動(dòng)物黃脂病的形成因素及其可能的機(jī)制

郭秋平 胡 魏 文超越 王文龍1, 段葉輝 李穎慧 李鳳娜 黃瑞林

(1.中國(guó)科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所，畜禽養(yǎng)殖污染控制與資源化技術(shù)國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室，中國(guó)科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)過程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)沙 410125；2.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，北京 100049；3.東方希望集團(tuán)，上海 200122；4.湖南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)與人類健康實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)沙 410006；5.湖南畜禽安全生產(chǎn)協(xié)同創(chuàng)新中心，長(zhǎng)沙 410128)

黃脂病(yellow fat disease)通常認(rèn)為是因脂肪組織營(yíng)養(yǎng)性壞死，蠟樣色素沉著引起的組織黃染，又被稱為營(yíng)養(yǎng)性脂膜炎(nutritional panniculitis)[1]。黃脂病在多種動(dòng)物中均有發(fā)生，豬、馬、綿羊、牛和兔中均有報(bào)道[2-6]。黃脂豬肉嚴(yán)重影響消費(fèi)者的選擇意向，給養(yǎng)殖企業(yè)造成重大損失；在肉牛中，脂肪顏色是牛肉分級(jí)的基礎(chǔ)，直接決定牛肉的價(jià)格。豬黃脂病檢出率為0.1%～0.6%，而在云南騰沖定點(diǎn)屠宰場(chǎng)調(diào)研發(fā)現(xiàn)黃脂病檢出率高達(dá)35.1%，且存在逐年上升的趨勢(shì)[7-8]；在墨西哥肉牛中，黃脂病檢測(cè)率達(dá)12.9%[9]。影響動(dòng)物黃脂形成的因素包括病理性因素、遺傳因素和營(yíng)養(yǎng)因素等。反芻動(dòng)物黃脂病研究較早，而豬黃脂病研究較少，對(duì)其形成機(jī)理及黃色物質(zhì)的鑒定尚需深入探究，目前在生產(chǎn)中也沒有行之有效的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方法。本文初步綜述了影響動(dòng)物黃脂病發(fā)生的因素及其可能的機(jī)制，為動(dòng)物黃脂病的防治提供思路與參考。

1 影響黃脂病發(fā)生的因素

1.1 病理性因素

膽紅素沉積引起動(dòng)物脂肪組織黃染的主要原因。膽紅素主要是衰老的紅細(xì)胞分解產(chǎn)生，隨血液運(yùn)輸至肝臟形成直接膽紅素，通過膽汁或尿液排出。引起膽紅素增多的直接原因有紅細(xì)胞破壞增多、肝細(xì)胞損傷或膽汁排出受阻[1]。病菌感染、肝炎和中毒等過程均能導(dǎo)致血液膽紅素含量增加，進(jìn)而引起脂肪、皮膚、黏膜等部位黃染[10]。此外，機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)也會(huì)影響血液膽紅素水平[11]。

1.2 遺傳因素

因遺傳因素引發(fā)黃脂在草食性動(dòng)物中研究較多，主要與動(dòng)物機(jī)體內(nèi)類胡蘿卜素的代謝有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，婆羅門牛皮下脂肪的黃度(b*)值與脂肪中β-胡蘿卜素和葉黃素的含量相關(guān)系數(shù)分別為0.85和0.74，與血漿中β-胡蘿卜素含量相關(guān)系數(shù)為0.61[12]。通過海福特牛與其他7個(gè)品種(娟珊牛、和牛、安格斯牛、海福特牛、南德溫牛、利比贊牛和比利時(shí)藍(lán)牛)的正反交試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，娟珊公牛后裔脂肪黃度值顯著高于其他品種，且皮下脂肪類胡蘿卜素含量具有較高的遺傳力[13]。進(jìn)一步試驗(yàn)表明，調(diào)控類胡蘿卜素代謝的β-胡蘿卜素雙脫氧加氫酶2(β,β-carotene-9′,10′-dioxygenase 2，BCO2)基因與黃脂病的發(fā)生有關(guān)，BCO2基因突變是引起綿羊黃脂病的重要原因，且屬于常染色體隱性遺傳病[14-16]。在表現(xiàn)黃脂癥狀的兔中，BCO2基因248位密碼子存在缺失突變[17]。在牛和羊中，脂肪顏色可通過遺傳手段進(jìn)行改善，并被用于育種改良工作。遺傳因素引發(fā)豬黃脂病的報(bào)道較少，而關(guān)于品種對(duì)豬黃脂病發(fā)生影響的調(diào)查結(jié)果也不一致[8]。

1.3 營(yíng)養(yǎng)因素

目前關(guān)于動(dòng)物黃脂病形成的報(bào)道多歸因于營(yíng)養(yǎng)因素，包括飼料霉變、飼料原料色素含量過多、不飽和脂肪酸含量過高易氧化或加工工藝不當(dāng)?shù)?。通常認(rèn)為草食性動(dòng)物因過量采食新鮮牧草而引起類胡蘿卜素沉著，脂肪組織出現(xiàn)黃染，這種因素造成的黃脂具有季節(jié)性和生長(zhǎng)階段性。對(duì)于肥育豬，往往由于飼糧中不飽和脂肪酸過量添加，且抗氧化劑包括維生素E缺乏而導(dǎo)致黃脂病的發(fā)生，飼糧中礦物元素銅含量過高也會(huì)促進(jìn)脂質(zhì)氧化，加大黃脂病的發(fā)生率。

1.4 環(huán)境因素

夏季黃脂病高發(fā)可能與高溫引起的熱應(yīng)激有關(guān)。熱應(yīng)激是動(dòng)物機(jī)體散熱受阻引起的熱量蓄積，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體非特異性應(yīng)答反應(yīng)。大量研究表明，熱應(yīng)激促進(jìn)活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成，引起細(xì)胞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA的氧化反應(yīng)，造成細(xì)胞損傷[18-20]。同時(shí)，熱應(yīng)激抑制機(jī)體免疫機(jī)能，促進(jìn)炎癥的發(fā)生[21]。急性熱應(yīng)激引起畜禽脂質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致愛拔益加雄性仔雞脂肪沉積增加，肝臟脂肪合成酶基因表達(dá)水平顯著增加[22]；在3T3-L1脂肪細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，熱應(yīng)激上調(diào)脂聯(lián)素和瘦素基因表達(dá)水平和受體水平[23]。此外，夏季高熱環(huán)境易導(dǎo)致飼料中的脂質(zhì)發(fā)生氧化，造成動(dòng)物機(jī)體氧化應(yīng)激，促使黃脂的形成。

2 營(yíng)養(yǎng)因素導(dǎo)致黃脂病的機(jī)制

2.1 色素沉著導(dǎo)致黃脂病

在以青草為食的牛、羊、兔中黃脂物質(zhì)被認(rèn)為是類胡蘿卜素，動(dòng)物采食過量牧草引起類胡蘿卜素在脂肪組織沉著會(huì)導(dǎo)致脂肪組織黃染[24]。以不同的飼料飼喂閹牛發(fā)現(xiàn)，飼喂青貯飼料的閹牛脂肪黃度值顯著高于自由采食并補(bǔ)充精料的閹牛[25]。此外，著色物質(zhì)在不同物種中存在差異。β-胡蘿卜素沉積是導(dǎo)致蒙古牛背部脂肪黃染的主要原因[3]。Crane等[26]鑒定綿羊黃色脂肪內(nèi)累積的色素為葉黃素；而Hill[27]對(duì)綿羊黃脂的研究則認(rèn)為黃色物質(zhì)至少包含以下幾種黃色素：黃體素、葉黃素和葉黃素-5,6-環(huán)氧化物以及葉黃呋喃素。在兔脂肪組織中黃色物質(zhì)主要為β-胡蘿卜素和葉黃素[6]。

類胡蘿卜素主要通過其濃度和波長(zhǎng)影響畜產(chǎn)品的色澤。在生產(chǎn)中，類胡蘿卜素常作為畜禽飼料添加劑以達(dá)到對(duì)產(chǎn)品著色的目的。在肉牛飼糧中添加5倍NRC推薦量的維生素A以補(bǔ)充胡蘿卜素，發(fā)現(xiàn)肉牛皮下脂肪顏色加深[28]。β-胡蘿卜素-15,15′-單加氧酶1(β,β-carotene 15,15′-monooxygenase 1，BCOM1)和BCO2是參與類胡蘿卜素降解的主要酶類[29]。2種酶都參與將顏色較深的β-胡蘿卜素分解為顏色較淺的維生素A這一過程。小鼠BCOM1基因啟動(dòng)子區(qū)A→G突變導(dǎo)致AA型胸肌BCOM1基因mRNA水平增高，黃色物質(zhì)含量低于GG型個(gè)體[30]。BCO2基因突變影響機(jī)體類胡蘿卜素的代謝，導(dǎo)致其含量改變，研究發(fā)現(xiàn)BCO2基因隱性突變會(huì)導(dǎo)致綿羊黃脂的發(fā)生[15]。綜上推測(cè)，在草食動(dòng)物中，類胡蘿卜素的代謝改變導(dǎo)致動(dòng)物黃脂的形成。

2.2 氧化脂質(zhì)導(dǎo)致黃脂病

2.2.1 氧化脂質(zhì)引起黃脂生成

在報(bào)道的非草食動(dòng)物包括豬、水貂、小鼠和部分草食動(dòng)物中出現(xiàn)黃脂，主要是因?yàn)轱暭Z中不飽和脂肪酸含量過高和抗氧化劑缺乏所造成，推測(cè)此類動(dòng)物黃脂的形成機(jī)制可能與飼糧中油脂主要是不飽和脂肪酸氧化所引起的機(jī)體氧化應(yīng)激有關(guān)。調(diào)查研究表明，豬飼喂含多不飽和脂肪酸的亞麻餅粕或亞麻油易發(fā)生黃脂病[2,31]。在灘羊舍飼短期快速育肥階段，精料比過高，不飽和脂肪酸攝入過多，易引發(fā)黃脂病[4]。在水貂中，停喂維生素E易導(dǎo)致黃脂病的發(fā)生[32]。此外，為了深入研究黃脂的形成機(jī)制與營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方法，有研究者通過過量添加不飽和脂肪酸并減少抗氧化劑的方法來建立黃脂病動(dòng)物模型。在小鼠飼糧中添加15%魚油[過氧化值(POV)為14～28 mEq/kg]飼喂2周，80%皮下脂肪和20%腸系膜脂肪出現(xiàn)黃染，飼喂4周，所有部位白色脂肪均出呈現(xiàn)黃色[33]。Danse等[34]通過添加氧化魚油(POV為350～450 mEq/kg)飼喂水貂18周，其中添加25%氧化魚油飼喂6周的組、添加10%氧化魚油飼喂12周且去除飼糧中的維生素E的組水貂均出現(xiàn)黃脂，表明建模所需時(shí)長(zhǎng)與試驗(yàn)動(dòng)物日齡和氧化油脂的添加量有關(guān)。生長(zhǎng)豬飼喂100 g/d新鮮魚油，持續(xù)4周脂肪組織出現(xiàn)黃染，鏡檢發(fā)現(xiàn)脂肪組織有炎癥[35]。Lu等[36]以長(zhǎng)白×杜洛克雜交豬為試驗(yàn)動(dòng)物，添加5%大豆油(POV為180 mEq/kg)及10%多不飽和脂肪酸，且維生素E添加量較低，從斷奶飼喂至出欄(試驗(yàn)期118 d)，屠宰后發(fā)現(xiàn)育肥豬背部脂肪和內(nèi)臟脂肪均出現(xiàn)嚴(yán)重黃染。作者在之前的預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，飼糧添加5%氧化魚油(POV為280 mEq/kg)飼喂35 kg杜×長(zhǎng)×大商品豬至90 kg，并未觀察到黃脂的形成，推測(cè)不飽和脂肪酸引起黃脂的形成與飼養(yǎng)時(shí)間和試驗(yàn)動(dòng)物的生長(zhǎng)階段都有關(guān)系，在以后的研究中，我們將加大氧化油脂的添加量，同時(shí)延長(zhǎng)飼喂時(shí)間，并采取全階段飼喂的方法。

2.2.2 氧化脂質(zhì)引起氧化應(yīng)激

油脂作為重要的能量來源在動(dòng)物飼料中被廣泛應(yīng)用，但是油脂在氧、光、熱和微生物等作用下，易發(fā)生氧化作用而生成一系列過氧化物，油脂的自氧化是導(dǎo)致油脂變質(zhì)的主要因素[37]。不同脂肪酸因C—H鍵離解能的不同，對(duì)自氧化敏感性不同。與飽和脂肪酸相比，不飽和脂肪酸更易氧化；多不飽和脂肪酸比單不飽和脂肪酸更容易氧化；n-3多不飽和脂肪酸比n-6多不飽和脂肪酸更易氧化[38-39]。油脂氧化產(chǎn)物包括第一階段產(chǎn)生的氫過氧化物和氫過氧化物分解產(chǎn)生次級(jí)氧化產(chǎn)物，包括醇、酮、醛、酯和烴類等。脂質(zhì)過氧化物能被腸道吸收，并被包裹成乳糜微粒、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白進(jìn)入體循環(huán)[39-40]。氧化油脂被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致機(jī)體脂質(zhì)過氧化值增加，ROS含量增加[41]。

正常情況下，動(dòng)物體內(nèi)ROS含量依賴氧化與抗氧化系統(tǒng)保持動(dòng)態(tài)平衡。機(jī)體ROS的清除主要依靠抗氧化系統(tǒng)，包括內(nèi)源抗氧化酶類(氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶等)和外源抗氧化劑(維生素C、維生素E等)。大量氧化脂質(zhì)的攝入導(dǎo)致機(jī)體ROS產(chǎn)量增加，同時(shí)抗氧化劑缺乏，氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，引起氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激造成DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的損傷，同時(shí)導(dǎo)致機(jī)體炎癥的發(fā)生[42-44]。生物膜上含有大量的不飽和脂肪酸，氧化脂質(zhì)會(huì)引起生物膜脂質(zhì)的氧化。磷脂膜不飽和脂肪酸形成脂質(zhì)過氧化物，導(dǎo)致過氧化物堆積，誘導(dǎo)脂質(zhì)氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，而且改變細(xì)胞膜流動(dòng)性，影響生物膜的功能[45]。模擬試驗(yàn)表明，通過向磷脂酰基鏈中加入極性氫過氧化物基團(tuán)，細(xì)胞膜厚度降低，細(xì)胞膜透過性增加[46]。脂肪組織作為體內(nèi)重要的內(nèi)分泌器官，分泌的細(xì)胞因子能參與機(jī)體內(nèi)能量代謝、免疫調(diào)控和炎癥介導(dǎo)，包括纖維酶原抑制激活、腫瘤壞死因子α、抵抗素、瘦素和脂聯(lián)素等[47]，脂質(zhì)氧化過程產(chǎn)生的氧化自由基會(huì)激活核轉(zhuǎn)錄因子κB和炎癥趨化因子、黏附因子和細(xì)胞因子[48]。脂質(zhì)氧化產(chǎn)物4-羥基壬烯醛(4-HNE)、丙烯醛和丙二醛(MDA)等參與炎癥性疾病的形成[49]。大量攝入氧化油脂后，機(jī)體常出現(xiàn)肝臟腫大，細(xì)胞壞死，褐脂質(zhì)和蠟樣色素沉著[50]，且有報(bào)道稱不同動(dòng)物黃脂病的出現(xiàn)都伴隨炎癥的發(fā)生[4,36]，同時(shí)氧化脂質(zhì)炎癥會(huì)介導(dǎo)脂質(zhì)的積聚，這一過程首先發(fā)生在脂肪組織，因而肥胖個(gè)體的脂肪細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)肥大現(xiàn)象[51]。

2.2.3 氧化脂質(zhì)與色素沉著

脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生的次級(jí)氧化產(chǎn)物可與蛋白質(zhì)或脂肪發(fā)生反應(yīng)，造成線粒體變性并與溶酶體融合，出現(xiàn)類褐脂質(zhì)沉著[52]。在老齡化過程中，隨著氧化自由基對(duì)細(xì)胞脂質(zhì)的損傷，常出現(xiàn)色素的沉著，在氧化應(yīng)激的情況下還會(huì)加劇[53]。在魚中，攝食氧化油脂因色素沉著效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致皮膚膚色改變[54]。不飽和脂肪酸攝入過多引起結(jié)腸黑變病，其主要原因就是褐脂質(zhì)和蠟樣色素在巨噬細(xì)胞內(nèi)沉積[55]。黃脂病動(dòng)物脂肪組織間隙有褐脂質(zhì)充斥[37,56-57]，褐脂質(zhì)是高度氧化的蛋白質(zhì)(30%～58%)和脂質(zhì)(19%～51%)組成的交聯(lián)產(chǎn)物[58]。細(xì)胞在氧化應(yīng)激損傷下形成氧化蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的交聯(lián)體，溶酶體吞噬后進(jìn)行消化，產(chǎn)生大量產(chǎn)物，最終導(dǎo)致溶酶體破裂，釋放的褐脂質(zhì)刺激細(xì)胞內(nèi)溶酶體再度吸收或擾亂細(xì)胞內(nèi)正常代謝的進(jìn)行[59]。脂質(zhì)氧化應(yīng)激產(chǎn)生的4-HNE和MDA參與脂質(zhì)蛋白交聯(lián)產(chǎn)物的形成[58]。褐脂質(zhì)內(nèi)也檢測(cè)到微量金屬元素，飼糧中高銅促進(jìn)黃脂的形成，其可能的原因是一方面作為催化劑促進(jìn)飼糧中脂質(zhì)的氧化，另一方面能促進(jìn)褐脂質(zhì)的形成[60]。沉著的褐脂質(zhì)有刺激性，可再次促進(jìn)脂肪組織炎癥的發(fā)生。

此外，氧化應(yīng)激導(dǎo)致紅細(xì)胞內(nèi)非酶抗氧化劑(谷胱甘肽)和抗氧化酶活性改變，因紅細(xì)胞膜含大量不飽和脂肪酸，在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，大量氧自由基破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能，造成紅細(xì)胞溶血，大量膽紅素隨血液進(jìn)入組織[11,36]。同時(shí)，氧化應(yīng)激導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷，降低肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取和代謝；肝細(xì)胞腫脹和病變可導(dǎo)致膽汁的排出受阻引起血清膽紅素含量增加，造成脂肪組織黃染[11]。

3 小 結(jié)

動(dòng)物黃脂病的形成可能因多種因素綜合導(dǎo)致，且一旦形成很難消除，在已有報(bào)道中尚沒有十分有效的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方法。在實(shí)際生產(chǎn)中，為了避免黃脂病的發(fā)生，飼糧需要多樣化，以減少色素的沉積；飼糧中不飽和脂肪酸的含量應(yīng)該控制在一定的范圍內(nèi)，并額外補(bǔ)充抗氧化劑。目前對(duì)動(dòng)物黃脂病形成的機(jī)制研究較少，為了在養(yǎng)殖生產(chǎn)中減少黃脂病的發(fā)生，并進(jìn)行一定程度的防控，需要建立穩(wěn)定的黃脂病模型，對(duì)其發(fā)生機(jī)制和營(yíng)養(yǎng)調(diào)控的關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行深入系統(tǒng)的探究，為生產(chǎn)中黃脂病的防控以及營(yíng)養(yǎng)調(diào)控策略的形成奠定理論基礎(chǔ)。

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