duì)照組施加反感型視覺刺激，SVM分類器對(duì)病人和正常人的分類準(zhǔn)確率、特異度和靈敏度均為82%；

綜上所述，疼痛不僅是由生理功能紊亂導(dǎo)致，也可能是由神經(jīng)生理特征改變引起。根據(jù)這些fMRI-NPS可以有效區(qū)分急性疼痛和慢性疼痛，區(qū)分疼痛病人和正常人[13～15,30]；而不同類型的慢性疼痛病人間，其DMN和SN內(nèi)部腦區(qū)的功能連接也存在顯著差異性，說明疼痛改變了病人相關(guān)的疼痛感知及處理腦區(qū)的功能，且不同的疼痛疾病具有不同的神經(jīng)病理學(xué)特征，即其病理學(xué)機(jī)制也不盡相同。此外，長期受疼痛困擾的慢性疼痛病人和病程較短的病人相比，其大腦的功能病變程度可能更深，這表明及時(shí)的疼痛治療對(duì)緩解神經(jīng)病變有重要意義[30]。對(duì)FM病人的研究結(jié)果[16]甚至推測腦島內(nèi)其它感覺通路和疼痛通路的異常融合是導(dǎo)致病人對(duì)非疼痛刺激產(chǎn)生過敏反應(yīng)的原因之一。隨著研究的進(jìn)一步深入，將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多有效的fMRI-NPS。

3. 鎮(zhèn)痛藥物療效評(píng)估

臨床中通常使用藥物來控制疼痛，如非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥和阿片類鎮(zhèn)痛藥等。Duff等[31]發(fā)現(xiàn)SVM分類器區(qū)分大腦對(duì)鎮(zhèn)痛藥和安慰劑的響應(yīng)準(zhǔn)確率達(dá)到70%～92%。Harte等[16]用 SVM分類器對(duì)使用不同鎮(zhèn)痛藥物治療的兩組病人進(jìn)行分類，準(zhǔn)確率為82%。這些研究表明fMRI可實(shí)時(shí)觀察鎮(zhèn)痛藥在中央神經(jīng)系統(tǒng)的作用和用于比較不同藥物的療效。

對(duì)鎮(zhèn)痛藥物作用下的大腦響應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)，施加傷害性刺激誘發(fā)急性疼痛后，鎮(zhèn)痛藥可以抑制NPS的活動(dòng)[10]；瑞芬太尼、加巴噴丁等能使臨床疼痛病人的腦島、前扣帶回活動(dòng)明顯減弱[31]；普瑞巴林可抑制FM病人在受到反感型視覺刺激時(shí)增強(qiáng)的腦島活動(dòng)[16]，接受抗抑郁藥物治療的病人在過敏反應(yīng)中顯示更強(qiáng)的NPS響應(yīng)。所以，fMRI-NPS對(duì)鎮(zhèn)痛藥物具有敏感性，其響應(yīng)模式有利于發(fā)現(xiàn)藥物靶區(qū)、驗(yàn)證藥物有效性和加速新藥研發(fā)。

三、總結(jié)與展望

應(yīng)用ML方法識(shí)別fMRI-NPS在近年來取得了很大的進(jìn)展?；趂MRI-NPS的疼痛評(píng)估模型在對(duì)不同疼痛刺激類型，不同刺激對(duì)象的大腦響應(yīng)具有良好的分類性能，在量化疼痛強(qiáng)度方面也有一定效果。研究fMRI-NPS是我們了解疼痛的病理生理學(xué)機(jī)制的一個(gè)重要途徑，fMRI-NPS的動(dòng)態(tài)響應(yīng)也可用于藥效評(píng)估和療效監(jiān)測。

疼痛的原因復(fù)雜多樣，且個(gè)體差異性巨大，因此確立特異性fMRI-NPS是疼痛研究的關(guān)鍵所在，然而目前大多數(shù)研究還缺乏對(duì)這些fMRI-NPS的特異性和通用性驗(yàn)證。進(jìn)行驗(yàn)證研究面臨很多挑戰(zhàn)，因?yàn)榇竽X的各個(gè)腦區(qū)對(duì)于傷害性刺激和其他感覺刺激有協(xié)同響應(yīng)，不同疾病的疼痛響應(yīng)存在重合模式，而且有些數(shù)據(jù)預(yù)處理方法忽略噪聲影響和樣本量較少等因素，使機(jī)器學(xué)習(xí)模型不能有效識(shí)別特異性標(biāo)志[7]。此外，臨床病例復(fù)雜多樣，在未能獲得大量高質(zhì)量有標(biāo)注的數(shù)據(jù)的情況下，采用有監(jiān)督的學(xué)習(xí)方法（如SVM）并不能獲得一個(gè)通用性好的模型，未來可能需要逐漸轉(zhuǎn)向弱監(jiān)督和無監(jiān)督學(xué)習(xí)的研究。和急性疼痛相比，慢性疼痛病因更為復(fù)雜，隨著病程延長涉及不同的病理機(jī)制，并對(duì)病人的自主神經(jīng)系統(tǒng)和情緒產(chǎn)生長期的負(fù)面影響。研究發(fā)現(xiàn)慢性疼痛病人的腦結(jié)構(gòu)和功能存在異常，但目前極少有針對(duì)慢性疼痛的縱向研究，這不利于我們?nèi)胬斫馓弁窗l(fā)生及演變機(jī)制。所以，特異性疼痛標(biāo)志的驗(yàn)證、機(jī)器學(xué)習(xí)模型的改進(jìn)以及加強(qiáng)對(duì)慢性疼痛病人的隨訪研究，將對(duì)揭示疼痛神經(jīng)機(jī)制、發(fā)展客觀疼痛評(píng)估系統(tǒng)和鎮(zhèn)痛藥物療效研究具有重要意義。

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