經(jīng)皮肝穿刺胃曲張靜脈栓塞術(shù)聯(lián)合或不聯(lián)合部分脾動(dòng)脈栓塞術(shù)治療急性食管胃底曲張靜脈破裂出血臨床觀察

潘　峰，　周?chē)?guó)鋒， 梁　斌，　鄭傳勝， 馮敢生

肝硬化門(mén)靜脈高壓癥食管胃底曲張靜脈破裂所致上消化道大出血，是肝硬化致死最主要原因［1-2］。經(jīng)皮肝穿刺胃曲張靜脈栓塞術(shù)（percutaneous transhepatic variceal embolization，PTVE）通過(guò)硬化栓塞胃底曲張靜脈實(shí)現(xiàn)止血［3］，而治療脾功能亢進(jìn)（脾亢）的部分脾動(dòng)脈栓塞術(shù)（PSE）［4］則通過(guò)減少脾靜脈血流降低門(mén)靜脈壓力，從而預(yù)防出血［5］。研究顯示PTVE聯(lián)合PSE治療肝硬化門(mén)靜脈高壓癥較之單純PTVE，具有較好的止血效果及預(yù)后［6-8］。本文回顧性對(duì)比分析肝硬化門(mén)靜脈高壓癥所致食管胃底曲張靜脈破裂出血患者接受單純PTVE術(shù)、PTVE聯(lián)合PSE術(shù)治療的效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1　材料與方法

1.1　臨床資料

收集2010年1月至2017年1月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院采用單純PTVE或PTVE＋PSE治療的肝硬化門(mén)靜脈高壓癥所致食管胃底曲張靜脈破裂活動(dòng)性出血患者臨床資料及截至2017年7月隨訪資料。患者入組標(biāo)準(zhǔn)：①突發(fā)嘔血及黑便（單次出血量＞500 mL）；②門(mén)靜脈CTV檢查可見(jiàn)明顯肝硬化表現(xiàn)，伴食管胃底曲張靜脈顯影；③無(wú)外科斷流、分流或脾臟切除術(shù)史，無(wú)內(nèi)鏡治療史，無(wú)經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流（TIPS）手術(shù)史；④無(wú)惡性腫瘤病史。

最終入組56例，其中男37例，女19例，平均年齡（57.0±15.0）歲；首發(fā)出血 24例，再發(fā)出血 32例；肝功能Child-Pugh A級(jí)31例，B級(jí)17例，C級(jí)8例；肝硬化病因?yàn)槁砸倚透窝?0例，慢性丙型肝炎6例，乙醇性肝硬化5例，原發(fā)性膽汁性肝硬化2例，自身免疫性、肝糖原累積癥、血吸蟲(chóng)肝病各1例；術(shù)中栓塞曲張靜脈1支42例，2支8例，3支5例，4支1例。按手術(shù)方式分為PTVE組（22例）、PTVE聯(lián)合PSE組（34例）?；颊吲R床資料見(jiàn)表1。

1.2　手術(shù)適應(yīng)證

PTVE術(shù)適應(yīng)證：①術(shù)前急癥CTV（德國(guó)Siemens公司SOMATOM Definition雙源CT）檢查（掃描參數(shù)：120 kV，230 mAs）示門(mén)靜脈主干增寬，可見(jiàn)明顯曲張胃冠狀靜脈顯影，食管黏膜下如結(jié)腸、胃腔等明顯曲張靜脈顯影（圖1），無(wú)明顯胃-腎靜脈分流及胃靜脈瘤，無(wú)門(mén)靜脈血栓；②消化內(nèi)科、肝膽外科會(huì)診后考慮有內(nèi)鏡治療及外科手術(shù)禁忌；③實(shí)驗(yàn)室檢查示凝血酶原時(shí)間（PT）延長(zhǎng)＜6 s，活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）延長(zhǎng)＜15 s，血小板（PLT）＞50×109/L；④Child-Pugh評(píng)分≤12分；⑤若術(shù)前PT延長(zhǎng)＞6 s或PLT＜50×109/L，即予輸注血漿或冷沉淀PLT糾正凝血功能并達(dá)標(biāo)。所有患者術(shù)前均簽署手術(shù)知情同意書(shū)。

表1　患者臨床資料及分組對(duì)比

1.3　介入治療方法

圖1　門(mén)靜脈CTV掃描軸位影像

手術(shù)在局部麻醉下進(jìn)行，Acuson X300型彩色多普勒超聲儀（德國(guó)Siemens公司，5～10 MHz探頭）導(dǎo)引21 G Chiba針（美國(guó)Angiotech公司）穿刺肝門(mén)靜脈分支（僅1例穿刺脾靜脈），引入導(dǎo)絲，以同軸交換技術(shù)引入5 F鞘管及5 F Yashiro導(dǎo)管（日本Terumo公司），脾靜脈、腸系膜上靜脈造影（Artis Zee型血管造影系統(tǒng)，德國(guó)Siemens公司）明確曲張胃底靜脈開(kāi)口；將導(dǎo)管置于胃底曲張靜脈起始段，注入無(wú)水乙醇（＜20 mL）破壞胃底及食管曲張靜脈床，置入相應(yīng)直徑彈簧圈（美國(guó)Cook公司）徹底栓塞；復(fù)查造影提示胃底靜脈完全無(wú)對(duì)比劑顯影，即可拔除導(dǎo)管（圖2①～③），2枚3 mm×3 cm彈簧圈封閉肝實(shí)質(zhì)穿刺道并包扎創(chuàng)口。

圖2　PTVE聯(lián)合PSE術(shù)治療前后影像

PTVE術(shù)成功實(shí)施同時(shí)對(duì)PTVE聯(lián)合PSE組患者行PSE術(shù)。采用改良Seldinger技術(shù)穿刺一側(cè)股動(dòng)脈，引入5 F Yashiro導(dǎo)管作脾動(dòng)脈造影；置管脾動(dòng)脈遠(yuǎn)端并注入適量350～560 μm聚乙烯醇（PVA，美國(guó)Cook公司）進(jìn)行栓塞，復(fù)查造影提示50%～70%脾臟實(shí)質(zhì)無(wú)顯影［9］后拔管（圖 2④⑤），加壓包扎股動(dòng)脈創(chuàng)口。

1.4　對(duì)比與隨訪

對(duì)比PTVE組和PTVE聯(lián)合PSE組手術(shù)止血療效、術(shù)后并發(fā)癥，隨訪觀察兩組再發(fā)門(mén)靜脈高壓性消化道出血、無(wú)事件生存時(shí)間（EFS）。

1.5　統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料組間對(duì)比用χ2檢驗(yàn)，理論頻數(shù)＜5則用Fisher精確概率檢驗(yàn)；計(jì)量資料組間對(duì)比用獨(dú)立樣本Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗(yàn)、配對(duì)Wilcoxon非參數(shù)檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；生存分析用 Log-Rank分析及Cox回歸分析。一類(lèi)錯(cuò)誤概率定為0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。針對(duì)兩組可能存在的偏倚因素進(jìn)行Cox回歸分析，判斷術(shù)后再發(fā)出血可能的危險(xiǎn)因素。

2　結(jié)果

2.1　組間臨床資料比較

表1中數(shù)據(jù)顯示，PTVE聯(lián)合PSE組Child-Pugh評(píng)分顯著低于 PTVE組（P＜0.001），PTVE組 ALB水平顯著低于PTVE聯(lián)合PSE組（P＜0.001）。術(shù)后復(fù)查顯示PTVE聯(lián)合PSE組WBC、PLT水平顯著高于 PTVE 組（P＝0.002，P＝0.032），Wilcoxon 分析表明PTVE聯(lián)合PSE組術(shù)后WBC、PLT水平與術(shù)前相比顯著增高（Z值分別為-3.565、-4.476，P值均＜0.001），PTVE 組無(wú)顯著改變（Z 值分別為-2.111、0，P 值分別為 0.833、1.000）。

2.2　療效及EFS分析

術(shù)后所有患者活動(dòng)性上消化道出血完全停止。以再發(fā)消化道出血為隨訪終點(diǎn)，中位隨訪379 d，結(jié)果顯示PTVE組16例（72.7%），PTVE聯(lián)合PSE組21例（61.8%）再發(fā)出血。PTVE組、PTVE聯(lián)合PSE組術(shù)后3、6、12、24個(gè)月再發(fā)出血率分別為40.9%、50.0%、54.50%和 72.7%，23.5%、29.4%、38.2%、52.9%。Log-Rank分析表明，兩組EFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.571，P＝0.210）。

2.3　Cox回歸分析

考慮到兩組Child-Pugh評(píng)分、ALB水平存在顯著差異，Child-Pugh評(píng)分與ALB水平存在交互作用，故以Child-Pugh評(píng)分和手術(shù)方式作二元協(xié)變量Cox回歸分析，結(jié)果提示模型擬合度佳（χ2＝18.265，P＜0.001），兩種治療方式與再發(fā)出血無(wú)顯著相關(guān)性（HR＝0.907，95%CI＝1.134～1.515，P＝0.907）；Child-Pugh評(píng)分與再發(fā)出血顯著相關(guān)（HR＝1.296，95%CI＝1.130～1.488，P＜0.001）。校正 Child-Pugh評(píng)分變量后生存曲線(xiàn)見(jiàn)圖3①；以Child-Pugh分級(jí)作為分層變量重新作Log-Rank分析，顯著差異（χ2＝23.783，P＜0.001）生存曲線(xiàn)見(jiàn)圖 3②。

2.4　術(shù)后并發(fā)癥

術(shù)后兩組最常見(jiàn)并發(fā)癥（表2），包括胸部疼痛（52例，92.9%）及頭暈嗜睡癥狀（42例，75.0%），PTVE聯(lián)合PSE組較之PTVE組患者更多出現(xiàn)脾區(qū)疼痛、發(fā)熱及便秘并發(fā)癥（P＜0.001）。PTVE聯(lián)合PSE組術(shù)后1例Child-Pugh C級(jí)患者出現(xiàn)脾膿腫及感染性腹膜炎，抗感染及引流治療后痊愈。

3　討論

圖3　兩組Cox生存曲線(xiàn)對(duì)比

表2　術(shù)后并發(fā)癥及不良反應(yīng)　n（%）

急性食管胃底曲張靜脈破裂出血是一種致命性臨床急癥，在肝硬化患者中發(fā)病率為20%～25%，死亡率為25%～30%［1］。作為一種通過(guò)栓塞并硬化曲張靜脈止血的介入治療方法，PTVE術(shù)自20世紀(jì)80年代開(kāi)始臨床應(yīng)用［3］。近年臨床報(bào)道提示該手術(shù)具有創(chuàng)傷小、患者痛苦小、止血效果可靠等優(yōu)點(diǎn)［7，10-12］。Wang等［10］對(duì)比分析PTVE與內(nèi)鏡硬化治療門(mén)靜脈高壓所致消化道出血效果，結(jié)果表明PTVE止血療效與內(nèi)鏡硬化相當(dāng)，再出血率顯著低于內(nèi)鏡治療。但由于PTVE術(shù)治療肝硬化門(mén)靜脈高壓所致消化道出血的循證證據(jù)較少，目前尚未得到相關(guān)治療指南推薦［1，13］。目前國(guó)內(nèi)治療共識(shí)中對(duì)首發(fā)出血患者主要推薦內(nèi)科和內(nèi)鏡治療，對(duì)再發(fā)出血患者則考慮TIPS或肝移植治療［13］。本組患者既往均無(wú)內(nèi)鏡或外科手術(shù)治療史，均經(jīng)內(nèi)、外科醫(yī)師會(huì)診并考慮存在消化內(nèi)鏡、外科或TIPS禁忌，故予以PTVE或PTVE聯(lián)合PSE治療；CTV檢查均未見(jiàn)明顯胃腎分流情況，曲張血管以胃底至食管靜脈叢為主，故不宜于球囊阻斷逆行經(jīng)靜脈閉塞術(shù)（BRTO）治療［14］。

L'Hermine 等［3］1989 年報(bào)道采用 PTVE 術(shù)治療400例肝硬化食管曲張靜脈破裂出血患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTVE術(shù)具有十分有效的止血效果，止血率達(dá)到83%，但遠(yuǎn)期再出血率較高，55%患者術(shù)后半年內(nèi)發(fā)生消化道再出血。原因在于PTVE術(shù)后患者門(mén)靜脈高壓實(shí)際情況并未好轉(zhuǎn)，甚至栓塞后曲張靜脈分流作用減弱，門(mén)靜脈壓力還會(huì)進(jìn)一步增高。這已由多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果證實(shí)［8，15-16］。 周?chē)?guó)鋒等［17］研究發(fā)現(xiàn)PSE栓塞面積為60%～80%，可有效降低門(mén)靜脈壓力約 3 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。 PTVE 聯(lián)合PSE治療理論上可有效降低門(mén)靜脈壓力，間接降低遠(yuǎn)期再出血率［5-6］。 宮衛(wèi)東等［18］通過(guò)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，PTVE聯(lián)合PSE治療較外科治療更具預(yù)后優(yōu)勢(shì)，2年再出血率低于 20%。Wang等［5］meta分析 5項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究中244例接受PSE聯(lián)合傳統(tǒng)內(nèi)鏡等方法治療食管胃底曲張靜脈破裂出患者，結(jié)果表明聯(lián)合治療顯著降低患者再出血發(fā)生率（HR＝0.50，P＜0.000 1）。

目前針對(duì)PTVE與PTVE聯(lián)合PSE的對(duì)照研究文獻(xiàn)較少，且樣本量有限。Duan等［6］回顧性對(duì)照研究65例患者，結(jié)果顯示PTVE聯(lián)合PSE較之單純PTVE具有顯著預(yù)后優(yōu)勢(shì)，隨訪6、12、24個(gè)月再出血率分別為3.2%、6.7%、13.3%和20.6%、36.7%、53.6%。綜合不同文獻(xiàn)報(bào)道，單純PTVE或PTVE聯(lián)合PSE術(shù)后2年再出血率均為13%～81%，差異較大［3，6-8，10，18］。 但本研究發(fā)現(xiàn) PTVE 聯(lián)合 PSE 術(shù)后再出血率較高，術(shù)后2年再出血率＞50%，這與L'Hermine等［3］早期研究結(jié)果相仿。即使校正Child-Pugh評(píng)分因素后，PTVE聯(lián)合PSE治療預(yù)后也未顯示優(yōu)于單純PTVE（P＝0.907）。分析可能原因：①推薦的脾臟栓塞50%～70%面積后，門(mén)靜脈壓力下降可能十分有限，不足于帶來(lái)良好預(yù)后；②脾臟栓塞后脾亢程度雖有改善，但術(shù)后第2周起WBC、PLT水平仍會(huì)出現(xiàn)緩慢下降［9］，門(mén)靜脈壓力緩慢增高［17］，從而抵消PTVE聯(lián)合PSE治療遠(yuǎn)期預(yù)后［9］。此外，這類(lèi)對(duì)照研究多為回顧性研究，受部分對(duì)照條件可能存在偏倚因素影響，即使以統(tǒng)計(jì)學(xué)方式校正，仍存在結(jié)果失真可能?？紤]到本組患者基線(xiàn)水平差異，比如肝功能Child-Pugh評(píng)分（P＜0.001），直接對(duì)比兩者再發(fā)出血終點(diǎn)可能存在偏倚，因此采用Cox多變量回歸分析校正這些可能的偏倚因素，但校正后PTSE聯(lián)合PSE組對(duì)比單純PTVE組在再出血終點(diǎn)事件發(fā)生上的差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些矛盾的研究結(jié)論提示，下一步開(kāi)展前瞻性對(duì)照試驗(yàn)研究非常重要。不過(guò)，PTVE聯(lián)合PSE可顯著改善患者脾亢表現(xiàn)，脾臟栓塞有助于降低脾臟對(duì)血細(xì)胞破壞作用，從而顯著提高患者WBC、PLT水平。

本研究通過(guò)對(duì)Child-Pugh分級(jí)作分層Log-Rank分析發(fā)現(xiàn)，肝功能與患者術(shù)后再發(fā)出血存在顯著相關(guān)（χ2＝23.783，P＜0.001）。L'Hermine 等［3］研究發(fā)現(xiàn)PTVE術(shù)后肝功能與再發(fā)出血相關(guān)：Child-Pugh B級(jí)、C級(jí)患者術(shù)后6個(gè)月再出血率分別為38%、70%，術(shù)后2年再出血率分別高達(dá)71%、90%。Wang等［10］在臨床試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)類(lèi)似結(jié)論。這與本研究結(jié)果吻合：Child-Pugh評(píng)分每增加1分，再出血風(fēng)險(xiǎn)增加約1.3倍（HR＝1.296）。肝功能儲(chǔ)備能力越差，再發(fā)出血率風(fēng)險(xiǎn)越高，Child-Pugh C級(jí)（＞10分）患者出血風(fēng)險(xiǎn)高達(dá) 1/3［1］。

值得注意的是PTVE聯(lián)合PSE相比PTVE治療，術(shù)后并發(fā)癥較多，主要是脾臟栓塞梗死相關(guān)并發(fā)癥［9］。術(shù)后臨床上需警惕脾臟梗死后脾膿腫及感染性腹膜炎發(fā)生，預(yù)防性應(yīng)用廣譜抗生素可能十分必要。

總之，PTVE和PTVE聯(lián)合PSE兩種介入手術(shù)方法均可有效地治療肝硬化門(mén)靜脈高壓癥所致食管胃底曲張靜脈破裂活動(dòng)性出血，但遠(yuǎn)期均存在較高的復(fù)發(fā)出血可能，Child-Pugh評(píng)分越高，再發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)越高。但PTVE聯(lián)合PSE治療可顯著改善肝硬化消化道出血患者脾亢表現(xiàn)。本研究為回顧性分析，患者術(shù)前術(shù)后均未經(jīng)門(mén)靜脈測(cè)壓，缺乏兩種手術(shù)方法治療前后門(mén)靜脈壓改變的臨床證據(jù)及對(duì)比，尚需進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證。

［參 考 文 獻(xiàn)］

［1］Satapathy SK， Sanyal AJ.Nonendoscopic management strategies for acute esophagogastric variceal bleeding［J］.Gastroenterol Clin North Am，2014，43：819-833.

［2］Lim YS.Practical approach to endoscopic management for bleeding gastric varices［J］.Korean J Radiol， 2012， 13（Suppl 1）： S40-S44.

［3］L'Hermine C，Chastanet P，Delemazure O，et al.Percutaneous transhepatic embolization of gastroesophageal varices：results in 400 patients［J］.AJR Am J Roentgenol， 1989， 152： 755-760.

［4］Amin MA，el-Gendy MM，Dawoud IE，et al.Partial splenic embolizationversussplenectomyforthemanagementof hypersplenism in cirrhotic patients［J］.World J Surg， 2009， 33：1702-1710.

［5］Wang P，Liu R，Tong L，et al.Partial splenic embolization has beneficial effects for the management of gastroesophageal variceal hemorrhage［J］.Saudi J Gastroenterol， 2016， 22： 399-406.

［6］Duan X，Zhang K，Han X，et al.Comparison of percutaneous transhepatic variceal embolization （PTVE） followed by partial splenic embolization versus PTVE alone for the treatment of acute esophagogastric variceal massive hemorrhage［J］.J Vasc Interv Radiol， 2014， 25： 1858-1865.

［7］Gong WD，Xue K，Chu YK，et al.Percutaneous transhepatic embolization of gastroesophageal varices combined with partial splenic embolization for the treatment of variceal bleeding and hypersplenism［J］.Int J Clin Exp Med， 2015， 8： 19642-19651.

［8］段旭華，韓新巍，任建莊，等.經(jīng)皮胃冠狀靜脈栓塞術(shù)序貫脾栓塞治療肝硬化消化道大出血的療效觀察［J］.中華肝臟病雜志，2015，23：372-375.

［9］Zhu K，Meng X，Qian J，et al.Partial splenic embolization for hypersplenism in cirrhosis：a long-term outcome in 62 patients［J］.Dig Liver Dis， 2009， 41： 411-416.

［10］ Wang J， Tian X G， Li Y， et al.Comparison of modified percutaneous transhepatic variceal embolization and endoscopic cyanoacrylate injection for gastric variceal rebleeding［J］.World J Gastroenterol， 2013， 19： 706-714.

［11］王潁超，侯國(guó)欣，韓文豪，等.介入栓塞術(shù)治療門(mén)脈高壓致食管胃底靜脈曲張出血的臨床效果評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2016，8：93-94.

［12］吳汝江，戴鈺輝，劉亮.介入栓塞術(shù)治療門(mén)脈高壓致食管胃底靜脈曲張出血的臨床觀察［J］.疑難病雜志，2013，12：796-798.

［13］冷希圣，王維民，周光文.肝硬化門(mén)靜脈高壓癥消化道出血治療共識(shí)［J］.外科理論與實(shí)踐， 2009， 14： 79-81.

［14］Park JK， Saab S， Kee ST， et al.Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration （BRTO） for treatment of gastric varices：review and meta-analysis［J］.Dig Dis Sci， 2015， 60： 1543-1553.

［15］于平，王哲影，楊艷萍，等.介入性門(mén)脈斷流術(shù)對(duì)肝硬化門(mén)脈高壓癥患者血流動(dòng)力學(xué)的影響［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2015，14：1534-1536.

［16］路延平，秦好樸，張孟增.多種材料聯(lián)合栓塞治療食管胃底靜脈曲張臨床療效分析［J］.介入放射學(xué)雜志，2011，20：566-568.

［17］周?chē)?guó)鋒，鄭傳勝.部分性脾動(dòng)脈栓塞對(duì)門(mén)脈高壓患者門(mén)脈血流動(dòng)力學(xué)的影響［J］.實(shí)用放射學(xué)雜志，2001，17：754-756.

［18］宮衛(wèi)東，薛克，褚延魁，等.胃冠狀靜脈栓塞聯(lián)合部分脾栓塞治療食管靜脈曲張出血和脾功能亢進(jìn)癥：與外科手術(shù)比較［J］.介入放射學(xué)雜志， 2010， 19：105-109.