冷凍消融聯(lián)合內(nèi)分泌治療T3期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的臨床療效及預(yù)后分析

王瑩娟，　司同國(guó)，　楊雪玲，　徐　彥，　劉長(zhǎng)富，　張煒浩，　郭　志

前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤［1］，轉(zhuǎn)移性前列腺癌常用治療方式為內(nèi)分泌、化療等全身性藥物治療［2］，但藥物治療近期復(fù)發(fā)率高。冷凍消融治療具有微創(chuàng)、安全、可重復(fù)、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，在前列腺癌微創(chuàng)綜合治療中占重要地位［3-4］，不僅可使早期局限性前列腺癌患者預(yù)后得到明顯改善［5-6］，作為補(bǔ)救性治療同樣能使患者在短期內(nèi)獲益［7-8］。本中心初步探討了冷凍消融治療初治轉(zhuǎn)移性前列腺癌的臨床療效，現(xiàn)總結(jié)103例T3期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者臨床資料，分析探討冷凍消融聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)T3期轉(zhuǎn)移性前列腺癌預(yù)后影響。

1　材料與方法

1.1　材料

1.1.1研究對(duì)象回顧性分析我院2008年4月至2015年10月期間收治103例T3期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者臨床資料，依據(jù)治療方式不同分為兩組，44例接受冷凍消融聯(lián)合內(nèi)分泌治療（聯(lián)合治療組），59例接受內(nèi)分泌治療（內(nèi)分泌治療組）。患者中位年齡72（56～88）歲，中位隨訪時(shí)間 47（13～97）個(gè)月。

1.1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)確診為前列腺腺癌；②臨床分期為T3期，影像學(xué)檢查提示已發(fā)生轉(zhuǎn)移（包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和/或骨轉(zhuǎn)移）；③初治患者，治療前測(cè)定基線前列腺特異抗原（PSA），數(shù)據(jù)記錄完整，隨訪資料記錄完整；④KPS評(píng)分≥80分。

1.1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②伴有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移。

1.1.2主要設(shè)備美國(guó)Endocare公司氬氦冷凍治療系統(tǒng)，丹麥醫(yī)學(xué)公司B&K Medical1101型超聲監(jiān)測(cè)儀，配直腸專用探頭。

1.2　方法

聯(lián)合治療組在接受冷凍消融治療同時(shí)開始持續(xù)內(nèi)分泌治療，內(nèi)分泌治療組接受持續(xù)內(nèi)分泌治療，已合并骨轉(zhuǎn)移患者定期予以唑來膦酸抗骨轉(zhuǎn)移治療。

1.2.1冷凍消融治療患者采用全身靜脈麻醉，術(shù)者在直腸超聲引導(dǎo)下，根據(jù)前列腺體積大小，設(shè)計(jì)2～5枚冷凍探針覆蓋整個(gè)腺體，尿道內(nèi)持續(xù)40℃溫鹽水加壓灌注，直腸前壁及兩側(cè)血管神經(jīng)叢周圍各放置1根測(cè)溫探針，將冷凍針穿刺至預(yù)期位置，調(diào)整功率使溫度控制于-110～-80℃，嚴(yán)密檢測(cè)冰球擴(kuò)展動(dòng)態(tài)，在保證周圍臟器安全前提下盡量使冰球覆蓋整個(gè)腺體，持續(xù)15～20 min后氦氣復(fù)溫，完成第1循環(huán)治療，常規(guī)行2個(gè)循環(huán)治療，測(cè)溫探針溫度在安全范圍內(nèi)，患者無不良反應(yīng)則常規(guī)拔除穿刺針及測(cè)溫探針，會(huì)陰部加壓包扎。術(shù)后繼續(xù)尿道溫水循環(huán)灌注6 h，持續(xù)膀胱沖洗24 h，留置導(dǎo)尿管3周，術(shù)后1個(gè)月建議復(fù)查前列腺M(fèi)R檢查［9］。

1.2.2內(nèi)分泌治療采用全雄激素阻斷治療，具體方案為戈舍瑞林（3.6 mg，皮下注射，每月1次）與亮丙瑞林（3.75 mg，皮下注射，每月1次）二者任選一種，聯(lián)合比卡魯胺（50 mg，口服，每日 1次）。

1.2.3抗骨轉(zhuǎn)移治療唑來膦酸4 mg溶于0.9%NaCl溶液 100 mL，靜脈滴注，每月1次。

1.2.4觀察內(nèi)容收集患者治療前基線PSA、治療后第1個(gè)月PSA、治療后第1年每3個(gè)月檢測(cè)PSA、治療后第2年以后每6個(gè)月PSA數(shù)據(jù)，記錄患者治療后PSA最低值、PSA降至最低值時(shí)間（TTPN）?？偨Y(jié)隨訪期內(nèi)患者的總體生存及無生化復(fù)發(fā)生存情況，PSA生化復(fù)發(fā)采用Phoenix定義（PSA nadir+2 ng/mL）。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析患者總生存（OS）和無生化復(fù)發(fā)生存（bRFS）預(yù)后影響因素，比較兩組患者預(yù)后差異。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析，采用GraphPad Prism6軟件進(jìn)行圖形繪制。采用均數(shù)、中位數(shù)描述計(jì)量資料離散趨勢(shì)，采用t檢驗(yàn)或U檢驗(yàn)（不符合正態(tài)分布）比較兩組差異。采用Kaplan-Meier（K-M）法估計(jì)生存率，Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型行多因素分析，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　臨床資料

103例T3期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者資料見表1。

表1　患者臨床資料

2.2　預(yù)后因素分析

2.2.1OS預(yù)后因素分析單因素分析結(jié)果提示腫瘤T分期、基線PSA、是否聯(lián)合冷凍消融治療、是否合并骨轉(zhuǎn)移、Gleason評(píng)分、TTPN是OS預(yù)后影響因素。多因素分析結(jié)果提示基線PSA≥50 ng/mL、Gleason評(píng)分≥8、TTPN≤9個(gè)月是OS預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合冷凍消融治療是OS預(yù)后保護(hù)因素。見表2。

2.2.2bRFS預(yù)后因素分析單因素分析結(jié)果提示是否聯(lián)用冷凍消融治療、是否合并骨轉(zhuǎn)移、Gleason評(píng)分、TTPN、PSA最低值是bRFS預(yù)后影響因素。多因素分析結(jié)果提示合并骨轉(zhuǎn)移、Gleason評(píng)分≥8、TTPN≤9個(gè)月、PSA最低值＞1 ng/mL是bRFS預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合冷凍消融治療是bRFS預(yù)后保護(hù)因素。見表3。

表2　OS預(yù)后單因素及多因素分析

表3　bRFS預(yù)后單因素及多因素分析

2.3　預(yù)后分析

對(duì)兩組患者總體OS和bRFS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較：①OS曲線如圖1①所示，聯(lián)合治療組中位OS為80個(gè)月（95%CI 57.79～102.21），內(nèi)分泌治療組中位OS為 51個(gè)月（95%CI 43.61～58.39），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。②bRFS曲線如圖1②所示，聯(lián)合治療組中位bRFS為30個(gè)月（95%CI 22.33～37.67），內(nèi)分泌治療組中位bRFS為12個(gè)月（95%CI 11.03～12.98），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.4　PSA動(dòng)力學(xué)

如圖2①所示，聯(lián)合治療組平均TTPN為（11.39±0.56）個(gè)月，內(nèi)分泌治療組平均 TTPN為（7.51±0.56）個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.026）。如圖2②所示，聯(lián)合治療組平均PSA最低值為（0.99±0.24）ng/mL，內(nèi)分泌治療組平均PSA最低值為（1.71±0.37） ng/mL，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.008）。

2.5　亞組分析

根據(jù)年齡、基線PSA、Gleason評(píng)分、有無骨轉(zhuǎn)移劃分亞組，進(jìn)一步分析兩治療組預(yù)后差異。

圖1　兩組終點(diǎn)事件差異

圖2　兩組之間PSA動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

表4　OS預(yù)后亞組分析

2.5.1OS亞組分析如表4所示，年齡＜70歲亞組內(nèi)聯(lián)合治療組隨訪期內(nèi)無死亡病例，內(nèi)分泌治療組中位OS為61個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.022），年齡≥70歲亞組內(nèi)聯(lián)合治療組中位OS較內(nèi)分泌治療組延長(zhǎng)35個(gè)月（P＜0.001）?；€PSA＜50 ng/mL亞組內(nèi)聯(lián)合治療組中位OS較內(nèi)分泌治療組延長(zhǎng)27個(gè)月（P＝0.006），基線PSA≥50 ng/mL亞組內(nèi)兩組中位OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.088）。Gleason評(píng)分＜8亞組內(nèi)聯(lián)合治療組隨訪時(shí)間內(nèi)無死亡病例，內(nèi)分泌治療組中位OS為67個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.001），Gleason評(píng)分≥8亞組內(nèi)聯(lián)合治療組中位OS較內(nèi)分泌治療組延長(zhǎng)33個(gè)月（P＝0.017）。無骨轉(zhuǎn)移亞組內(nèi)兩組中位OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.094），合并骨轉(zhuǎn)移亞組內(nèi)聯(lián)合治療組中位OS較內(nèi)分泌治療組延長(zhǎng)33個(gè)月（P＝0.003）。各亞組OS曲線如圖3所示。

2.5.2bRFS亞組分析如表5所示，年齡＜70歲亞組內(nèi)兩組中位bRFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.265），年齡≥70歲亞組內(nèi)聯(lián)合治療組中位bRFS較內(nèi)分泌治療組延長(zhǎng)18個(gè)月（P＜0.001）。基線PSA＜50 ng/mL亞組內(nèi)聯(lián)合治療組中位bRFS較內(nèi)分泌治療組延長(zhǎng)24個(gè)月（P＜0.001），基線 PSA≥50 ng/mL亞組內(nèi)聯(lián)合治療組中位bRFS較內(nèi)分泌治療組延長(zhǎng)12個(gè)月（P＝0.007）。Gleason評(píng)分＜8亞組內(nèi)聯(lián)合治療組中位bRFS較內(nèi)分泌治療組延長(zhǎng)18個(gè)月（P＜0.001），Gleason評(píng)分≥8亞組內(nèi)兩組中位bRFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.084）。無骨轉(zhuǎn)移亞組內(nèi)聯(lián)合治療組中位bRFS較內(nèi)分泌治療組延長(zhǎng)18個(gè)月（P＝0.002），合并骨轉(zhuǎn)移亞組內(nèi)聯(lián)合治療組中位bRFS較內(nèi)分泌治療組延長(zhǎng)12個(gè)月（P＝0.002）。各亞組bRFS曲線如圖4所示。

3　討論

去勢(shì)作為內(nèi)分泌治療之一被廣泛用于初治前列腺癌患者，并形成規(guī)范化治療體系［10］。轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者病情復(fù)雜，單一方式不能滿足治療需求，全身治療與局部治療聯(lián)合的治療理念逐漸受到重視。本研究據(jù)此納入除外臟器轉(zhuǎn)移的初治T3期轉(zhuǎn)移性前列腺腺癌患者，分析得出聯(lián)合治療組較內(nèi)分泌治療組中位OS延長(zhǎng)29個(gè)月（P＜0.001），中位bRFS延長(zhǎng)18個(gè)月（P＜0.001），證實(shí) T3期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者選用聯(lián)合治療方式可有更好生存獲益。

圖3　各亞組OS曲線

PSA動(dòng)力學(xué)改變是描述前列腺癌治療后病情變化的常用指標(biāo)。Ji等［11］研究提示TTPN≤9個(gè)月及較高的PSA最低值是CRPC進(jìn)展時(shí)間較短的危險(xiǎn)因素，本研究亦顯示TTPN≤9個(gè)月為OS、bRFS預(yù)后危險(xiǎn)因素，PSA最低值＞1.0 ng/mL為bRFS預(yù)后危險(xiǎn)因素，聯(lián)合治療組平均TTPN（11.39±0.56）個(gè)月，比內(nèi)分泌治療組延長(zhǎng)3.9個(gè)月（P＝0.026）；平均PSA最低值（0.99±0.24）ng/mL，比內(nèi)分泌治療組降低0.72 ng/mL（P＝0.008）。研究證實(shí)冷凍消融聯(lián)合內(nèi)分泌治療可改善T3期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者預(yù)后因素。

證實(shí)聯(lián)合治療對(duì)于改善轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者預(yù)后有重要意義后，本研究進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析，旨在探討聯(lián)合治療方式可能適應(yīng)證。Mungrue等［12］研究提示PSA水平與前列腺癌預(yù)后相關(guān)。本研究中多因素分析提示基線PSA≥50 ng/mL是OS預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。亞組分析結(jié)果顯示基線PSA＜50 ng/mL亞組聯(lián)合治療組中位OS較內(nèi)分泌組延長(zhǎng)37個(gè)月（P＝0.006），中位 bRFS 延長(zhǎng) 24 個(gè)月（P＜0.001）；基線PSA≥50 ng/mL亞組兩組治療方式預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Dhar等［13］研究也證實(shí)冷凍消融用于高齡前列腺癌患者可取得較好治療效果。本研究結(jié)果提示年齡不是OS或bRFS預(yù)后影響因素，亞組分析結(jié)果顯示年齡＜70歲亞組中聯(lián)合治療組無死亡患者，內(nèi)分泌治療組中位OS為61個(gè)月，兩者差異明顯（P＝0.022）；年齡≥70歲亞組中聯(lián)合治療組較內(nèi)分泌組中位 OS延長(zhǎng) 35個(gè)月（P＜0.001），中位bRFS 延長(zhǎng) 28 個(gè)月（P＜0.001）。 Yeong等［14］研究提示

Gleason評(píng)分＜8患者較Gleason評(píng)分≥8者有更好預(yù)后。Tay等［15］研究證實(shí)冷凍消融治療對(duì)于Gleason評(píng)分≥8的前列腺癌患者短期內(nèi)有較好療效。本研究多因素分析提示Gleason評(píng)分≥8為OS及bRFS預(yù)后危險(xiǎn)影響因素。Gleason評(píng)分＜8亞組中聯(lián)合治療組無死亡病例，內(nèi)分泌治療組中位OS為67個(gè)月，兩者差異明顯（P＝0.001）；Gleason評(píng)分≥8亞組中聯(lián)合治療組中位OS較內(nèi)分泌治療組延長(zhǎng)33個(gè)月（P＝0.017）。James 等［16］研究證實(shí)使用唑來膦酸抗骨轉(zhuǎn)移治療不改變前列腺癌患者生存預(yù)后。本研究多因素分析結(jié)果提示有無骨轉(zhuǎn)移為bRFS獨(dú)立預(yù)后因素。無骨轉(zhuǎn)移亞組中兩種治療方式中位OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.094）；已有骨轉(zhuǎn)移亞組中聯(lián)合治療組中位OS較內(nèi)分泌治療組延長(zhǎng)33個(gè)月（P＝0.003），中位 bRFS 延長(zhǎng) 12 個(gè)月（P ＝0.002）。綜上，基線PSA＜50 ng/mL、任何年齡、任何Gleason評(píng)分及合并骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，可選用聯(lián)合治療方式進(jìn)一步改善預(yù)后。

表5　bRFS預(yù)后亞組分析

圖4　各亞組bRFS生存曲線

總之，冷凍消融聯(lián)合內(nèi)分泌治療T3期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者預(yù)后優(yōu)于單純內(nèi)分泌治療。本研究為回顧性研究，患者病情進(jìn)展后可能選擇更換內(nèi)分泌治療方案或聯(lián)合化療、免疫治療等其他治療，一定程度影響患者生存預(yù)后，但相關(guān)數(shù)據(jù)不足，未能將該影響因素納入分析。此外，本研究樣本量相對(duì)較小，研究結(jié)果有待大樣本前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

［參 考 文 獻(xiàn)］

［1］Tao ZQ，Shi AM，Wang KX，et al.Epidemiology of prostate cancer： current status［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci， 2015，19：805-812.

［2］Cornford P， Bellmunt J， Bolla M， et al.EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on prostate cancer.PartⅡ： treatment of relapsing，metastatic， and castration-resistant prostate cancer［J］.Eur Urol，2017，71：630-642.

［3］Kongnyuy M，Halpern DM，Kosinski KE，et al.Cryosurgery，an alternative treatment option for organ-confined prostate cancer：current beliefs and practice patterns of urologists［J］.Int Urol Nephrol， 2017， 49： 43-48.

［4］Al Ekish S，Nayeemuddin M，Maddox M， et al.The role of cryosurgery of the prostate for nonsurgical candidates［J］.JSLS，2013，17：423-428.

［5］Ward JF， Jones JS.Focal cryotherapy for localized prostate cancer：a report from the national Cryo On-Line Database（COLD） Registry［J］.BJU Int， 2012， 109： 1648-1654.

［6］Durand M，Barret E，Galiano M，et al.Focal cryoablation：a treatment option for unilateral low-risk prostate cancer［J］.BJU Int， 2014， 113： 56-64.

［7］Nyame YA， Elshafei A， Greene DJ， et al.Prostate specific antigen nadir of 0.1 or less is a predictor of treatment success in men undergoing salvage whole prostate gland cryoablation［J］.J Endourol， 2017， 31： 497-501.

［8］Kongnyuy M， Berg CJ， Kosinski KE， et al.Salvage focal cryosurgery may delay use of androgen deprivation therapy in cryotherapy and radiation recurrent prostate cancer patients［J］.Int J Hyperthermia，2017，33：810-813.

［9］張志田，鄭斐群，張永勝，等.MRI評(píng)價(jià)氬氦刀冷凍治療前列腺癌16例療效［J］.介入放射學(xué)雜志，2015，24：527-529.

［10］ GolabekT， Belsey J， Drewa T， etal.Evidence-based recommendations on androgen deprivation therapy for localized and advanced prostate cancer［J］.Cent European J Urol， 2016，69：131-138.

［11］ Ji GJ，Huang C，Song G，et al.Predictive factor analysis of time to progression of castration-resistant prostate cancer after androgen deprivation therapy［J］.Beijing Da Xue Xue Bao， 2017， 49： 657-662.

［12］ Mungrue K， Moonan S， Mohammed M， et al.Prostate cancer survival in Trinidad： is PSA a prognostic factor?［J］.Can Urol Assoc J， 2012， 6： E249-E255.

［13］ Dhar N， Ward JF， Cher ML， et al.Primary full-gland prostate cryoablation in older men （＞ age of 75 years）： results from 860 patients tracked with the COLD Registry［J］.BJU Int， 2011，108：508-512.

［14］ Yeong J， Sultana R， Teo J， et al.Gleason grade grouping of prostate cancer is of prognostic value in Asian men［J］.J Clin Pathol， 2017， 70： 745-753.

［15］ Tay KJ， Polascik TJ， Elshafei A， et al.Primary cryotherapy for high-grade clinically localized prostate cancer：oncologic and functional outcomes from the COLD registry［J］.J Endourol，2016，30：43-48.

［16］ James ND，Sydes MR，Clarke NW，et al.Addition of docetaxel，zoledronic acid，or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer（STAMPEDE）： survival results from an adaptive，multiarm， multistage， platform randomised controlled trial［J］.Lancet， 2016， 387： 1163-1177.