CD44與子宮內膜癌的早期篩查及臨床預后研究進展

聶影，王玉瓊，周亭亭，葉輝，王曉慧

（蘭州大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，甘肅 蘭州 730000）

近年來，子宮內膜癌有逐年增多的趨勢，占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%[1]，有較多對于子宮內膜癌的篩查方法及治療方法，但其都存在著一些不盡完善的缺點，要么單一的腫瘤標志物不能作為獨立的診斷標準，要么就是檢查方法過于繁瑣、花費過于高昂、時間較為漫長，對于許多教育缺乏的廣大婦女來說，得不到有效的早期篩查，從而子宮內膜癌的發(fā)病率就會上升。針對我們國家的現(xiàn)狀，我們應該結合一些國內外學者的研究成果尋找一種更可靠的、更經(jīng)濟的方法來普及子宮內膜癌的篩查，能夠使更多的廣大婦女接受并重視此類篩查，提升她們的健康水平，為廣大婦女的健康保駕護航是我們婦產(chǎn)科醫(yī)師義不容辭的使命，本文就試圖尋找更好的方法篩查子宮內膜及監(jiān)測子宮內膜癌的預后展開綜述。

1 CD44的簡介及一般作用功能

1.1 CD44基因蛋白的相關簡介 人類CD44基因蛋白位于11號染色體短臂上（11p13）,有19～20個高度保守的外顯子,被長短不一的內含子所分隔。據(jù)外顯子的表達方式不同，可將CD44基因蛋白分為標準型CD44（CD44s）和變異型CD44（CD44v）。目前來說，對于CD44v6的研究更多、更為深入，國內外許多研究認為它與很多種腫瘤（如子宮內膜癌、胃癌、乳腺癌、宮頸癌）的浸潤與遠處轉移有一定的關聯(lián)。CD44基因蛋白是一種跨膜糖蛋白，最早是在1980年由Dalchan等[2]用單克隆抗體技術準確描述出來。

1.2 CD44的一般作用功能 CD44v6蛋白是細胞黏附分子，是一種整合膜糖蛋白，使細胞基質中的纖維連接蛋白、層粘連蛋白、I型膠原和透明質酸分子及骨架蛋白連接起來，能夠形成細胞偽足，改變細胞的形態(tài)和游動方式。最近的相關研究呈現(xiàn)[3]，CD44基因作為一種重要的黏附性受體，在腫瘤的生長和遠處轉移過程中起著更為重要的作用。大量研究表明，CD44對于維持細胞外基質的完整性及內環(huán)境的穩(wěn)定也有著很重要的作用。國外的大多數(shù)研究學者們發(fā)現(xiàn)，CD44v6在惡性腫瘤組織中的表達情況不一，但是陽性表達者較陰性者更容易發(fā)生脈管浸潤并且轉移到遠處。CD44v6的高表達患者無瘤生存期較低表達者短，引發(fā)我們考慮CD44v6與患者預后有明顯相關性，并可以用于臨床治療，考慮是一個較好的預后參考因素。

2 子宮內膜癌的簡介及臨床篩查現(xiàn)狀

子宮內膜癌的發(fā)病原因目前來說，不明確[4]，如果發(fā)生浸潤轉移及復發(fā)，其預后相對較差，其發(fā)病原因可能跟雌激素的表達、個人體質及遺傳等多種因素有一定的關系[5]。依據(jù)子宮內膜癌與雌孕激素的關系以及流行病學因素、預后因素等把子宮內膜癌分成兩型：I型[6]為雌激素依賴性，約占子宮內膜癌的80%左右，發(fā)病高峰年齡50～60歲，伴肥胖和代謝綜合征，子宮內膜背景為增生期，癌前病變?yōu)樯掀攘鲎儯M織類型為內膜樣腺癌，分化程度低級別，疾病進展相對緩慢，染色體為二倍體，愈后相對較好。Ⅱ型子宮內膜癌主要是漿液性和透明細胞癌，約占15%，平均發(fā)病年齡比I型子宮內膜癌推后十年左右，不伴肥胖和代謝綜合征，組織類型為高級別，疾病進展迅速，染色體為多倍體，預后差。子宮內膜癌Ⅰ型患者很多較年輕，往往由子宮內膜不典型增生發(fā)展而來，期別較早、分化較好，肌層浸潤少或浸潤很淺，進展較緩慢，雌激素受體（ER）陽性表達。其臨床預后明顯好于高齡女性[7]。因此，我們應該積極檢測女性子宮內膜疾病，而子宮內膜癌防治的要點是在于我們應該規(guī)范廣大婦女及時行子宮內膜癌篩查的同時并簡化子宮內膜癌的篩查方法，以阻止其進一步向惡性腫瘤發(fā)展。目前為止，臨床上早期篩查子宮內膜癌的主要手段有：影像學方法：陰道彩色多普勒超聲、磁共振成像（MRI）技術；病理組織學方法：分段診刮術、宮腔鏡直視下活檢和診刮、吸取子宮內膜微量組織行病理學檢查；子宮內膜細胞學檢查；子宮內膜細胞DNA倍體分析等。

3 CD44在子宮內膜癌中的研究現(xiàn)狀及臨床意義

3.1 CD44分子與子宮內膜癌發(fā)生發(fā)展的相互聯(lián)系 CD44分子在增強子宮內膜癌細胞的黏附、促進浸潤程度方面起著很重要的作用。對于子宮內膜癌患者們來說，CD44分子尤其是CD44v6同其他腫瘤一樣，發(fā)揮著很重要的黏附與介導作用，在腫瘤的肌層浸潤與轉移方式上起著很重要的促進作用[8]。CD44v6主要發(fā)揮的作用是黏附腫瘤細胞與已被破壞的細胞基底膜和基質，并且能夠介導腫瘤細胞移出原位病灶進而促進其轉移，通過檢測腫瘤病灶周圍組織CD44v6可以發(fā)現(xiàn)陽性率呈明顯增高的傾向[9]。

3.2 CD44v6與子宮內膜癌、子宮內膜不典型增生表達的臨床意義的比較 CD44v6蛋白是細胞間聚集物，能夠極大地促進腫瘤細胞的黏附、向周圍浸潤并轉移出原位，成為一個很重要的提示其預后的獨立指標[10]。海內外大多數(shù)學者的相關研究成果主要集中在子宮內膜癌的CD44v6蛋白陽性表達率和CD44v6蛋白在正常子宮內膜、子宮內膜不典型增生中的表達程度，以期找到CD44v6蛋白在正常子宮內膜、子宮內膜不典型增生、子宮內膜內膜癌三者中的差異以及與子宮內膜癌生物學行為的聯(lián)系。也有多數(shù)相關研究認為CD44v6蛋白在子宮內膜癌中的表達率明顯高于正常子宮內膜、子宮內膜不典型增生。認為其與子宮內膜癌的浸潤程度和遠處轉移有著密不可分的聯(lián)系，可以作為子宮內膜癌患者預后的一個有用的參考指標，有望成為評估子宮內膜癌患者生存的一個預后參考指標[11]。

3.3 CD44v6免疫細胞化學方法的臨床療效與子宮內膜細胞學的比較及優(yōu)勢

3.3.1 子宮內膜細胞學篩查子宮內膜癌的現(xiàn)狀 近年以來，很多學者們在沿用傳統(tǒng)方法對子宮內膜癌診斷的同時，還在尋找一種更為簡便、無痛且安全、質優(yōu)價廉且準確率更高的子宮內膜癌早期篩查方法。其取得最為顯著的成果就是宮腔內細胞學檢查，即用宮腔內取樣的小型器材獲得子宮內膜細胞進行早期細胞學檢查。對于應用子宮內膜細胞學檢查行子宮內膜癌的早期篩查，國內外的研究報道很多。楊曦等相關學者[12]的研究表示，子宮內膜細胞學對子宮內膜癌診斷的靈敏度為87.3%，特異度為88.3%。Iavazzo等[13]的相關研究發(fā)現(xiàn)，子宮內膜細胞學檢查診斷子宮內膜癌的靈敏度是88.9%，特異度是100%。但子宮內膜細胞學檢查仍有其不可避免的局限性。由于檢測的是宮腔脫落細胞，對于那些宮腔很大，宮底部、宮角部局限性病變的患者來說，可能會造成漏診的風險。子宮內膜的薄厚程度與激素水平的形態(tài)學變化有一定的關聯(lián)，細胞學檢查取材的時間也會很大程度影響細胞學結果的準確性[14]。部分子宮內膜病變的組織病理學診斷主要依賴于內膜腺體的形態(tài)學特征。對于物資貧乏的很多發(fā)展中國家來說，大多數(shù)婦女沒有機會去做子宮內膜細胞學檢查。一個很重要的原因就是缺少熟練掌握子宮內膜細胞學的操作者。想讓子宮內膜癌的早期篩查得以更為普遍的實施，必須能夠負擔得起早期篩查試驗中所采用的婦產(chǎn)科醫(yī)師制片和病理科醫(yī)師閱片的聯(lián)合費用。目前子宮內膜細胞學檢查對于子宮內膜癌早期篩查想要得以順利實施，更需那些經(jīng)過高昂培訓教育和在崗工作的大量熟練操作人員的支持與擁護。這些早期篩查所產(chǎn)生的相關的高費用也會導致子宮內膜癌的早期篩查不能夠被采納，即使是被采納，因為高昂的費用而不能夠使患者定期進行檢查。這樣的話就大大限制了具有廣泛特異性和敏感性的子宮內膜細胞學早期篩查的臨床效果。在資源缺乏的欠發(fā)達國家，迫切需要那些成本低、效率高、對操作人員要求低并且能有效的檢測疾病的檢查手段。因此，在這樣一種情況下，把CD44v6作為一種異常子宮內膜細胞的生物標志物開展起來是較為正確的。

3.3.2 CD44v6蛋白免疫細胞化學方法對于篩查子宮內膜癌的優(yōu)勢 曲群等[15]對50份子宮內膜癌標本利用免疫組化方法檢測CD44v6蛋白陽性表達率高低的程度不一，結果是74%，該項研究表示CD44v6蛋白陽性表達率與子宮內膜癌的肌層浸潤程度、遠處轉移發(fā)生率明顯呈相關性，其CD44v6蛋白高表達率預示著子宮內膜癌的生物學行為不良、生存預后不良。CD44v6[16]在癌前病變和子宮內膜癌的惡性變異表達上具有極強的優(yōu)越性，由于最主要的經(jīng)濟原因，子宮內膜細胞學檢查目前不能夠被用于大多數(shù)落后國家。而無需額外高端技術的CD44v6成為一個檢測子宮內膜癌的優(yōu)越方法。CD44v6蛋白相對于進行子宮內膜細胞學試驗所需的相關技能和培訓水平要求不是很高，并是可以實現(xiàn)的重要有效檢測手段。因此，考慮到結合改進的測試性能，很多國內外相關研究學者認為CD44v6蛋白作為物資欠缺國家一種很主要的早期篩選方法與子宮內膜細胞學試驗相比會具有較大的經(jīng)濟效益和成本效益。

4 展望

綜上所述，CD44v6有望成為判斷子宮內膜癌臨床預后的一個有用的生物標志，既可以作為篩查子宮內膜病變可靠的生物學指標之一，又可以作為判斷子宮內膜癌患者預后的不可或缺的標記物之一，對指導子宮內膜癌的臨床診斷及治療具有重要意義。而且CD44v6較其他子宮內膜癌檢測方法來說，它具有成本低、操作方法簡單等優(yōu)勢，可以為發(fā)展中國家子宮內膜癌的篩查提供一種更有效的經(jīng)濟手段。

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