血清同型半胱氨酸的研究現(xiàn)狀及應(yīng)用價(jià)值

鄒光美,黃朝任

（1.玉林市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西 玉林 537000；2.玉林市中醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西 玉林 537000）

隨著各種疾病發(fā)病率的增加,有預(yù)測(cè)價(jià)值的檢驗(yàn)指標(biāo)越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。同型半胱氨酸已被研究證實(shí)作為與心腦血管疾病密切相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展中密切相關(guān)。同時(shí)也與高血壓、糖尿病、腫瘤及其他疾病有一定的關(guān)系，因此同型半胱氨酸成為研究熱點(diǎn)，近年來(lái)也被廣泛應(yīng)用于臨床與各種研究。

1 同型半胱氨酸的生理及生化特性

同型半胱氨酸（Homocysteine，HCY）即2-氨基-4-巰基丁酸，是一種非蛋白質(zhì)含硫蛋氨酸代謝的氨基酸產(chǎn)物，在其結(jié)構(gòu)中半胱氨酸旁鏈的硫醇基（-SH）前額外包含一個(gè)的亞甲基（-CH2-）。人體內(nèi)的HCY主要來(lái)源于飲食攝取的蛋氨酸，其代謝主要有兩條途徑：一條途徑為蛋氨酸合成酶的作用下通過(guò)再甲基化途徑生成甲硫氨酸，另外一條途徑在胱硫醚β-合成酶作用下需要Vit B6為輔助因子協(xié)同，與絲氨酸結(jié)合生成胱硫醚[1]。同型半胱氨酸同時(shí)也是一種血管損傷性氨基酸，其中10%～20%是以同型半胱氨酸二聚體或者與其他的巰基（如同型半胱氨酸-半胱氨酸二硫化合物）相結(jié)合，70%同型半胱氨酸（HCY）由腎臟排出。以上兩條代謝途徑任何原因引起其障礙均可導(dǎo)致體內(nèi)HCY升高[2]。

2 同型半胱氨酸與心腦血管疾病臨床應(yīng)用

心血管疾病是涉及循環(huán)系統(tǒng)的疾病，其中包括心臟、動(dòng)脈、靜脈、微血管等，一般與動(dòng)脈硬化有關(guān)，臨床上可以分為急性和慢性，是導(dǎo)致全球死亡的主要原因。1969年，Mccully等研究學(xué)者在實(shí)驗(yàn)室里首先發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocysteinemia，HHCY）與動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成等的關(guān)系，同時(shí)提出了HHCY可能引起動(dòng)脈粥樣硬化性相關(guān)疾病的假說(shuō)[3]。高水平的HCY水平已被公認(rèn)為是一種新興的心血管疾病的危險(xiǎn)因素，高血漿水平的這種氨基酸與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。目前，關(guān)于降低HCY是否能減少腦血管病發(fā)病率的問(wèn)題仍存在爭(zhēng)議。

2.1 與腦卒中的的臨床應(yīng)用 Kwon等[4]研究共有396例患者，結(jié)果顯示升高HCY水平，使急性缺血性中風(fēng)患病風(fēng)險(xiǎn)最終趨于增加，因此，HCY水平可能是有價(jià)值的急性腦卒中患者預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Ji等[5]采用前瞻性隊(duì)列研究，該研究收集2008～2013年間，河南省腦卒中登記處的急性缺血性中風(fēng)1 342例患者的基線資料和血液樣本并隨訪12個(gè)月，該研究結(jié)果表明HCY水平是嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HCY高水平的可以預(yù)測(cè)嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙和中風(fēng)復(fù)發(fā)等。Zhi等[6]研究入院治療急性缺血性腦卒中3 799例，患者隨訪48個(gè)月結(jié)果同樣表明，在急性期缺血性卒中總HCY水平升高可預(yù)測(cè)死亡率，尤其是在與大血管動(dòng)脈粥樣硬化亞型腦卒中患者。謝氏[7]研究以2013年10月～2014年2月昆山市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的386例腦卒中患者作為研究對(duì)象，與Zhi等研究結(jié)果一致。He等[8]利用PubMed和EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索發(fā)表于2013年4月前相關(guān)研究的薈萃分析，HCY水平升高與不同類(lèi)型的中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)選擇其中包括九個(gè)研究組成的13 284名參與者，該薈萃分析表明，血漿HCY水平升高與缺血性中風(fēng)和中風(fēng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但與出血性卒中無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。

2.2 與腦梗死的臨床應(yīng)用 Fu等[9]根據(jù)嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)行了對(duì)13項(xiàng)符合的研究進(jìn)行薈萃分析，包括1 206例患者和1 202名健康對(duì)照者，研究表明，腦梗死患者血清HCY水平明顯高于正常對(duì)照組，該薈萃分析顯示血清HCY水平與腦梗死的發(fā)病密切相關(guān)，提示血清HCY水平可能是用于腦梗死早期診斷和治療一個(gè)重要的生物標(biāo)志物，高HCY血癥為腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。瞿氏[10]等研究來(lái)自上海市292例腦梗死患者、80名健康體檢者，其研究結(jié)果與Fu等相一致。Zhang等[11]研究結(jié)果表明，HCY是在中國(guó)人口發(fā)展為急性腦梗死患者的重要因素，同時(shí)血漿HCY濃度與復(fù)發(fā)性腦梗死關(guān)系的密切相關(guān)。Wu等[12]研究共有78例急性腦梗死患者，結(jié)果表明血漿HCY水平與頸動(dòng)脈斑塊形成頻率的增加相關(guān)，特別與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的程度有關(guān)，血漿HCY水平升高與發(fā)生急性腦梗死患者增加頸動(dòng)脈病變有顯著的關(guān)系。

2.3 與動(dòng)脈粥樣硬化的的臨床應(yīng)用 HCY已被公認(rèn)為過(guò)去五年作為動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。高同型半胱氨酸研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈硬化斑塊發(fā)生在高胱氨酸尿癥，可由胱硫醚合成酶、蛋氨酸合成酶或亞甲基四氫葉酸還原酶缺陷引起。代謝和營(yíng)養(yǎng)異常導(dǎo)致的血漿同型半胱氨酸濃度升高也可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，但在一般人群中沒(méi)有這些罕見(jiàn)的酶異常[13]。在許多研究數(shù)據(jù)可以合理地推斷出HCY似乎是動(dòng)脈硬化的連續(xù)從亞臨床到臨床疾病一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，為了降低HCY水平的策略，已被證明是減少動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的發(fā)生率[14]。邵氏[15]等研究顯示血清HCY水平高低與頸動(dòng)脈粥樣硬化程度呈正相關(guān),血清HCY水平越高,頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、狹窄越嚴(yán)重。但是另外一些臨床試驗(yàn)證明，服用葉酸和維生素B6或B12，即使可降低高同型半胱氨酸水平，也可能無(wú)法降低動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件的發(fā)生[16]。

2.4 與心肌梗死的臨床應(yīng)用 Akyurek等[17]研究表明，在無(wú)任何危險(xiǎn)因素急性心肌梗死患者中HCY水平明顯增高，結(jié)果認(rèn)為HCY水平可能是心肌梗死患者的獨(dú)立危險(xiǎn)及致病因素。周氏等[18]研究50例心肌梗死患者，63例健康對(duì)照者的一項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果與Akyurek等的相一致。Noichri等[19]研究結(jié)果表明，高同型半胱氨酸血癥紅細(xì)胞過(guò)氧化氫酶活性下降，參與相關(guān)心肌缺血的再灌注。高同型半胱氨酸血癥可增加心肌功能障礙尤其是在活性氧化物引起缺血再灌注的損傷。Alam等[20]研究的主要發(fā)現(xiàn)是血清HCY水平與急性心肌梗死患者血清心肌肌鈣蛋白I的正相關(guān)關(guān)系。所以聯(lián)合檢測(cè)血清HCY與增加心肌損傷的血清心肌肌鈣蛋白I水平是診斷急性心肌梗死患者敏感指標(biāo)。

2.5 與老年癡呆、帕金森病等認(rèn)知功能障礙疾病的的臨床應(yīng)用 在最近幾年，有越來(lái)越多研究學(xué)者熱衷于探討HCY與認(rèn)知障礙之間的因果關(guān)系。高HCY水平正日益被視為與年齡有關(guān)的各種類(lèi)型認(rèn)知功能障礙如老年癡呆、帕金森病等一個(gè)危險(xiǎn)因素。Moustafa AA等[21]研究發(fā)現(xiàn)，HCY可引發(fā)氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，引起線粒體功能障礙，導(dǎo)致血管損傷。血漿HCY水平升高也可能引起情感障礙和精神分裂癥患者認(rèn)知障礙。Jiang等[22]研究表明，高HCY水平可能與認(rèn)知功能受損相關(guān)，但對(duì)非癡呆血管性認(rèn)知功能障礙（VCIND）患者血漿總HCY水平目前的研究是有限的，與認(rèn)知功能的機(jī)制尚不清楚。另外有研究表明，服用葉酸和維生素能夠降低血清HCY水平和對(duì)抗一些機(jī)制有利于神經(jīng)變性損傷，如輕度認(rèn)知障礙和癡呆或帕金森病，因此預(yù)防性治療與葉酸和維生素B6或B12可降低HCY濃度并能預(yù)防或延緩認(rèn)知衰退[16]。

3 同型半胱氨酸與高血壓的臨床應(yīng)用

Han等[23]一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的前瞻性的隊(duì)列研究，501例原發(fā)性高血壓患者中，平均接受2.5年的葉酸補(bǔ)充，研究表明高血壓患者高同型半胱氨酸血癥有明顯相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)補(bǔ)充葉酸可有效降低HCY水平。Sun等[24]研究共調(diào)查原發(fā)性高血壓患者165例，結(jié)果顯示高同型半胱氨酸血癥可能在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。Wang等[25]前瞻性隊(duì)列研究，所有的招募參與者是來(lái)自中國(guó)深圳的60個(gè)社區(qū)，結(jié)果表明同型半胱氨酸可能增加高血壓病患者尤其是女性的易感性。

4 同型半胱氨酸與糖尿病的臨床應(yīng)用

Mao S等[26]學(xué)者檢索了PubMed，EMBASE和Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)從1990年1月～2013年10月確定符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的七項(xiàng)研究進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析，結(jié)果分析表明，血漿HCY的地位隨著糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度相關(guān)，高同型半胱氨酸血癥是糖尿病患者出現(xiàn)腎損傷的危險(xiǎn)因素，可作為糖尿病腎病病情監(jiān)測(cè)的一項(xiàng)有效指標(biāo)，應(yīng)建議經(jīng)常監(jiān)測(cè)和早期干預(yù)。崔氏[27]研究吉林大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科2013年5月～2014年1月明確診斷為2型糖尿病患者100例，其結(jié)果與Mao S等的相一致。Ebesunun MO等[28]研究70名2型糖尿病病例，結(jié)果顯示高同型半胱氨酸血癥可能是參與胰島素抵抗的發(fā)展，2型糖尿病的血漿總HCY濃度增高可使糖尿病患者并發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，是早發(fā)心血管事件的危險(xiǎn)因素。Sudabeh等[29]學(xué)者的這項(xiàng)研究是在德黑蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中心進(jìn)行,隨機(jī)抽取52例妊娠期糖尿病女性作為病例組和51例非妊娠期糖尿病女性作為對(duì)照組，結(jié)果分析表明在妊娠期糖尿病組中血清HCY水平有明顯升高的趨勢(shì)，但HCY水平與妊娠期糖尿病顯著相關(guān)的研究，仍需要進(jìn)一步增加研究的樣本量。

5 同型半胱氨酸與腫瘤、其他疾病相關(guān)的臨床應(yīng)用

此外研究還發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸水平異常與宮頸癌、乳腺癌、胃癌等多種惡性癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)有一定的相關(guān)性。其他疾病如肝臟疾病如酒精性肝炎、肝硬化，深靜脈血栓形成、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、肺動(dòng)脈高壓、早期腎損傷及骨折愈合等均有學(xué)者進(jìn)行相關(guān)研究，結(jié)果表明HCY的濃度可以作為預(yù)測(cè)或輔助診斷的指標(biāo)。

6 展望

綜上所述，血清同型半胱氨酸可能與多種疾病的發(fā)病相關(guān)，通過(guò)人為調(diào)節(jié)和降低HCY的濃度，可以有效地預(yù)防或降低多種疾病發(fā)生的危險(xiǎn)性。但由于疾病病因及機(jī)制的復(fù)雜性，部分研究受地域、人種和研究設(shè)計(jì)等的差異影響，存在研究結(jié)論尚不一致，甚至相反。今后還需更深入、廣泛的研究以更全面地了解HCY確切的致病機(jī)制以及對(duì)預(yù)后的判斷價(jià)值，為相關(guān)疾病的防治提供更多，更有效的新的思路。

[1] Hashimoto T,Shinohara Y,Hasegawa H.Homocysteine metabol ism[J]. Yakugaku Zasshi, 2007,127(10):1579-1592.

[2] Blom HJ,Smulders Y.Overview of homocysteine and folate metabol ism.With special references to cardiovascular disease and neural tube defects[J].J Inherit Metab Dis,2011,34(1):75-81.

[3] McCul ly KS.Hyperhomocysteinemia and ar teriosclerosis:historical perspectives[J].Cl in Chem Lab Med,2005,43(10):980-986.

[4] Kwon HM,Lee YS,Bae HJ,et al.Homocysteine as a predictor of ear ly neurological deterioration in acute ischemic st roke[J]. St roke, 2014,45(3):871-873.

[5] Ji Y,Song B,Xu Y,et al.Prognostic signif icance of homocysteine levels in acute ischemic stroke:A prospective cohor t study[D]. Cur r Neurovasc Res,2015.

[6] Shi Z,Guan Y,Huo YR,et al.Elevated Total Homocysteine Levels in Acute Ischemic St roke Are Associated With Long-Term Mor tal ity[D].Stroke,2015.

[7] 謝小青.腦卒中患者血清同型半胱氨酸水平與其短期預(yù)后的關(guān)系[D].蘇州大學(xué),2014.

[8] He Y,Li Y,Chen Y,et al.Homocysteine level and risk of di f ferent st roke types:a meta-analysis of prospective observational studies[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis,2014,24(11):1158-1165.

[9] Fu HJ,Zhao LB,Xue JJ,et al.Elevated Serum Homocysteine(Hcy)Levels May Cont ribute to the Pathogenesis of Cerebral Infarction[J].J Mol Neurosci,2015,56(3):553-561.

[10]瞿國(guó)英,林煒煒,戴越剛.同型半胱氨酸水平與腦梗死患者傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2013,28(2):102-105.

[11]Zhang F,Li X,Dong Q,et al.Risk of acute cerebral infarction and plasma asymmetrical dimethylarginine and homocysteine levels:a cl inical cor relation analysis of Chinese population[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2014,23(9):2225-2232.

[12]Wu W,Guan Y,Xu K,et al.Plasma Homocysteine Levels Predict the Risk of Acute Cerebral Infarction in Patients with Carotid Ar tery Lesions[J].Mol Neu-robiol,2016，53(4):2510

[13]McCul ly KS.Homocysteine and the pathogenesis of atherosclerosis[J].Expert Rev Cl in Pharmacol,2015,8(2):211-219.

[14]Bostom AG,Selhub J.Homocysteine and arteriosclerosis:subcl inical and cl inical disease associations[J].Circulation,1999,99(18):2361-2363.

[15]邵振興,孫金鳳.血清同型半胱氨酸水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系探討[J].海南醫(yī)學(xué),2012,23(4):102-103.

[16]Cacciapuoti F.Lowering homocysteine levels with folic acid and B-vitamins do not reduce ear ly atherosclerosis,but could inter fere with cognitive decl ine and Alzheimer's disease[J].J Thromb Thrombolysis,2013,36(3):258-262.

[17]Akyurek O,Akbal E,Gunes F.Increase in the risk of ST elevation myocardial infarction is associated with homocysteine level[J].Arch Med Res,2014,45(6):501-506.

[18]周益民,孫玉華,林東榮,等.血漿同型半胱氨酸水平與心肌梗死關(guān)系的探討[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2011,10(2):101-102.

[19]Noichri Y,Chalghoum A,Chkioua L,et al.Low erythrocyte catalase enzyme activity is cor related with high serum total homocysteine levels in Tunisian patients with acute myocardial infarction[J]. Diagn Pathol,2013,8(1):1-7.

[20]Alam N,Khan HI,Chowdhury AW,et al.Elevated serum homocysteine level has a positive cor relation with serum cardiac t roponin I in patients with acute myocardial infarction[J].Bangladesh Med Res Counc Bul l,2012,38(1):9-13.

[21]Moustafa AA,Hewedi DH,Eissa AM,et al.Homocysteine levels in schizophrenia and af fective disordersfocus on cognition[J].Front Behav Neurosci,2014(8):343.

[22]Jiang B,Chen Y,Yao G,et al.Ef fects of di f ferences in serum total homocysteine,folate,and vitamin B12 on cognitive impairment in stroke patients[J].BMC Neurol,2014,14(1):1-5.

[23]Han L,Wu Q,Wang C,et al.Homocysteine,Ischemic St roke,and Coronary Hear t Disease in Hypertensive Patients: A Population-Based, Prospective Cohort Study[J].Stroke,2015,46(7):1777-1786.

[24]Sun NL,Xi Y,Yang SN,et al.Plasma hydrogen sulf ide and homocysteine levels in hyper tensive patients with dif ferent blood pressure levels and compl ications[J].Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi,2007,35(12):1145-1148.

[25]Wang C,Han L,Wu Q,et al.Association between homocysteine and incidence of ischemic stroke in subjects with essential hypertension:a matched casecont rol study[J].Cl in Exp Hyper tens, 2015,37(7):557.

[26]Mao S,Xiang W,Huang S,et al.Association between homocysteine status and the risk of nephropathy in type 2 diabetes mel litus[J].Cl in Chim Acta,2014,431(3):206-210.

[27]崔巍.血清同型半胱氨酸和胱抑素C與2型糖尿病腎病的關(guān)系[D].吉林大學(xué),2014.

[28]Ebesunun MO,Obajobi EO.Elevated plasma homocysteine in type 2 diabetes mel litus:a risk factor for cardiovascular diseases[J].Pan Af r Med J,2012,12(1):48.

[29]Alatab S,Fakhrzadeh H,Shari fi F,et al.Cor relation of serum homocysteine and previous history of gestational diabetes mel litus[J].J Diabetes Metab Disord,2013,12(1):34.