泛素蛋白酶體途徑和泛素羧基末端水解酶-3及其參與調(diào)節(jié)生物進(jìn)程的研究進(jìn)展

任國婧，師永紅 ，2

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050）

泛素是一個(gè)有大約8 KD分子量的小蛋白，其與靶蛋白的特異性結(jié)合稱為泛素化作用。泛素化是轉(zhuǎn)錄后的編輯，參與細(xì)胞的各種生物進(jìn)程，蛋白的泛素化和去泛素化的過程在多種疾病的發(fā)生過程起重要作用包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和維持蛋白的穩(wěn)定、細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡等并參與腫瘤的形成演進(jìn)[1]。泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）作為蛋白降解的途徑，對(duì)依賴此途徑降解的蛋白具有高度選擇性，泛素化的異常蛋白質(zhì)和短壽蛋白質(zhì)能被26S蛋白酶體識(shí)別并降解[2]。此途徑又稱ATP-依賴降解途徑在細(xì)胞周期、DNA復(fù)制、免疫應(yīng)答等生物過程中扮演重要角色。去泛素化酶（DUBs）可以逆轉(zhuǎn)蛋白的泛素化，將蛋白從泛素分子上分離開來，可以避免蛋白的過度降解并重新釋放出泛素單體，使泛素重新進(jìn)入泛素蛋白酶體的循環(huán)[3]，對(duì)于調(diào)節(jié)生物體內(nèi)蛋白的平衡起重要作用。

1 泛素與蛋白酶體降解體系

1.1 泛素與泛素化過程 泛素分子是存在真核生物細(xì)胞中由76個(gè)氨基酸分子組成的一個(gè)有大約8 KD分子量的小蛋白。泛素分子的主要特征是其含有的7種甘氨酸（Lys）殘基（Lys6、Lys11、Lys27、Lys29、Lys33、Lys48和Lys63）均能被泛素化產(chǎn)生相應(yīng)的泛素與異肽鏈接的環(huán)狀鏈；當(dāng)泛素被連接到第二個(gè)泛素的氮-末端時(shí)，產(chǎn)生了第八種鏈型即蛋氨酸1-鏈（Met-1）或“線性”鏈。同時(shí)，泛素也可以在甘氨酸（Lys）殘基上被乙?；?，或者在絲氨酸（Ser）、蘇氨酸（Thr）或酪氨酸（Tyr）殘基上磷酸化[4]，泛素分子每一個(gè)修飾都有可能極大地改變生物信號(hào)輸出結(jié)果。泛素與靶蛋白的特異性結(jié)合稱為泛素化作用。泛素化的編輯大體分為三個(gè)過程，首先是泛素分子被泛素激活酶E1激活，此過程需要分解ATP提供能量；其次有活性的泛素分子與泛素結(jié)合酶E2結(jié)合，最后在泛素蛋白連接酶E3的作用下將靶蛋白與E2s結(jié)合的泛素羧基末端連接，使靶蛋白被泛素-蛋白酶體識(shí)別并降解，其中決定蛋白特異性結(jié)合的酶是E3s[5]。一種蛋白質(zhì)的降解需多次泛素化反應(yīng)，形成泛素化鏈。蛋白的泛素化是一種動(dòng)態(tài)的多層次的轉(zhuǎn)錄后的編輯，幾乎涉及真核生物的所有生物行為，包括生物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和腫瘤的形成與演進(jìn)等。

1.2 泛素化與蛋白酶體降解體系 在真核細(xì)胞中蛋白質(zhì)的降解有兩條重要的途徑，一條途徑是降解細(xì)胞外來的蛋白質(zhì)、膜蛋白和細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)壽蛋白的溶酶體或者液泡自噬，其對(duì)蛋白的特異性較差，其他細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)如核酸、脂質(zhì)和碳水化合物等均可通過此途徑被人體消化；另一條途徑是通過蛋白酶體途徑來降解異常蛋白質(zhì)和短壽蛋白質(zhì)，此途徑對(duì)要降解的目標(biāo)蛋白有較高的選擇性，其對(duì)蛋白的降解是通過泛素化編輯作用來進(jìn)行的[6]。蛋白酶體是26 S的蛋白質(zhì)復(fù)合物，主要由20 S的核心顆粒和19 S或11 S的調(diào)節(jié)顆粒組成。核心顆粒是由2個(gè)α外環(huán)和2個(gè)β內(nèi)環(huán)組成，每個(gè)環(huán)又由7個(gè)亞基構(gòu)成。核心顆粒的α環(huán)在氮-端的中心軸形成一扇門以阻擋分子進(jìn)入核心顆粒內(nèi)。核心顆粒是蛋白酶體的水解核心，活性位點(diǎn)位于2個(gè)β環(huán)上，其中β1、β2和β5亞基具有蛋白酶活性，可分別裂解含半胱氨酸的天冬氨酸特異性酶活性、胰蛋白酶相似活性、糜蛋白酶活性的底物，催化不同的蛋白質(zhì)降解。調(diào)節(jié)顆粒位于核心顆粒的兩端，形成空心圓柱的蓋子，其能識(shí)別，結(jié)合待降解的泛素化蛋白并與蛋白質(zhì)的去折疊及使蛋白質(zhì)定位于20 S的核心顆粒有關(guān)[7]。泛素化的蛋白質(zhì)被26 S的泛素蛋白酶體識(shí)別并在泛素蛋白酶體降解，產(chǎn)生一些約7～9個(gè)氨基酸殘基組成的肽鏈，肽鏈進(jìn)一步水解生成氨基酸殘基。

1.3 泛素化降解的底物蛋白及參與的生物過程 UPS是具有高度選擇性的蛋白降解系統(tǒng)，許多基因的蛋白均通過此途徑降解，影響生物的進(jìn)程。巨噬細(xì)胞活化因子c（c-Maf）的過表達(dá)被認(rèn)為是多發(fā)性骨髓瘤的顯著標(biāo)志，在多發(fā)性骨髓瘤中c-Maf蛋白的水平顯著下降且出現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞凋亡，近期研究發(fā)現(xiàn)泛素連接酶UBE2O能下調(diào)c-Maf的活性及細(xì)胞周期蛋白D2的表達(dá)，恢復(fù)細(xì)胞中UBE2O活性其能與c-Maf形成Lys48-多聚泛素化鏈（K48）并使c-Maf降解，誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[8]。清道夫受體B型1（SR-B1）屬于巨噬細(xì)胞受體的一種，在細(xì)胞的新陳代謝中有多重作用，包括促進(jìn)度脂蛋白膽固醇脂（HDL-CE）選擇性分解、調(diào)節(jié)高密度脂蛋白的代謝、抗炎作用，還能促進(jìn)維生素分子、病毒及凋亡細(xì)胞的吸收分解。SR-B1通過蛋白酶體途徑降解，NHERF1（Na+/H+exchanger regulatory factor-1）和NHERF2（Na+/H+exchanger regulatory factor-2）能分別促進(jìn)SR-B1的甘氨酸-508和甘氨酸-500位點(diǎn)的泛素化促使其被泛素蛋白酶體識(shí)別并降解，減少SR-B1蛋白的水平，抑制SR-B1的作用[9]，增加疾病的風(fēng)險(xiǎn)。作為一種翻譯后編輯，泛素化的蛋白在炎性細(xì)胞中有重要作用。絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）亞家族p38α介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激反應(yīng)，成為開發(fā)抗炎藥物的靶位。Nedd4屬于泛素蛋白連接酶E3家族，有E3的活性特點(diǎn)，研究表明沉默Nedd4的表達(dá)或者敲除Nedd4的基因，細(xì)胞中磷酸化的p38水平增高，磷酸化的p38α（p-p38α）在p38α和Nedd4之間的泛素連接尤其是以甘氨酸-48鏈（K-48）的多聚泛素化連接中有重要作用，能促進(jìn)p38α亞型（p38αV1和p38αV2）降解。同樣p38和Nedd4的K-48和K-63連接也能誘導(dǎo)p-p38α通過蛋白酶和溶酶體途徑的降解。Nedd4還可以通過調(diào)節(jié)p-p38α的降解抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）和激活蛋白-1（AP-1）的活性，為炎癥的靶向治療提供更多的方向[10]。透明質(zhì)酸酶配體（PCB-126）能增加腫瘤抑制基因（P53）的泛素化及其通過泛素蛋白酶體降解過程來抑制P53的表達(dá)，減少游離泛素單體，擾亂泛素蛋白酶體降解平衡，為腫瘤的治療提供可能靶點(diǎn)[11]。

2 去泛素化酶體系的作用

2.1 去泛素化酶家族及作用機(jī)理 去泛素化酶可以逆轉(zhuǎn)蛋白的泛素化，將蛋白從泛素分子上分離開來，并重新釋放出泛素單體，使之進(jìn)入泛素蛋白酶體的循環(huán)。依據(jù)基因序列和組織結(jié)構(gòu)的相似性，去泛素化酶家族又分為6個(gè)亞家族，包括羧基末端水解酶家族UCHs、卵巢腫瘤相關(guān)蛋白OTUs、泛素特異性蛋白酶USP、MJD酶（含Machado-Joseph結(jié)構(gòu)域）以及單核細(xì)胞趨化蛋白誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)家族（MCPIP）和JAB1/MPN/MOV34蛋白酶家族（JAMMs），其中泛素羧基末端水解酶家族UCHs屬于半胱氨酸水解酶家族是最先被人們研究并加以說明的[12]。人體UCHs家族種類眾多，包含UCH-L1、UCH-L3、UCH-L5（UCH37）、BAP1等，家族成員在氨基酸序列上有很大的相似性如UCH-L3與UCH-L1有超過55%的相似的氨基酸序列，UCH-L5與UCH-L3和UCH-L1分別有超過28%和23%氨基酸片段相同，在其中起主要作用的是UCH-L1和UCH-L3[13]。

泛素羧基末端水解酶-3作為UCHs中的起主要作用的成員，其結(jié)構(gòu)和功能越來越多被人們所了解。UCH-L3有C-末端水解酶活性，能作用于泛素的羧基端將泛素上結(jié)合的小分子的肽和化合物水解為泛素單體和結(jié)合物，其通過形成Lsy48-和Lsy63-結(jié)合泛素二聚體來防止靶蛋白的降解和抑制泛素化活性[14]。研究發(fā)現(xiàn)UCHs家族不能水解泛素二聚體（Ub-Ub dimers），但是UCH-L3、UCH-L1、UCH-L5和BAP1可以通過直接水解Ub-SUMO2和Ub-Ube2W等泛素結(jié)合肽形式的結(jié)構(gòu)蛋白N-端結(jié)合的泛素釋放出自由的泛素單體和結(jié)合蛋白[15]。UCH-L3的水解活性與每個(gè)結(jié)合蛋白底物的熱穩(wěn)定性有很大的關(guān)系，底物的熱穩(wěn)定性可以影響UCH-L3對(duì)底物的特異性選擇，使其有可能裂解更大更穩(wěn)定的蛋白底物[16]。

2.2 UCH-L3調(diào)節(jié)的靶蛋白及參與的生物學(xué)過程

2.2.1 UCH-L3與細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）在腫瘤發(fā)生發(fā)展進(jìn)程及侵襲轉(zhuǎn)移中起重要作用，其表達(dá)上調(diào)可以減少上皮細(xì)胞鈣粘蛋白（E-cadherin）的表達(dá)，破壞細(xì)胞間的連接，使上皮細(xì)胞極性喪失，增加腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[17]。研究表明UCH-L3可以通過調(diào)節(jié)EMT現(xiàn)象進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤的生物學(xué)行為。在不同類型的前列腺癌細(xì)胞中UCH-L3的表達(dá)水平不同其表達(dá)上調(diào)在正?；蚍寝D(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞，下調(diào)在高度轉(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞如PC3細(xì)胞和DU145細(xì)胞。敲除人正常前列腺上皮細(xì)胞1（RWPE1）的UCHl3基因，可以誘發(fā)EMT現(xiàn)象的形態(tài)學(xué)變化和相關(guān)因子表達(dá)的改變，如上皮細(xì)胞鈣粘蛋白（E-cadherin）表達(dá)下調(diào)及Snail、Slug、Twist、和MMPs的增加，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。而增加高度轉(zhuǎn)移性前列腺癌PC3細(xì)胞中UCHL3的表達(dá)，可以逆轉(zhuǎn)EMT現(xiàn)象的發(fā)生，并且減少癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[18]。此外腫瘤的轉(zhuǎn)移與多種因子相關(guān)，包括過氧化氫酶、過氧化物、低氧誘導(dǎo)因子等能促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。UCH-L1可以通過水解過氧化氫酶NOX4蛋白含有賴氨酸殘基結(jié)構(gòu)使其去泛素化增加NOX4的活性，提高細(xì)胞中過氧化氫酶的水平，增加細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[19]。敲除UCH-37基因能抑制TGF-β通路誘導(dǎo)的細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，但是不能影響TGF-β通路調(diào)控的細(xì)胞周期、生長(zhǎng)和EMT現(xiàn)象[20]。

2.2.2 UCH-L3與細(xì)胞凋亡 腫瘤的生長(zhǎng)，取決于細(xì)胞的增殖與細(xì)胞死亡的比例。有研究表明泛素化是調(diào)節(jié)眾多細(xì)胞凋亡機(jī)制中重要的途徑，許多凋亡相關(guān)因子例如P53、Bcl-2家族、Caspase家族蛋白酶等是通過泛素化來調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡。細(xì)長(zhǎng)軸突萎縮癥（gad）鼠，其體內(nèi)UCH-L1缺乏、泛素化的水平減少且能抵抗隱睪病對(duì)其損傷的壓力，但是檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患有隱睪病的gad鼠體內(nèi)的抗凋亡分子Bcl-2家族的Bcl-2、Bcl-Xl和XIAP水平以及促進(jìn)生長(zhǎng)的分子磷酸化環(huán)腺苷酸反應(yīng)序列結(jié)合蛋白（pCREB）和囊源神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）顯著增高，但是其凋亡抑制蛋白Caspase家族表達(dá)受抑制。相反的是，UCH-L3敲除的鼠患隱睪病后發(fā)現(xiàn)其睪丸萎縮并且促進(jìn)凋亡基因P53、Bax、Caspase3的表達(dá)顯著增加。表明UCHL1在調(diào)節(jié)凋亡和抗凋亡之間的平衡起重要作用，并在精原細(xì)胞的生長(zhǎng)和精子的發(fā)生中扮演重要角色，UCH-L3顯著的減少生殖細(xì)胞凋亡[21]。與UCH-L3序列高度相似的UCH-L1主要存在于神經(jīng)元細(xì)胞中。在有肥胖癥大鼠的大腦皮層，UCHL1和UCH-L3的表達(dá)上調(diào)，上調(diào)的UCH-L1可能使P53基因穩(wěn)定表達(dá)并通過P53影響B(tài)ax及Caspase3的作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激啟動(dòng)蛋白激酶R類似內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）、轉(zhuǎn)錄激活因子6（ATF6）和X-盒結(jié)合蛋白1（XBP1）通路導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡[22]。

2.2.3 UCH-L3與DNA修復(fù) 同源重組（HR）是由通過BRCA2-RAD51軸由BRCA2引入DNA雙鏈斷裂的蛋白質(zhì)RAD51引導(dǎo)的同源鏈交換，是哺乳動(dòng)物細(xì)胞DNA雙鏈斷裂修復(fù)的主要方式之一。HR的缺失會(huì)導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定，也是腫瘤發(fā)生的誘因[23]。研究發(fā)現(xiàn)UCH-L3能使RAD51去泛素化并促進(jìn)BRCA2和RAD51之間的連接。認(rèn)為UCHL3是DNA修復(fù)的新型調(diào)節(jié)因子，并通過其中的一個(gè)模型磷酸化-去泛素化級(jí)聯(lián)動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)BRCA2-RAD51途徑來實(shí)現(xiàn)DNA修復(fù)。過表達(dá)UCHL3的乳腺癌細(xì)胞耐輻射和化療，而UCHL3的缺失使細(xì)胞對(duì)這些治療敏感，這表明了UCHL3在癌癥治療中決定性作用[24]。為乳腺癌的靶向治療提供了新的靶點(diǎn)。

2.2.4 UCH-L3與其他生物進(jìn)程 新的研究發(fā)現(xiàn)泛素羧基末端水解酶家族與精子的發(fā)生和受精過程有很大的聯(lián)系，UCH-L3表達(dá)水平對(duì)精子的數(shù)量、濃度及運(yùn)動(dòng)能力產(chǎn)生積極影響，且研究發(fā)現(xiàn)UCH-L3在弱精子癥和少弱精子癥的水平明顯低于精子量正常的水平，其可以作為檢驗(yàn)弱精子癥和少弱精子癥患者的精子質(zhì)量、受精及早期胚胎發(fā)展的指標(biāo)[25]。研究人員發(fā)現(xiàn)提高UCH-L3的表達(dá)水平能誘導(dǎo)骨形成蛋白2（BMP2）啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄因子Smad1和調(diào)節(jié)下游基因的轉(zhuǎn)錄，增加Smad1的穩(wěn)定性，顯著促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，減少UCH-L3的水平能影響絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK），進(jìn)而影響軟骨的形成導(dǎo)致面部畸形[26]。

2.3 展望 近年來，隨著對(duì)去泛素化酶家族研究的深入，泛素羧基末端水解酶-3作為去泛素化酶家族主要成員也受到人們的廣泛關(guān)注，但是目前對(duì)于UCH-L3的研究還不太充分，尚有問題亟需解決：①UCH-L3參與細(xì)胞周期的具體途徑；②UCH-L3的去泛素化作用已經(jīng)明確，但是具體的切割位點(diǎn)還要進(jìn)一步研究；③UCH-L3的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移相關(guān)，但是相關(guān)實(shí)驗(yàn)和臨床資料太少，現(xiàn)有研究未明確UCH-L3與腫瘤轉(zhuǎn)移方式的關(guān)系；④UCH-L3表達(dá)水平的改變可以使凋亡蛋白的表達(dá)水平發(fā)生變化，UCH-L3調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的具體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和蛋白通路尚不明確等。因此，對(duì)UCH-L3參與調(diào)節(jié)生物活性機(jī)制的研究還應(yīng)該在其具體的去泛素化位點(diǎn)及參與的信號(hào)通路和蛋白通路方向繼續(xù)深入，以便為疾病的靶向治療提供更多的理論支持。

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