心肌淀粉樣變性臨床診治新進(jìn)展

沈燕玲，蘇 文，田立群

（1.江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北武漢430056；2.武漢市第一醫(yī)院，湖北 武漢 430022）

對心肌淀粉樣變性疾?。╟ardiac amyloidosis，CA）的正確分型有利于心血管?？婆R床醫(yī)師為患者制定規(guī)范而有效的治療方案。目前心肌活檢仍然是診斷心臟淀粉樣變性的唯一金標(biāo)準(zhǔn)，但大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)并未能廣泛開展，因此，心血管專科臨床醫(yī)師需要結(jié)合患者無創(chuàng)影像學(xué)檢查及相關(guān)實驗室檢驗結(jié)果，并綜合了解患者病史、病情、癥狀等情況做出明確診斷后再為患者選擇最佳治療方案。筆者就近年來心肌淀粉樣變性的診斷、治療研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 臨床分型

據(jù)較早文獻(xiàn)記載，已知有超過27種不同蛋白質(zhì)可聚集成淀粉樣沉積導(dǎo)致淀粉樣變性疾病發(fā)生［1］，臨床上將心肌淀粉樣變性分為5種，分別是輕鏈型（AL型）、基因突變運載甲狀腺素蛋白型（又稱為突變型（ATTRm型）、野生型運載甲狀腺素蛋白型（ATTRwt型，又稱為老年型）、繼發(fā)型、β2-微球蛋白相關(guān)型。由于后3種較為少見，本文主要闡述AL型及ATTR型心肌淀粉樣變性。

1.1 輕鏈型心肌淀粉樣變性

臨床上也有稱原發(fā)型淀粉樣變性、系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性（immunoglobulin monoclonal light chain amyloidosis或AL型），是所有分型中最為常見及病情較重的分型。此型淀粉樣變性蛋白質(zhì)來源于錯義折疊的單克隆免疫球蛋白輕鏈，可累及腎臟（大多數(shù)以腎病綜合征起?。?、軟組織、胃腸道等［2］。

1.2 ATTR型心肌淀粉樣變性

由肝臟產(chǎn)生的運載甲狀腺素蛋白（曾稱前白蛋白），因蛋白基因序列發(fā)生改變，沉積在各器官造成淀粉樣變性引起相關(guān)器官功能障礙，包括突變型和野生型。

基因突變運載甲狀腺素蛋白型淀粉樣變性也稱ATTRm型、遺傳型。目前已發(fā)現(xiàn)不止100個位點可見TTR基因突變。

野生型運載甲狀腺素蛋白型：也稱ATTRwt型、老年型。其沉積的淀粉樣物質(zhì)為功能結(jié)構(gòu)正常的野生型TTR，因此不存在TTR基因突變。野生型ATTR病變大多累及心臟，但是目前也有研究［3］表明在腕管綜合征、椎管狹窄、肱二頭肌肌腱斷裂的患者中普遍都發(fā)現(xiàn)這類蛋白質(zhì)沉積。

2 診斷手段

2.1 常規(guī)心電圖

心電圖示導(dǎo)聯(lián)低電壓是大部分心肌淀粉樣變性患者的經(jīng)典特征。早期研究已表明約有一半以上的AL型心肌淀粉樣變性患者常有假性心肌梗死波形改變［4］。心肌淀粉樣變性患者出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯的概率可高達(dá)22%。不同類型的心律失常、不同程度的室內(nèi)傳導(dǎo)延遲和束支阻滯也是心肌淀粉樣變性患者的心電圖常見表現(xiàn)，但更常見于ATTR型患者［5］。

2.2 超聲心動圖

超聲心動圖下心肌顆粒樣強回聲或斑點可視為心肌淀粉樣變性的診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而，隨著電子顯像分析技術(shù)（尤其是同步聲波顯像技術(shù)）發(fā)展，PICANO等［6］在研究中發(fā)現(xiàn)心肌斑點回聲在確診心肌淀粉樣變性中有較低的特異性及敏感性。

以左室整體收縮期縱向應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）測定提示心室變形情況往往在疾病早期可發(fā)揮作用［7］。更進(jìn)一步的研究表明，GLS是AL型心肌淀粉樣變性患者存活率的獨立預(yù)測因素［8］，這為尋找其他臨床特征和生物標(biāo)記提供了附加信息［9］。而縱向應(yīng)變測量法也能先于壁厚或EF值改變，更早一步了解AL型心肌淀粉樣變性患者心臟損害情況［10］。最新研究［11］表明，左室射血分?jǐn)?shù)與左室整體收縮期縱向應(yīng)變之間的分離比以EF∕GLS表示，可作為鑒別心肌淀粉樣變性與其他因素導(dǎo)致的左室壁增厚的可靠而精確的方法。圖1闡明了心肌淀粉樣變性的超聲心動圖的特征及GLS法測定。

CHENG等［12］綜合心肌淀粉樣變性患者心電圖及超聲心動圖的特點進(jìn)行分析認(rèn)為，心電圖示導(dǎo)聯(lián)低電壓，超聲心動圖示左室壁增厚、雙房擴大、瓣葉增厚和∕或心包積液可高度懷疑是心肌淀粉樣變性?；诖诉M(jìn)一步提出，RI電壓與左室后壁厚度比值＜0.4診斷原發(fā)性心肌淀粉樣變性的敏感性、特異性、陽性和陰性預(yù)測值分別為91%、100%、100%、91%，RV5∕（6）電壓與左室后壁厚度比值＜0.7的敏感性、特異性、陽性及陰性預(yù)測值分別為91%、89%、91%、89%。

伍崇海等［13］、關(guān)瑩等［14］的研究認(rèn)為，患者有進(jìn)行性、難治性心力衰竭的臨床癥狀、“質(zhì)、電分離現(xiàn)象”（心電圖提示導(dǎo)聯(lián)低電壓、超聲心動圖示室壁增厚）、超聲心動圖示斑點回聲增強，以上各項的綜合結(jié)果可以作為指導(dǎo)臨床診斷心肌淀粉樣變性的方法及依據(jù)?？梢姡募〉矸蹣幼冃缘脑\斷不能僅依賴于某單項檢查結(jié)果，采用心電圖聯(lián)合超聲心動圖檢查方法能讓臨床醫(yī)師做出更精確的診斷，也可用于鑒別診斷心肌淀粉變性疾病與其他致左室壁肥厚疾病。

圖1 心肌淀粉樣變的超聲心動圖特征Fig.1 Characteristics of ultrasonic electrocardiogram of cardiac amyloidosis

2.3 心臟磁共振顯像術(shù)（CMR）

在心內(nèi)膜下或跨心肌壁都可見不同的非心肌梗死模式的釓延遲顯像［15］，此法可用于初級篩查心肌淀粉樣變性患者。在多發(fā)性骨髓瘤患者中，CMR診斷心肌淀粉樣變性的敏感性、陰性預(yù)測值為100%，特異性、陽性預(yù)測值分別為80%和81%［16］。此外，有研究［17］表明釓延遲顯像是AL型心肌淀粉樣變性患者病死率的獨立預(yù)測因素。

目前，釓延遲增強顯像檢查（LGE）使用了相位敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（PSIR）技術(shù)，傳統(tǒng)的MAG-IR（磁力反轉(zhuǎn)恢復(fù)）顯像術(shù)相比，前者更具有較優(yōu)的準(zhǔn)確性［18］，具體見圖2。LGE對于區(qū)分正常及異常心肌十分實用，但具有局限性。淀粉樣變性是一種彌漫性淀粉樣蛋白質(zhì)聚積的疾病，在很多病例中，正常心肌區(qū)面積較少，難以與異常心肌區(qū)相對比。近期發(fā)現(xiàn)心肌病的定量顯像技術(shù)也可用于心肌淀粉樣變性的進(jìn)一步探索，細(xì)胞外體積的測定（簡稱ECV）也有望用于評估心肌淀粉樣變性的病情［19］，因其不受電場磁力或技術(shù)差異的影響，ECV是可重復(fù)性最高的技術(shù)手段，可用于評估淀粉樣物質(zhì)沉積的嚴(yán)重程度［15］。

對于淀粉樣變性且腎臟受累而無法應(yīng)用對比劑增強對比的LGE患者，建議采用T1-mapping技術(shù)檢查，這也是目前關(guān)于CMR技術(shù)研究的新熱點。相關(guān)研究［20-22］表明，心肌初始T1值診斷心肌淀粉樣變性準(zhǔn)確性較高，即便與其他左室壁增厚的心肌病患者相比，其T1值也處于較高水平。綜合LGE及 T1-mapping特點分析，也可以幫助鑒別AL型或ATTR型［21，23-25］。最近研究表明［22］，T1值與心臟的收縮功能和舒張功能有一定相關(guān)性，可反映心臟受累的嚴(yán)重程度。

圖2 在AL型淀粉樣變患者中，采用相位敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（PSIR）技術(shù)在4腔(A)和短軸(B和C)視圖中所示釓延遲顯像Fig.2 Phase sensitive inversion recovery(PSIR)LGE images illustrated in the 4-chamber(A)and short axis(B and C) views,in patients with light chain(AL)amyloidosis

2.4 核素顯像

骨親和性化合物，基于磷酸鹽的同位素，包括99mTc-PYP(焦磷酸)和99mTc-DPD(3,3-二磷酸-1,2-丙二酸)顯像術(shù)，也可特異性地應(yīng)用于ATTR型淀粉樣變性診斷。有研究［26］證實了這種骨親和性化合物在準(zhǔn)確鑒別ATTR淀粉樣變性與AL型淀粉樣變性或其他室壁增厚疾病中的作用，且此方法已在多中心研究中顯示了其可重復(fù)性和準(zhǔn)確性［27］。骨閃爍掃描（99mTc-PYP或99mTc-DPD）顯像示異常攝取，結(jié)合漿細(xì)胞病患者病情的評估，對ATTR型心肌淀粉樣變性的診斷有100%的特異性和陽性預(yù)測值［26］。對于AL型和ATTR型淀粉樣變患者行99mTc-PYP核素掃描見圖3。越來越多證據(jù)表明，淀粉樣蛋白質(zhì)特異性正電子發(fā)射斷層掃描(PET)示蹤劑，包括18-F florbetapir［28］和11-C Pittsburgh B復(fù)合物(PiB)［29］，均能夠作為心肌淀粉樣變性診斷方法。

圖3 AL型和ATTR型淀粉樣變患者行99mTc-PYP核素掃描圖Fig.3 99mTc-PYP scans of AL type and ATTR type cardiac amyloidosis

2.5 病理學(xué)檢查

盡管心肌活檢是確診心肌淀粉樣變性的唯一金標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)情況下卻難以廣泛開展。而早期臨床實踐表明：以抽取患者腹部脂肪組織經(jīng)剛果紅染色試驗來確診AL型淀粉樣變性具有70%～90%的敏感性［30-31］。然而在診斷ATTRm型及ATTRwt型淀粉樣變性患者，僅有45%、15%的敏感性［32］。

當(dāng)患者患有漿細(xì)胞疾病，相關(guān)無創(chuàng)檢查結(jié)果示嚴(yán)重心臟損害，或AL型淀粉樣變性需與ATTR型淀粉樣變性相鑒別時，就迫切需要行心內(nèi)膜下活檢。

3 治療

3.1 AL型心肌淀粉樣變性

3.1.1 化療或干細(xì)胞移植 目前最常用的一線治療方案是烷基化劑馬法蘭（HDM）和蛋白酶體抑制劑硼替佐米，后者常與環(huán)磷酰胺和地塞米松聯(lián)合應(yīng)用作為CBD化療方案治療的一部分［33］。研究表明硼替佐米對于心衰癥狀明顯的患者治療后生存率有所提高［34］。也有報道稱采用大劑量馬法蘭后行自體干細(xì)胞移植術(shù)（SCT）的治療方案后使CA患者存活期得到延長［35］。

3.1.2 新興治療方案 新抗?jié){細(xì)胞方案包括第二代口服蛋白酶體抑制劑艾莎佐米，以及多種抗骨髓瘤藥物，如蛋白酶體抑制劑卡非佐米、抗?jié){細(xì)胞抗體如達(dá)雷木單抗，以及埃羅妥珠單抗。最新的藥物是針對錯誤折疊的淀粉樣變性輕鏈或沉積的蛋白質(zhì)而興起，抗NEOD001（Prothena藥物公司）可靶向針對淀粉樣纖維，在它的1∕2期試驗中，AL型淀粉樣變性病人的顯效反應(yīng)約為50%［36］。而另一種以抗體中介物為基礎(chǔ)的藥物11-1F4（Caelum生物醫(yī)學(xué)），目前處于臨床試驗早期［37］。另一個小型1期試驗中，使用SAP黏合劑與血清淀粉樣蛋白P（SAP）結(jié)合，其試驗表明也可去除淀粉樣蛋白質(zhì)沉積［38］。

3.1.3 原位心臟移植（OHT） 對于心肌淀粉樣變患者，尤其是AL型，行OHT后有相當(dāng)高的疾病惡化風(fēng)險，早期研究表明患者術(shù)后5年生存率僅有30%［39］。目前有個更可行的方案，即在HDM∕SCT治療后行OHT，此法5年生存率有60%，這與非淀粉樣變性心肌病患者行OHT術(shù)［40-41］的生存率一致，其中位生存期約9.7年［42］。鑒于以上這些數(shù)據(jù)，2016年國際心肺移植協(xié)會指出心肌淀粉樣變性患者可適當(dāng)納入行OHT的適應(yīng)癥中［43］。

3.2 ATTR型心肌淀粉樣變性

3.2.1 器官移植 由于運載甲狀腺素蛋白主要在肝臟產(chǎn)生，原位肝移植（OLT）可能是一種阻止其生成的有效治療方法。選擇此法的多為在Val30Met位點發(fā)生突變的淀粉樣變性患者，早期行肝移植可延緩周圍神經(jīng)病變、組織淀粉樣物質(zhì)沉積進(jìn)展［44］，既往有研究［45］表明患者術(shù)后5年總體存活率為75%。OLT術(shù)不推薦用于V122I突變及其他野生型ATTR型淀粉樣變性患者，因為這些患者往往對器官移植沒有反應(yīng)。

3.2.2 穩(wěn)定TTR 有隨機對照試驗表明服用二氟苯水楊酸（非甾體類藥物）2年，相較于安慰劑組，可明顯延緩周圍神經(jīng)病變進(jìn)展及改善患者生活質(zhì)量［46］。但目前尚缺臨床數(shù)據(jù)證實。

氨苯唑酸（輝瑞公司）是一種新型小分子TTR穩(wěn)定劑，目前已獲得歐洲藥物管理局批準(zhǔn)用于治療淀粉樣變性多神經(jīng)病，但美國FDA暫未審批。2期藥物試驗證實可穩(wěn)定ATTRm型心肌淀粉樣變性患者的心臟和神經(jīng)系統(tǒng)功能［47］，且該藥針對淀粉樣變性心肌病的3期臨床試驗結(jié)束后已完成登記備案，預(yù)計2018年可得到結(jié)果。

3.2.3 抑制TTR siRNA與TTR的mRNA結(jié)合可致mRNA的降解和TTR基因低表達(dá)。對患有家族性淀粉樣變性多神經(jīng)病患者的2期試驗表明，siRNA帕提斯蘭(ALN-TTR02;Alnylam,Cambridge,MA)與血清TTR水平顯著下降有關(guān)，且患者沒有嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生［48］。

反義寡核苷酸（ASO）提供了另外一種通過抑制基因表達(dá)來減少TTR翻譯的方法。這些合成的核苷酸序列與TTR的mRNA結(jié)合并使其降解［49］。IONIS-TTRx(Ionis Pharmaceuticals,Carlsbad,CA)是一種反義寡核苷酸，它在1期藥物試驗中被證實對于健康自愿者無害，并可迅速減少TTR產(chǎn)生［50］。其2∕3期治療家族性淀粉樣變多神經(jīng)病的試驗?zāi)壳罢谶M(jìn)行(NCT01737398)。

3.2.4 降解TTR 既往有相關(guān)動物實驗表明多西環(huán)素具有破壞淀粉樣纖維的能力［51］，牛磺熊去氧膽酸（TUDCA）可減少淀粉樣纖維的聚集［52］。這些藥物可相互協(xié)同，共同降低淀粉樣纖維的濃度［53］。天然多酚，綠茶中的主要酚如表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯、姜黃中的主體成分姜黃素，也能破壞成熟的淀粉樣TTR纖維［54］。對此，仍需更多試驗進(jìn)一步探索這些藥物的療效。

4 結(jié)論

在診斷方面，心內(nèi)膜下活檢依然是診斷CA的唯一金標(biāo)準(zhǔn)，可用如圖4所示的流程圖來對心肌淀粉樣變性進(jìn)行分型判斷。

圖4 心肌淀粉樣變性分型流程圖Fig.4 Flowchart of classification of cardiac amyloidosis

由于心肌活檢技術(shù)開展受限，腹壁脂肪組織活檢也是一種可取的檢查手段，較早研究已證實取腹壁脂肪組織經(jīng)剛果紅染色試驗對于AL型CA具有70%～90%的敏感性，而SIDDIQI等［32］的最新研究表明此法在診斷ATTRm型和ATTRwt型僅分別有45%和15%的敏感性，這或許有助于區(qū)分AL型和ATTR型CA，腹壁脂肪組織活檢應(yīng)用于診斷CA有待更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

心電圖及超聲心動圖檢查作為簡易的無創(chuàng)檢查手段，可用于初次入院和門診患者篩查。當(dāng)患者無明顯誘因表現(xiàn)為進(jìn)行性心衰、心肌病及各種心律失常等癥狀求診，經(jīng)心電圖及超聲心動圖檢查示假性心肌梗死波形改變、導(dǎo)聯(lián)低電壓、左室室壁厚度增加、左室收縮功能下降、電壓∕室壁厚度比值異常等變化時提示我們應(yīng)該高度懷疑患者是否存在心肌淀粉樣變性疾病。在此基礎(chǔ)上，以目前較新穎的左室整體收縮期縱向應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）測定法，先于壁厚或EF值改變，更早地了解AL型心肌淀粉樣變性患者心臟損害情況。同時測定左室射血分?jǐn)?shù)與左室整體收縮期縱向應(yīng)變之間的分離比EF∕GLS，鑒別心肌淀粉樣變性與其他因素導(dǎo)致的左室壁增厚的疾病，為AL型CA患者后續(xù)治療方案的制定指明方向。

進(jìn)一步的檢查手段包括心臟核磁顯像、核素掃描兩個方面。相較于傳統(tǒng)的MAG-IR（磁力反轉(zhuǎn)恢復(fù)）顯像術(shù)，目前采用相位敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（PSIR）技術(shù)的LGE對于診斷CA具有更高的準(zhǔn)確性。考慮到部分CA患者因腎臟受累無法使用對比劑來增強對比顯像，目前推薦采用T1-mapping技術(shù)檢查，綜合T1-mapping顯像特點分析還可鑒別AL型及ATTR型CA。而細(xì)胞外體積的測定法（簡稱ECV）能用于評估淀粉樣沉積的嚴(yán)重程度，且不受磁場力影響，可重復(fù)性高。對于核素掃描檢查，現(xiàn)有的研究表明骨閃爍掃描（99mTc-PYP或99mTc-DPD）顯像示異常攝取，結(jié)合漿細(xì)胞病患者病情的評估對ATTR型心肌淀粉樣變的診斷有100%的特異性和陽性預(yù)測值，且大部分美國醫(yī)療機構(gòu)認(rèn)為99mTc-PYP對于診斷ATTR型CA具有較高的實用性。因此，這也可能有利于臨床醫(yī)師區(qū)分AL型及ATTR型CA。

在治療方面，目前沒有明確的證據(jù)表明植入埋藏式轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（即ICD）能降低CA患者的病死率。而過去的治療方案著重于改善患者心衰、心律失常等臨床癥狀，如今的治療方案更多的是以減少淀粉樣蛋白質(zhì)沉積為目的，從而在本質(zhì)上緩解患者病情。

對于AL型CA患者，針對原發(fā)病的治療，臨床最常用的一線治療方案是聯(lián)合烷基化劑馬法蘭和蛋白酶體抑制劑硼替佐米，后者也常與環(huán)磷酰胺和地塞米松聯(lián)合應(yīng)用作為CBD化療方案治療。研究表明采用硼替佐米方案或者使用大劑量馬法蘭（HDM）后行自體干細(xì)胞移植術(shù)（SCT）的CA患者，其存活期均能得到延長，患者依從性、耐受性也較好。目前新興的新抗?jié){細(xì)胞方案，包括第二代口服蛋白酶體抑制劑艾莎佐米，以及多種抗骨髓瘤藥物，如蛋白酶體抑制劑卡非佐米、抗?jié){細(xì)胞抗體如達(dá)雷木單抗等；以抗體中介物為基礎(chǔ)的藥物11-1F4（Caelum生物醫(yī)學(xué)）等，將可能從最本質(zhì)上減少淀粉樣蛋白質(zhì)沉積，改善患者病情。

由于AL型CA患者行原位心臟移植（OHT）患者術(shù)后5年生存率較低，目前推薦患者在HDM∕SCT治療后再行OHT，其5年生存率可提升至60%。且在2016年，國際心肺移植大會指出CA患者是OHT的適應(yīng)癥之一。這對保守治療無效的CA患者或許是個福音。

對于ATTR型CA患者，現(xiàn)有治療包括器官移植、穩(wěn)固TTR、抑制TTR及降解TTR。原位肝移植（OLT）推薦用于在Val30Met位點發(fā)生突變的ATTRm型患者，可延緩病情進(jìn)展及提高5年總體生存率。作為穩(wěn)固TTR的藥物（二氟苯水楊酸、氨苯唑酸等）、抑制TTR表達(dá)（siRNA、反義寡核苷酸（ASO））、降解TTR（多西環(huán)素、牛磺熊去氧膽酸、綠茶多酚等），這些后起之秀任重道遠(yuǎn)，即使部分試驗?zāi)壳耙讶〉眯〔竭M(jìn)展，它們?nèi)匀恍枰笮鸵?guī)模的多中心研究、隨機試驗、藥物試驗來驗證其效果。

在生理-心理-社會的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式下，應(yīng)當(dāng)多方面綜合考慮患者的實際情況及經(jīng)濟條件，在病情允許情況下，盡量選擇無創(chuàng)性檢查手段明確病情診斷，同時減輕患者生理創(chuàng)傷和心理負(fù)擔(dān)。由于心肌淀粉樣變性疾病的復(fù)雜性，使臨床醫(yī)師難以僅依賴于單個無創(chuàng)性檢查手段做出正確診斷及分型，應(yīng)著重了解患者病情、同時聯(lián)合兩種及以上無創(chuàng)性檢查手段以進(jìn)一步明確患者病情。對于較少見的疑難病例、難以做出診斷的患者，心肌活檢是唯一的金標(biāo)準(zhǔn)。目前已有相關(guān)藥物試驗表明對治療心肌淀粉樣變性疾病的療效，而更多新藥物的研發(fā)、臨床試驗提供更多的治療選擇。原位器官移植方法要求?？漆t(yī)師具備較高資質(zhì)及水平，受器官來源有限、患者手術(shù)費用較高、術(shù)后病情追蹤隨訪繁瑣等多種因素影響，致使目前大部分醫(yī)院較難起步發(fā)展。但隨著社會經(jīng)濟、醫(yī)學(xué)科研、新科技發(fā)展，在未來將有更精湛的檢查技術(shù)和治療方案為心肌淀粉樣變性患者創(chuàng)造更加可靠的治療機遇，患者病情將可能得到持久緩解，甚至治愈，從而使淀粉樣變性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€可治愈的慢性疾病。

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