氯丙嗪輔助治療嬰幼兒腹瀉療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

張　揚(yáng)，黃宗瑤，曾力楠，黃　亮，汪志凌，陳　哲，米　雪,4，張伶俐#

(1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都　610041； 2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心，四川 成都610041； 3.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都　610041； 4.四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都　610041； 5.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科，四川 成都　610041)

腹瀉是一種消化道綜合征，是多病因、多因素引起的嬰幼兒常見(jiàn)病，臨床主要表現(xiàn)為大便次數(shù)增多且大便性狀改變，呈稀便、水樣便、黏液便或膿血便，可伴有發(fā)熱、嘔吐及腹痛，重者可出現(xiàn)水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂和全身中毒癥狀[1]。其發(fā)病機(jī)制多為各種致病因素導(dǎo)致腸道分泌增多或腸道吸收減少或腸道功能紊亂[2]。遷延性和慢性腹瀉常伴有營(yíng)養(yǎng)不良、貧血、免疫功能低下及生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響嬰幼兒健康，甚至導(dǎo)致患兒死亡[3]。世界衛(wèi)生組織指出，腹瀉是導(dǎo)致5歲以下兒童死亡的第2位病因，每年約有150萬(wàn)兒童死于該病[4]。目前，嬰幼兒腹瀉病的治療原則有：繼續(xù)喂養(yǎng)，包括調(diào)整飲食和加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)；減輕胃腸道負(fù)擔(dān)；預(yù)防和糾正脫水；加強(qiáng)護(hù)理；防止并發(fā)癥產(chǎn)生。治療方法主要為補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)維持、抗感染、糾正電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡、生物治療及合理使用止瀉藥[5]。預(yù)防和治療脫水是嬰幼兒腹瀉治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在治療病因的同時(shí)止瀉、防止脫水十分重要，但該病的某些病因目前尚無(wú)特殊有效治療方法，故止瀉治療顯得頗為關(guān)鍵。鑒于氯丙嗪有抗分泌作用[6]，且對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、炭疽桿菌及白色念珠菌有較強(qiáng)抗菌活力[7]，臨床實(shí)踐中將其用作抗分泌藥治療嬰幼兒感染性腹瀉，有關(guān)研究證實(shí)了其在常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔助治療嬰幼兒腹瀉的有效性和安全性[8-22]，表明其能作為輔助治療嬰幼兒腹瀉的有力手段。然而，氯丙嗪輔助治療嬰幼兒腹瀉的療效及安全性尚未見(jiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，且臨床上氯丙嗪治療嬰幼兒腹瀉仍屬于超說(shuō)明書(shū)用藥范疇，尚缺乏循證用藥證據(jù)[23]。本研究采用文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了氯丙嗪輔助治療嬰幼兒腹瀉的療效及安全性，以期為臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1　資料與方法

1.1　納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類(lèi)型：公開(kāi)發(fā)表的氯丙嗪在常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔助治療嬰幼兒腹瀉的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)；語(yǔ)種限制為中英文。

1.1.2研究對(duì)象：根據(jù)《兒童腹瀉病診斷治療原則的專(zhuān)家共識(shí)》[24]的標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)大便次數(shù)增多和性狀改變，確診為腹瀉，且年齡≤3歲的嬰幼兒；國(guó)籍、性別和種族不限。

1.1.3干預(yù)措施：所有患者均給予補(bǔ)液、補(bǔ)充電解質(zhì)及糾正酸中毒等常規(guī)治療。觀察組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用氯丙嗪；對(duì)照組僅采用常規(guī)治療或加用其他抗菌藥物，如慶大霉素或氨芐西林或復(fù)方磺胺甲唑等。所有納入研究的受試者病程≤7 d。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)包括有效率、平均治愈時(shí)間、平均退熱時(shí)間和治療相關(guān)不良事件發(fā)生率。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)：不能獲得摘要或全文的文獻(xiàn)；無(wú)法準(zhǔn)確提取數(shù)據(jù)的研究；重復(fù)發(fā)表的研究及結(jié)局指標(biāo)不一致的研究；以成人為研究對(duì)象的研究及氯丙嗪聯(lián)合其他藥物治療嬰幼兒腹瀉的研究。

1.2　文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索the Cochrane Library、PubMed、Embase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang)等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2017年2月。中文檢索詞為“腹瀉”“急性胃腸炎”“氯丙嗪”“阿米那嗪”“氯普嗎嗪”及“氯硫二苯胺”；英文檢索詞為“chlorpromazine”“wintermin”“actargil”“aminazine”“diarrhea”及“acute gastroenteritis”。此外，手工檢索其他相關(guān)雜志、會(huì)議論文等資料，同時(shí)與原文作者取得聯(lián)系以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息，若作者也無(wú)法提供研究中的相關(guān)信息，根據(jù)Cochrane手冊(cè)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定進(jìn)行缺失數(shù)據(jù)處理[25]。

1.3　文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，如遇分歧，雙方討論解決，必要時(shí)請(qǐng)第三方仲裁。文獻(xiàn)篩選首先閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，排除不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，以確定最終是否納入。資料提取的主要內(nèi)容包括：納入研究的基本信息，包括作者、發(fā)表年份等；納入研究的基本特征，包括各組的樣本量、年齡及病程等；干預(yù)措施和療程；結(jié)局指標(biāo)及數(shù)值；偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。

1.4　納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由2名研究人員獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)結(jié)果。偏倚風(fēng)險(xiǎn)采用Cochrane手冊(cè)推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)數(shù)資料采用比值比(risk ratio，RR)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。采用卡方檢驗(yàn)判斷各研究結(jié)果間的異質(zhì)性(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05)，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。對(duì)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的研究采用固定效應(yīng)模型合并分析，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。繪制倒漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

2.1　文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)382篇，通過(guò)閱讀文題、摘要和全文，最終納入14篇文獻(xiàn)[8-18，20-22]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2　納入文獻(xiàn)的基本特征

納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，涉及患兒1 893例，其中觀察組患兒1 002例，對(duì)照組患兒891例；年齡為1個(gè)月～3歲；氯丙嗪劑量為1次0.5～1.0 mg/kg，1日1或2次；療程為3～7 d；疾病類(lèi)型方面，患兒均有不同程度的發(fā)熱、嘔吐及大便呈水樣等癥狀；觀察組與對(duì)照組患兒在性別、年齡及病程等基線資料方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1　Flow chart of literature screening

表1　納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1　Basic information of involved studies

注：①有效率；②平均治愈時(shí)間；③平均退熱時(shí)間；④治療相關(guān)不良事件發(fā)生率；“—”表示無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：①effective rate；②average cure time；③average fever regression time；④incidences of adverse drug reactions； “—” represents unrelated data

2.3　納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入的14個(gè)RCT均提及“隨機(jī)”，但均未對(duì)具體隨機(jī)方法進(jìn)行描述；均未報(bào)道是否實(shí)施隱藏和盲法分配方案，故不能排除選擇性偏倚和測(cè)量性偏倚的可能性；均未報(bào)道失訪，故結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整；均未報(bào)道臨床試驗(yàn)注冊(cè)，故不清楚是否存在選擇性報(bào)告；基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故未發(fā)現(xiàn)其他偏倚來(lái)源。

2.4　Meta分析結(jié)果

2.4.1有效率：13篇文獻(xiàn)報(bào)告了有效率[8-10，12-22]，共1 723例患兒，因氯丙嗪的給藥途徑分為肌內(nèi)注射和口服，且對(duì)照組分為抗菌藥物對(duì)照組和空白對(duì)照組，故進(jìn)行亞組分析。(1)9篇文獻(xiàn)[8-10，13-14，16-18，22]中，451例患兒在常規(guī)治療(補(bǔ)液等)基礎(chǔ)上采用肌內(nèi)注射氯丙嗪，451例患兒只進(jìn)行常規(guī)治療。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.01，I2=58%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒的有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.42，95%CI=1.27～1.59，P<0.05)，見(jiàn)圖2。(2)3篇文獻(xiàn)[10，12，15]中，145例患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用肌內(nèi)注射氯丙嗪，119例患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用抗菌藥物(慶大霉素或氨芐西林或復(fù)方磺胺甲唑)。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.06，I2=64%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒的有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.33，95%CI=1.00～1.78，P<0.05)，見(jiàn)圖2。(3)2篇文獻(xiàn)[20-21]中，336例患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服氯丙嗪，221例患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用抗菌藥物(慶大霉素或其他抗菌藥物)。其中1篇文獻(xiàn)中觀察組和對(duì)照組均全部有效，無(wú)法評(píng)估其異質(zhì)性，但因所有研究之間的異質(zhì)性較嚴(yán)重(P<0.05，I2=94%)，故對(duì)該亞組仍采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒的有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.30，95%CI=0.45～3.75，P<0.05)，見(jiàn)圖2。(4)總體而言，使用氯丙嗪的觀察組患兒的有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.39，95%CI=1.16～1.68，P<0.05)，見(jiàn)圖2。

圖2　納入研究的3個(gè)亞組有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2　Forest plot of Meta-analysis on comparison of effective rate among 3 involved subgroups

2.4.2平均治愈時(shí)間：10篇文獻(xiàn)[8-9，11-12，15，17-18，20-22]報(bào)告了腹瀉的平均治愈時(shí)間，共1 538例患兒。同前，進(jìn)行亞組分析。(1)6篇文獻(xiàn)[8-9，11，17-18，22]中，381例患兒在常規(guī)治療(補(bǔ)液等)基礎(chǔ)上采用肌內(nèi)注射氯丙嗪，389例患兒只進(jìn)行常規(guī)治療。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.003，I2=72%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒平均治愈時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.32，95%CI=-1.52～-1.12，P<0.05)，見(jiàn)圖3。(2)2篇文獻(xiàn)[12，15]中，117例患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用肌內(nèi)注射氯丙嗪，96例患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用抗菌藥物(慶大霉素或氨芐西林或復(fù)方磺胺甲唑)。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.65，I2=0)，本應(yīng)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)分析，但考慮到另外2個(gè)亞組異質(zhì)性大，故對(duì)3個(gè)亞組均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒平均治愈時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.11，95%CI=-2.02～-0.20，P<0.05)，見(jiàn)圖3。(3)2篇文獻(xiàn)[20-21]中，336例患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服氯丙嗪，219例患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用抗菌藥物(慶大霉素或其他抗菌藥物)。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2=81%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒平均治愈時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.51，95%CI=-2.10～-0.91，P<0.05)，見(jiàn)圖3。

2.4.3平均退熱時(shí)間：5篇文獻(xiàn)[9，18，20-22]報(bào)告了平均退熱時(shí)間，共796例患兒。同前，進(jìn)行亞組分析。(1)3篇文獻(xiàn)[9，18，22]中，121例患兒在常規(guī)治療(補(bǔ)液等)基礎(chǔ)上采用肌內(nèi)注射氯丙嗪，120例患兒只進(jìn)行常規(guī)治療。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2=71%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒平均退熱時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.97，95%CI=-1.50～-0.44，P<0.05)，見(jiàn)圖4。(2)2篇文獻(xiàn)[20-21]中，336例患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服氯丙嗪，219例患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用抗菌藥物(慶大霉素或其他抗菌藥物)。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒平均退熱時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.26，95%CI=-2.26～-0.25，P<0.05)，見(jiàn)圖4。

2.4.4不良反應(yīng)：僅4篇文獻(xiàn)[8-9，12，18]報(bào)告，個(gè)別患兒用藥后出現(xiàn)煩躁譫語(yǔ)或輕度嗜睡癥狀，偶有患兒出現(xiàn)面色蒼白，并均于24 h內(nèi)恢復(fù)，站立時(shí)均未出現(xiàn)昏厥及低血壓，且未發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)；6篇文獻(xiàn)[10，13，17，20-22]報(bào)告未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生；其余4篇文獻(xiàn)[11，14-16]均未報(bào)告不良反應(yīng)。

2.5　發(fā)表偏倚

以有效率為指標(biāo)，繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示，各研究在倒漏斗圖兩側(cè)分布不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖5。

圖3　納入研究的3個(gè)亞組平均治愈時(shí)間比較的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plot of Meta-analysis on comparison of average cure time among 3 involved subgroups

圖4　納入研究的2個(gè)亞組平均退熱時(shí)間比較的Meta分析森林圖Fig 4　Forest plot of Meta-analysis on comparison of average fever regression time between 2 involved subgroups

圖5　有效率的倒漏斗圖Fig 5　Inverted funnel plot of effective rate

3　討論

本研究結(jié)果提示，氯丙嗪輔助治療嬰幼兒腹瀉，在有效率、平均治愈時(shí)間和平均退熱時(shí)間方面均較抗菌藥物組和僅采用常規(guī)治療的對(duì)照組存在優(yōu)勢(shì)。納入的14篇文獻(xiàn)中，其中4篇報(bào)告了不良反應(yīng)，多為輕微鎮(zhèn)靜作用，且當(dāng)嬰幼兒呈現(xiàn)輕微嗜睡時(shí)，有利于患兒充分休息，有利于治療(如補(bǔ)液)的順利進(jìn)行。

本研究的局限性：第一，納入研究均為單中心研究，缺乏多中心研究；第二，納入研究大多數(shù)為常規(guī)治療作為對(duì)照，缺乏合理的安慰劑對(duì)照，抗菌藥物對(duì)照組中抗菌藥物的使用較為隨機(jī)(包括慶大霉素、氨芐西林和復(fù)方磺胺甲唑)；第三，絕大多數(shù)研究均未進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊(cè)，尚不明確是否存在選擇性報(bào)告的風(fēng)險(xiǎn)；第四，氯丙嗪輔助治療嬰幼兒腹瀉的研究在平均治愈時(shí)間和平均退熱時(shí)間的Meta分析中，異質(zhì)性較大，敏感性分析顯示結(jié)果穩(wěn)定，其異質(zhì)性的主要原因可能為基礎(chǔ)疾病、治療方案及研究設(shè)計(jì)的差異。

基于當(dāng)前研究證據(jù)，氯丙嗪有抗分泌、抗菌作用，同時(shí)具有鎮(zhèn)靜止吐作用，能夠有效地進(jìn)行病因和癥狀的雙向治療，較傳統(tǒng)療法起效快，與傳統(tǒng)療法有協(xié)同作用，可減少補(bǔ)液量，縮短病程；用于嬰幼兒腹瀉時(shí)用量小，用藥時(shí)間短，在輔助治療嬰幼兒腹瀉方面存在優(yōu)勢(shì)，長(zhǎng)期臨床觀察未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，具有推廣應(yīng)用價(jià)值。但因國(guó)內(nèi)外缺乏高質(zhì)量大規(guī)模的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，故氯丙嗪輔助治療嬰幼兒腹瀉的療效和安全性尚需進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

[致謝：教育部長(zhǎng)江學(xué)者創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)基金(No.IRT0935)；國(guó)際合理用藥網(wǎng)絡(luò)中國(guó)中心組高風(fēng)險(xiǎn)用藥人群藥物管理組]

[1]Baqui AH，Black RE，Yunus M，et al.Methodological issues in diarr-hoeal diseases epidemiology：definition of diarrhoeal episodes[J].Int J Epidemiol.1991，20(4)：1057-1063.

[2]Kotloff KL，Nataro JP，Blackwelder WC，et al.Burden and aetiology of diarrhoeal disease in infants and young children in developing countries(the Global Enteric Multicenter Study, GEMS)：a pros-pective, case-control study[J].Lancet，2013，382(9888)：209-222.

[3]Grant JP.The state of the world’s children 1982-1983[M].New York：UNICEF，1983：135.

[4]Liu L，Johnson HL，Cousens S，et al.Global, regional, and national causes of child mortality：an updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000[J].Lancet，2012，379(9832)：2151-2161.

[5]Almroth S，Latham MC.Rational home management of diarrhoea[J].Lancet，1995，345(8951)：709-711.

[6]Kwon KT，Rudkin SE，Langdorf MI.Antiemetic use in pediatric gastroenteritis：a national survey of emergency physicians，pedi-atricians，and pediatric emergency physicians[J].Clin Pediatr(Phila)，2002，41(9)：641-652.

[7]Islam MR，Sack DA，Holmgren J，et al.The use of chlorpromazine in the treatment of cholera and other severe acute watery diarrheal diseases[J].Gastroenterology，1982，82(6)：1335-1340.

[8]糜麗珍，邵立鴻.肌注氯丙嗪佐治中重度秋季腹瀉55例療效觀察[J].浙江醫(yī)學(xué)，2001，23(5)：320-321.

[9]李淑清，魏葳.氯丙嗪在小兒腹瀉病的臨床應(yīng)用[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，26(5)：521.

[10]徐莉.氯丙嗪治療輪狀病毒性腸炎28例臨床觀察[J].河南診斷與治療雜志，2002，16(6)：432.

[11]馬陸.氯丙嗪治療秋季腹瀉100例療效觀察[J].臨床兒科雜志，1994，12(2)：141.

[12]牛樹(shù)忠.氯丙嗪治療小兒腹瀉61例療效分析[J].臨床醫(yī)學(xué)，1996，16(12)：45-46.

[13]崔群，劉仁毅.氯丙嗪治療小兒腹瀉的臨床觀察[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2005，21(11)：1395.

[14]金成永.氯丙嗪治療小兒腹瀉療效分析[J].健康必讀：中旬刊，2011(12)：70.

[15]劉誠(chéng).氯丙嗪足三里注射治療腹瀉療效初步觀察[J].湖南醫(yī)學(xué)，1987，4(3)：236.

[16]喬秀榮，王桂英.氯丙嗪足三里注射治療小兒腹瀉的觀察與護(hù)理[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師：醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)，2010，12(14)：209.

[17]糜麗珍.氯丙嗪佐治秋季腹瀉105例觀察[J].現(xiàn)代康復(fù)，1998，2(5)：479.

[18]陶森芬，嚴(yán)靖.氯丙嗪佐治小兒急性腸炎55例療效觀察[J].南通醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，1991，11(2)：167.

[19]許貴書(shū)，白國(guó)芳，馬銀軒.小劑量氯丙嗪治療秋季腹瀉43例觀察[J].河北中西醫(yī)結(jié)合雜志，1998，7(6)：948.

[20]謝漢良.小劑量氯丙嗪治療嬰幼兒腹瀉300例觀察[J].臨床兒科雜志，1991，9(3)：199.

[21]申紅琳.小劑量氯丙嗪治療嬰幼兒急性腹瀉36例[J].衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1994，22(1)：87-88.

[22]莊福聚，黃薇.足三里注射氯丙嗪治療嬰幼兒秋冬季腹瀉36例[J].濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1991，14(2)：60-61.

[23]Hilt RJ.Monitoring psychiatric medications in children[J].Pediatr Ann，2012，41(4)：157-163.

[24]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)消化學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童腹瀉病診斷治療原則的專(zhuān)家共識(shí)[J].中華兒科雜志，2009，47(8)：634-636.

[25]Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0.The Cochrane Collaboration，2011[N/OL].http：//www.cochrane-handbook.org.