早孕期血清PAPP-A、freeβ-HCG和子癇前期的關系

陳益明 ，盧莎 ，顧琳媛 ，張艷珍 ，褚雪蓮 ，張聞 ，連結靜 ，張敏 ，王敏 ，何佩 *

（1.杭州市婦產科醫(yī)院，浙江 杭州310008；2.杭州市余杭區(qū)婦幼保健院，浙江 杭州311100）

子癇前期嚴重威脅母體及圍生兒健康，是繼栓塞之后產婦死亡的第二大原因[1]，發(fā)病機制至今仍未完全闡明。Anderson等[2]對2011~2015年發(fā)表的關于子癇前期的相關文獻進行了研究，發(fā)現焦點都出現在懷孕前3個月預測子癇前期上，常見的生物學標志物有：早孕期血清妊娠相關血漿蛋白A（pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A）、胎盤生長因子（PLGF）、可溶性fms樣酪氨酸激酶1（sFlt-1），這些生物標志物對早發(fā)子癇前期具有很高的預測率。PAPP-A和游離人絨毛膜促性腺激素β 亞基 （free β-human chorionic gonadotropin，free β-HCG）水平結合孕婦年齡、孕周和體質量等指標廣泛應用于產前篩查唐氏綜合征和18三體綜合征[3-4]。 有研究[2，5-6]表明，早孕期檢測 PAPP-A 和free β-HCG可以預測子癇前期的發(fā)生。本研究通過檢測51例子癇前期和同期55例正常孕婦的PAPP-A和free β-HCG水平，并比較其濃度、分布情況與后期子癇前期發(fā)生的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月~2016年8月在杭州市婦產科醫(yī)院行產前檢查并分娩的子癇前期孕婦51例納入研究，按《婦產科學》[7]進行診斷，根據病情嚴重程度[8]將其分為子癇前期組（n=29）和重度子癇前期組（n=22），選擇同期正常分娩的孕婦55例作為對照組（n=55）。所有研究對象均無原發(fā)性高血壓及糖尿病等并發(fā)癥，無肝、腎疾病，均為單胎妊娠，并且在年齡、孕周及體質量分布上差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表1。本研究患者均知情同意。

表1 三組早期孕產婦一般資料比較（±s）

表1 三組早期孕產婦一般資料比較（±s）

組別 n 年齡（歲） 孕周（d） 體質量（k g）對照組 5 5 2 8.4 8±3.7 9 8 5.9 1±8.4 2 5 4.9 3±9.3 0子癇前期組 2 9 2 8.9 1±2.5 2 8 7.5 2±5.1 1 5 8.0 7±1 1.7 4重度子癇前期組 2 2 2 9.5 8±2.6 4 8 8.9 1±6.4 8 5 8.1 4±8.0 2 F值 - 0.8 7 0 0.4 6 9 2.0 4 5 P值 - 0.4 2 3 0.6 2 8 0.1 3 6

1.2 方法 （1）試劑和儀器：使用美國Perkin Elmer公司的1235Auto DELFIA自動時間分辨熒光免疫分析儀進行檢測，配套PAPP-A和free β-HCG試劑盒、增強液、洗液、質標品和標準品均由杭州博圣生物技術有限公司配送，測定方法采用時間分辨熒光免疫（DELFIA）法，按說明書步驟進行檢測。（2）取材和指標篩查：妊娠9～13+6周在各定點醫(yī)院抽取空腹靜脈血2～3mL，靜置30分鐘后，以2500r/min速度離心10分鐘并分離血清，保存于2～8℃冰箱，于1周內送檢，篩查指標為PAPP-A和free β-HCG。

1.3 統計學處理 采用SPSS 21.0進行統計學處理。PAPP-A和free β-HCG數據正態(tài)性檢驗采用One-sample Kolmogorov-Smirnov檢驗，正態(tài)分布的均數采用（±s）表示，偏態(tài)分布的數據先行對數轉換，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗。PAPP-A中位數倍數 （MOM）和free β-HCG MOM多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，進一步兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗。

2 結果

三組PAPP-A比較，差異具有統計學意義（F=4.534，P＜0.05）；兩兩比較結果為，子癇前期組、重度子癇前期組PAPP-A均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），子癇前期組和重度子癇前期組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。三組PAPP-A MOM比較，差異具有統計學意義（F=4.534，P＜0.05）、（F=6.378，P＜0.01）；兩兩比較結果為，子癇前期組、重度子癇前期組PAPP-A MOM均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），子癇前期組和重度子癇前期組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。而 free β-HCG和free β-HCG MOM兩個指標在三組之間比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。詳見表2。

表2 三組早孕期血清PAPP-A和free β-HCG水平比較（±s）

表2 三組早孕期血清PAPP-A和free β-HCG水平比較（±s）

與對照組比較*P＜0.05

f r e e β-H C G M O M（n g/m L）對照組 5 5 4 8 6 2.1 1±2 8 2 6.3 1 1.3 1±0.6 9 6 3.8 4±4 7.2 5 1.2 3±0.9 4子癇前期組 2 9 3 1 5 6.9 0±2 4 7 5.2 9* 0.8 6±0.7 0* 6 3.1 6±4 5.3 3 1.2 6±0.8 1重度子癇前期組 2 2 3 3 6 7.3 6±2 9 8 2.1 1* 0.8 1±0.6 4* 5 2.7 3±3 6.4 4 1.1 3±0.6 6 F值 - 4.5 3 4 6.3 7 8 0.8 6 0 0.6 7 1 P值 - 0.0 1 3 0.0 0 2 0.4 2 7 0.5 1 4組別 n P A P P-A（μ m o l/L）P A P P-A M O M（μ m o l/L）f r e e β-H C G（n g/m L）

3 討論

子癇前期是孕20周以后妊娠期特有疾病[9]。子癇前期在全球范圍內的發(fā)病率為5%～10%，在圍產保健不完善的地區(qū)或高寒地區(qū)，其發(fā)生率可高達15%～20%[10]。PAPP-A是一種由胎盤合體滋養(yǎng)層產生的大分子糖蛋白化合物，能反映胎盤滋養(yǎng)層細胞的功能，PAPP-A與子癇前期的發(fā)生密切相關[11]，對孕婦血清PAPP-A的含量進行測定可分析其罹患先兆子癇的風險，成為早期預測該疾病的一種理想指標[12-13]。

本研究結果顯示，分別比較PAPP-A和PAPP-A MOM指標，對照組、子癇前期組和重度子癇前期組差異具有統計學意義（F=4.534，P＜0.05）；兩兩比較結果為，子癇前期組、重度子癇前期組PAPP-A和PAPP-A MOM均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），子癇前期組和重度子癇前期組這兩個指標之間差異無統計學意義（P＞0.05）；而free β-HCG 和 free β-HCG MOM 兩個指標在三組之間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

Ozdamar等[14]研究表明 free β-HCG 水平和對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），而PAPP-A水平子癇前期組較對照組顯著減少（P＜0.01），提示孕早期測量PAPP-A可能對子癇前期預測有意義，與本研究結果一致。但李萍[15]認為，子癇前期組、重度子癇前期組血清β-hCG水平均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），而子癇前期組兩兩之間比較差異也有統計學意義（P＜0.05），與本研究不同，可能與其采用化學發(fā)光免疫分析法檢測HCG水平有關。

Spencer等[6]報道，早孕期血清 PAPP-A和PAPP-A MOM水平與后期隨著子癇前期病情發(fā)展嚴重程度相關；Ceylan等[16]表明，當cut off值為0.805時，PAPP-A水平與遲發(fā)型子癇前期與早發(fā)型子癇前期之間均存在著顯著的負相關。D'Antonio等[17]研究發(fā)現，子癇前期、早發(fā)型子癇前期、小于胎齡兒和早產的孕婦中，血清PAPP-A水平均較低。然而，孕婦血清中的PAPP-A作為篩查靈敏度低，單獨篩查子癇前期價值有限，專家共識應采用妊娠早期聯合其他篩查指標的策略[18]，認為妊娠早期（妊娠＜12周）的聯合篩查可以檢出90%的早發(fā)型重度子癇前期，而晚發(fā)型子癇前期可以在妊娠32周左右單用sFlt-1/PLGF進行篩查，檢出率也可達90%。

本研究不足之處是確診的子癇只有2例，需進一步積累資料。但研究表明，早孕期婦女血清低水平PAPP-A是妊娠子癇前期的危險因素，可預測后期孕婦發(fā)生子癇前期可能，但其檢測靈敏度偏低，單獨篩查子癇前期價值有限。

杭州市婦產科醫(yī)院病案室陳松鶴老師，杭州博圣生物技術有限公司技術數據部魯曉、呂少磊老師對本研究項目給予病例收集及數據處理，在此致謝！

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