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    Castleman病繼發(fā)外周T細(xì)胞淋巴瘤1例

    2018-04-18 07:05:09武玉潔鄭智茵張春麗沈建平莊海峰胡通林錢麗麗
    浙江實(shí)用醫(yī)學(xué) 2018年1期
    關(guān)鍵詞:鼻咽本例淋巴瘤

    武玉潔 ,鄭智茵 ,張春麗 ,沈建平 ,莊海峰 ,胡通林 ,錢麗麗

    (1.浙江中醫(yī)藥大學(xué),浙江 杭州 310053;2.浙江省中醫(yī)院,浙江 杭州 310006)

    Castleman ?。–astleman’s disease,CD)是以慢性淋巴組織反應(yīng)性增生為特征的病變,臨床極少見,國外相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明其發(fā)病率為每百萬21~25例[1]。CD缺乏特異性臨床表現(xiàn),診斷主要靠病理組織學(xué)特征和免疫組化,其預(yù)后與病理類型相關(guān)。局限型CD可通過手術(shù)切除獲得完全緩解,預(yù)后良好;多中心型CD因全身多系統(tǒng)受累,尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案,預(yù)后較差,平均存活時間為27個月,常繼發(fā)Kaposi肉瘤(Kaposi’s sarcoma,KS)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤等惡性腫瘤[2]。目前國內(nèi)外對CD轉(zhuǎn)變?yōu)榱馨土龅膱?bào)道多以繼發(fā)經(jīng)典霍奇金淋巴瘤為主[3],繼發(fā)外周T細(xì)胞淋巴瘤尚未見報(bào)道。

    1 病例介紹

    患者,女,68歲,因“頸部多發(fā)腫塊并進(jìn)行性增大7月余”于2015年11月4日入住浙江省中醫(yī)院。入院查體:神清、精神可,雙側(cè)頸部可捫及多枚蠶豆至核桃大小淋巴結(jié),質(zhì)軟、光滑、無融合、無明顯壓痛,余淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大,心肺(-),肝脾肋下未及,神經(jīng)系統(tǒng)檢查(-)。實(shí)驗(yàn)室檢查:WBC 5.3×109/L,Hb 141g/L,PLT 206 ×109/L,LDH 211U/L,EBVDNA 7.0×103/mL,HIV+HBV 陰性,腫瘤類陰性。B 超示雙側(cè)頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié),右側(cè)較大者約2.78 cm×1.55cm,左側(cè)較大者約2.5cm×1.9cm;腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié),右側(cè)較大者約2.4cm×0.6cm,左側(cè)較大者約2.4cm×0.6cm;腹部B超未顯示肝脾或淋巴結(jié)腫大。胸部CT平掃示:縱隔淋巴結(jié)無腫大,肺部未見明顯異常。于2015年11月10日局麻下行“(右側(cè))頸部淋巴結(jié)活檢術(shù)”,術(shù)后病理:淋巴濾泡增生,部分生長中心擴(kuò)大,部分濾泡生發(fā)中心可見玻璃變性血管;間質(zhì)血管增生,散在或灶性漿細(xì)胞浸潤;免疫組化結(jié)果:CD20(+)、CD79a(+)、Bcl-2(+)、CD3(+)、CD5(+)、CD45RO(+),CyclinD1(-),CD10 (-),MUM1 (散在或灶性+),P53 (-),Ki-67(5%+),原位雜交 EBER(-)。 診斷:Castleman ?。ㄑ転V泡型,多中心型)(圖1)。

    確診后患者拒絕化療,口服中藥治療。9個月后復(fù)查頸部淋巴結(jié)B超未見淋巴結(jié)明顯增大,無發(fā)熱、盜汗、體重減輕等不適。

    2016年11月中旬患者上呼吸道感染后出現(xiàn)雙側(cè)鼻塞流涕,伴右耳堵塞疼痛,無發(fā)熱、盜汗、消瘦、皮疹等不適。當(dāng)時診斷:鼻竇炎,中耳炎。予西藥治療(具體藥物不詳),用藥1個月后右耳堵塞疼痛癥狀減輕,鼻塞逐漸加重,并出現(xiàn)明顯嗅覺減退,左耳疼痛伴額、巔頂?shù)炔课幻浲矗軟龌騽诶酆蟀Y狀加重。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,查體見“雙側(cè)后鼻孔新生物”。2016年12月11日行鼻咽部穿刺,病理提示非特異性炎伴淋巴組織增生,局灶呈擠壓后改變。未行特殊處理,繼續(xù)中藥治療。

    2017年6月11日鼻塞癥狀再次加重,因“流膿血涕20余天伴張口呼吸”收住入院。查體:雙側(cè)后鼻孔大量新生物,色淡紅,表面光滑,觸之易出血,左側(cè)明顯,后鼻孔堵塞;雙側(cè)頸部、腋下、腹股溝觸及多發(fā)腫大淋巴結(jié),最大約蠶豆大小,活動度可、質(zhì)軟、表面光滑、邊界清楚,無明顯壓痛;心肺(-),肝脾肋下未及,神經(jīng)系統(tǒng)檢查(-)。實(shí)驗(yàn)室檢查:WBC 8.0×109/L,Hb 123g/L,PLT 223×109/L,CRP 40.39mg/L;LDH 171U/L,EBV-DNA 7.73×109/mL,肝炎病毒類及 HIV陰性。淋巴結(jié)B超:雙側(cè)頸部、鎖骨上、腋下、腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)腫大,其中頸部最大者約2.5cm×1.5cm,鎖骨上最大者約1.0cm×0.7cm,腋下最大者約2.6cm×0.6cm,腹股溝最大者約2.1cm×0.6cm。胸部CT平掃示兩肺散在少許慢性炎癥;縱隔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)。腹部B超、心臟B超均無殊。鼻咽部增強(qiáng)MR示鼻咽腔占位,結(jié)合病史,考慮淋巴瘤可能;頸動脈間隙及頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)(圖2)。行鼻咽部腫塊活檢,病理報(bào)告示:鼻咽部T細(xì)胞淋巴瘤,免疫組化:P53(個別細(xì)胞+)、Ki-67(90%+)、EMA(-)、CD20(-)、CD79a(-)、PAX-5(灶+)、Bcl-6(-)、MUM1(+)、CD2(+)、

    CD3(+)、CD4(+)、CD5(+)、CD7(+)、CD8(部分+)、CD30(+)、CD43(+)、CD45RO(+)、CD56(-)、TdT(-)、GrB(-)、TIA-1(+)、ALK(-)。 診斷考慮:外周 T 細(xì)胞淋巴瘤非特指型(PTCL-U)(圖3)。骨髓穿刺涂片及骨髓活檢均未見淋巴瘤細(xì)胞,染色體檢查:正常核型。最終診斷:PTCL-U(ⅢA期,低中危),IPI評分2分,PIT評分1分。

    2017年6月28日起予CHOP方案化療2個療程?;熃Y(jié)束后鼻咽部堵塞癥狀消失,2周后又鼻塞癥狀反復(fù),病情進(jìn)展。第3個療程前再次評估,診斷為PTCL-U(ⅢA期,高危),IPI評分4分,PIT評分4分。評估后,第3個療程起予西達(dá)本胺20mg,每周2次,先后聯(lián)合GemOx(吉西他濱,奧沙利鉑)+L-ASP(左旋門冬酰胺酶)、GDP(吉西他濱,順鉑,強(qiáng)的松/地塞米松)、MA(甲氨蝶呤+阿糖胞苷),鼻塞癥狀完全消退,2017年12月12日復(fù)查鼻咽部MR提示病灶較前明顯縮?。▓D2E-2F),達(dá)PR。

    2 討論

    CD組織學(xué)上分為透明血管型(HV型)、漿細(xì)胞型(PC型)和混合型(MIX)三種病理類型,根據(jù)淋巴結(jié)累及范圍可分為局限性(LCD)和多中心型(MCD)。LCD 90%以上為HV型,MCD則以PC型和MIX型居多[4]。本例符合HVCD組織病理及免疫組化特征,頸部腫塊Castleman?。ㄑ転V泡型,多中心型)診斷明確。CD臨床少見,CD繼發(fā)淋巴瘤罕見,近30年(1988~2017)國內(nèi)CD并發(fā)/繼發(fā)淋巴瘤報(bào)道共12例,中位年齡52歲(8~76歲),男女比例10:2。明確CD類型者11例,其中PC型MCD 6例,HV型LCD 3例,HV-MCD 2例;7例轉(zhuǎn)變?yōu)榛羝娼鹆馨土觯?例轉(zhuǎn)變?yōu)閺浡驜細(xì)胞淋巴瘤,轉(zhuǎn)變?yōu)闉V泡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、T細(xì)胞淋巴瘤各1例;其中4例與CD同時診斷,其余為先后繼發(fā),中位時間為17個月(0~87個月)。國內(nèi)僅報(bào)道1例CD繼發(fā)T細(xì)胞淋巴瘤(具體未分型),該例確診PC型MCD 1年后轉(zhuǎn)變?yōu)門細(xì)胞惡性腫瘤,并于14個月后因合并重度感染死于多器官功能衰竭[5]。

    CD并發(fā)或繼發(fā)淋巴瘤的機(jī)制未知,目前較多研究認(rèn)為與慢性病毒如 HIV、HHV-8、HBV、EBV等感染后,免疫反應(yīng)過度激發(fā),IL-6表達(dá)水平增高,B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的異常增殖,VEGF表達(dá)增加有關(guān)。Oksenhendler等[6]進(jìn)行60例HIV+MCD患者的前瞻性試驗(yàn)研究中,14例在0~76個月 (中位時間20個月)內(nèi)繼發(fā)了NHL(其中無1例繼發(fā)PTCL-U),然而與HIV感染相關(guān)的基線變量,如CD4+T細(xì)胞數(shù)及血漿HIV-RNA并不能成為NHL轉(zhuǎn)化與否的預(yù)測因素。此外,Ig或TCR基因重排可提示 CD惡變[7]。本例患者 HIV、HBV、EBER-ISH陰性,外周血EBV-DNA陽性。確診CD時,因?qū)嶒?yàn)技術(shù)限制,未行HHV-8、Ig或TCR基因重排檢測,本例并發(fā)或繼發(fā)淋巴瘤相關(guān)機(jī)制不明確。

    HHV-8可編碼人類同源IL-6,MCD淋巴濾泡的增生與IL-6直接相關(guān),IL-6與超敏CRP的水平變化呈正相關(guān)[8]。本例患者雖未行HHV-8檢測,但門診期間多次復(fù)查超敏CRP均未增高,考慮HHV-8感染可能性低。CD的發(fā)生除與HHV-8有關(guān)外,EB病毒感染也可能引起CD的發(fā)生。有文獻(xiàn)報(bào)道[9-10],CD 及淋巴瘤患者均可見 EBER-ISH(+),甚至兩者可同時伴有 HHV-8(+)及 EBV-DNA(+)。PTCL病因不明,目前已被確認(rèn)與EBV感染有關(guān),但EBV感染T細(xì)胞的機(jī)制目前尚不明確,可能是細(xì)胞毒性T細(xì)胞在殺傷EBV感染的B細(xì)胞時被EBV感染[11]。本例確診CD時,EBER-ISH陰性,外周血EBV-DNA高于正常,在確診HV-MCD 1年半后出現(xiàn)鼻咽部T細(xì)胞性淋巴瘤,作者認(rèn)為CD和PTCL-U先后發(fā)病可能與EB病毒感染有關(guān),并結(jié)合病程分析,PTCL-U以繼發(fā)的可能性大。

    圖1 HVCD病理組織學(xué)形態(tài)。1A:濾泡生發(fā)中心可見玻璃變性的血管,血管內(nèi)皮細(xì)胞增生明顯(HE×100);1B:CD20 陽性細(xì)胞(IHC×100)。

    圖2 外周T細(xì)胞淋巴瘤非特指型(PTCL-U)。2A-2B:2017年6月15日MR示鼻咽腔軟組織密度影,29mm×45mm,T1WI呈低信號,T2WI呈高信號;2C-2D:第4次化療前(2017年10月16日)MR示鼻咽腔軟組織密度較前縮小 (11mm×29mm);2E-2F:第5次化療前 (2017年12月12日)MR示鼻咽腔軟組織密度影,大小10mm×25mm,T1WI呈低信號,T2WI呈高信號。

    圖3 PTCL-U鏡下組織學(xué)表現(xiàn)。3A:中等大小異常淋巴細(xì)胞彌漫性浸潤,間質(zhì)血管豐富,可見擴(kuò)張的血管,血管內(nèi)皮細(xì)胞增生,并伴壞死(HE×100);3B:腫瘤細(xì)胞CD3呈胞膜陽性,Ki-67 呈胞核陽性(IHC×100)。

    PTCL是一組具有高度異質(zhì)性的惡性增殖性疾病,其中PTCL-U是PTCL中最常見的類型。有報(bào)道稱PTCL從診斷到進(jìn)展或緩解后復(fù)發(fā)的中位時間為6.7個月,而復(fù)發(fā)或進(jìn)展后的生存期數(shù)中位數(shù)僅5.5個月,無進(jìn)展生存期中位數(shù)僅3.1個月[12]。

    PTCL-U治療療效和預(yù)后與諸多因素有關(guān):臨床分期、PIT評分、EBV、Ki-67等。PIT包括4項(xiàng)危險(xiǎn)因素:年齡≥60歲,LDH>正常,PS≥2分,骨髓侵犯。PIT評分被公認(rèn)為是PTCL-U的獨(dú)立預(yù)后不良因素[13]。Went等[14]對PTCL-U表達(dá)的19種表面標(biāo)記與預(yù)后關(guān)系的研究中,EBER+、CD15+以及Ki-67≥80%與不良預(yù)后有關(guān),而Ki-67≥80%其臨床價(jià)值等同于骨髓侵犯,提示更差的化療反應(yīng)性及預(yù)后。本例為繼發(fā)性PTCL-U,臨床分期為ⅢA期,年齡>60歲,PIT評分4分,LDH高于正常值,雖無骨髓侵犯,且染色體核型正常,但Ki-67達(dá)90%(+),提示化療反應(yīng)差,預(yù)后不良。PTCL-U目前無標(biāo)準(zhǔn)治療方案,大多數(shù)患者對經(jīng)典CHOP或CHOP樣方案不敏感。本例PTCL-U首選給予CHOP方案2個療程,化療后15天左右鼻咽部堵塞癥狀均復(fù)發(fā),提示對CHOP方案不敏感,預(yù)后差,屬于復(fù)發(fā)難治性PTCL-U,后采用西達(dá)本胺20mg,每天2次,先后聯(lián)合 GemOx+L-ASP、GDP、MA 方案 3個療程后,鼻塞癥狀完全消退,病情穩(wěn)定,復(fù)查鼻咽部MR示病灶減小近1/2,達(dá)部分緩解。

    針對復(fù)發(fā)難治性PTCL,一般采用二線治療方案如GemOx、GDP、Hyper-CVAD/MA等。國內(nèi)相關(guān)研究表明,采用GemOx+門冬酰胺酶+地塞米松方案治療初發(fā)NK/T細(xì)胞淋巴瘤,其臨床有效率可達(dá)91%(完全緩解率為62%,部分緩解率為29%),并能獲得長期生存(3年總生存率和無疾病進(jìn)展生存率分別為74%和57%)[15]。GemOx+地塞米松方案作為復(fù)發(fā)或難治PTCL患者的挽救性治療方案,總體有效率為38%[16]。與傳統(tǒng)CHOP或CHOP樣方案的對比研究表明,GemOx+門冬酰胺酶的聯(lián)合方案治療PTCL具有一定優(yōu)勢[17]。較多研究證實(shí)GDP方案治療PTCL,特別是Ⅲ-Ⅳ期的中、高?;颊?,其臨床有效性明顯優(yōu)于CHOP方案,且化療相關(guān)毒性反應(yīng)發(fā)生率也較低[18-19]。MA方案治療PTCL的臨床療效也有相關(guān)報(bào)道。韓少玲等[20]等研究表明,初治PTCL患者,采用Hyper CVAD/MA方案(HM組)對比傳統(tǒng)CHOP/CHOP方案,可獲得更高的緩解率(87.5%vs 54.17%),且中位無進(jìn)展生存期延長(25個月vs12個月),但是治療相關(guān)不良反應(yīng)事件發(fā)生率較高。

    西達(dá)本胺作為一種新型亞型選擇性組蛋白去乙?;敢种苿℉DACi),是我國獨(dú)創(chuàng)的I類抗腫瘤靶向藥物。它通過選擇性抑制腫瘤細(xì)胞中組蛋白去乙?;福℉DAC)的活性,調(diào)控腫瘤表觀遺傳,誘導(dǎo)和增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用,同時改善腫瘤細(xì)胞的耐藥性,抑制腫瘤復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移。已有研究證實(shí),西達(dá)本胺聯(lián)合化療尤其適用于中、高危PTCL-U患者,能明顯提高其獲得疾病緩解、延長生存期的機(jī)會[21-22]。

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