青蒿素及其衍生物抗寄生蟲(chóng)研究進(jìn)展

張雪飛，王宏偉*，韓少杰，譚攀攀，李小婷，周變?nèi)A

(1.河南科技大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，河南洛陽(yáng) 471000；2.山東省濰坊市昌樂(lè)縣畜牧獸醫(yī)局，山東濰坊 262400)

青蒿(Artemisiaannua)通稱(chēng)黃花蒿，性寒，味苦，具有清熱解暑、除蒸截瘧等功效。早在《本草綱目》和《神農(nóng)本草經(jīng)》等醫(yī)學(xué)典籍中就有其抗瘧疾、抗寄生蟲(chóng)以及增強(qiáng)免疫力等功能的記載。青蒿素(artemisinin)是從青蒿葉中提取的一種新型倍半萜內(nèi)酯物質(zhì)，易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，具有速效和低毒的特性，是繼乙氨嘧啶、氯喹、伯喹之后最有效的新型抗瘧疾藥[1]。大量的實(shí)際應(yīng)用表明，青蒿素對(duì)改善由寄生蟲(chóng)病引起的病理變化和炎癥反應(yīng)效果明顯，具有良好的抗寄生蟲(chóng)作用。為最大限度地挖掘青蒿素的藥效，目前已研發(fā)出多種高效的青蒿素衍生物，如雙氫青蒿素(dihydroartemisinin)、蒿甲醚(artemether)、蒿乙醚(arteether)和青蒿琥酯(artesunate)等，這些產(chǎn)品都已在臨床應(yīng)用中取得較好的效果[2]。本文將就青蒿素及其衍生物在抗寄生蟲(chóng)方面的研究進(jìn)展做一綜述。

1　青蒿素及其衍生物抗球蟲(chóng)

球蟲(chóng)(Coccidia)可感染多種哺乳動(dòng)物和禽類(lèi)，雞球蟲(chóng)病的暴發(fā)給養(yǎng)禽業(yè)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。雞感染球蟲(chóng)后臨床癥狀主要表現(xiàn)為消瘦、貧血和大量血便等癥狀，剖檢可見(jiàn)雞盲腸發(fā)生嚴(yán)重的病理形態(tài)學(xué)損傷和炎癥反應(yīng)。研究證實(shí)，青蒿素及衍生物均能提高機(jī)體免疫能力，有效減輕炎癥反應(yīng)，改善球蟲(chóng)感染雞盲腸病變，恢復(fù)機(jī)體正常的生理功能。此外，青蒿素的抗球蟲(chóng)效果與其用藥量密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，不同青蒿素提取物對(duì)雞球蟲(chóng)卵囊孢子化的影響也不盡相同，每升石油醚中添加2 ng或5 ng青蒿素提取物球蟲(chóng)卵囊孢子化率分別為42.3%和45.3%，而在960 mL/L乙醇添加2 ng/L和5 ng/L青蒿素提取物，其孢子化率分別為35.2%和46.0%[3]，這表明，青蒿素提取物的抗球蟲(chóng)效果與其濃度和添加方式有關(guān)。有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，青蒿素及其衍生物抗球蟲(chóng)效果與球蟲(chóng)種類(lèi)也有密切聯(lián)系。據(jù)報(bào)道，5 mg/L濃度的青蒿素不但能改善堆型艾美耳球蟲(chóng)感染雞的體重和飼料轉(zhuǎn)化率，而且能降低柔嫩艾美耳球蟲(chóng)的卵囊孢子化率，而500 mg/L濃度的青蒿素才能夠顯著抑制堆型艾美耳球蟲(chóng)和巨型艾美耳球蟲(chóng)的卵囊孢子化率[4]。目前，青蒿素的使用劑量沒(méi)有明確的安全標(biāo)準(zhǔn)，臨床上也沒(méi)有出現(xiàn)大劑量、長(zhǎng)療程用藥導(dǎo)致的毒性反應(yīng)報(bào)道，因此，需結(jié)合長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的結(jié)果，綜合分析評(píng)價(jià)其安全用藥量。

在球蟲(chóng)發(fā)育的每一階段中，細(xì)胞內(nèi)均有大量的線(xiàn)粒體存在，以裂殖生殖階段最為明顯[5]。據(jù)報(bào)道，青蒿素能明顯降低柔嫩艾美耳球蟲(chóng)第2代裂殖子線(xiàn)粒體的膜電位，并明顯提高促凋亡蛋白酶caspase-3的活性，誘導(dǎo)第2代裂殖子凋亡，減輕感染雞盲腸組織病變，以發(fā)揮抗球蟲(chóng)作用[6]。這表明青蒿素可通過(guò)干擾促凋亡蛋白的表達(dá)及活性，影響線(xiàn)粒體膜電位達(dá)到抑制或殺滅球蟲(chóng)的目的。此外，國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)鈣離子對(duì)球蟲(chóng)的發(fā)育極其重要。Emilio D C等[7]發(fā)現(xiàn)，青蒿素能引起球蟲(chóng)大配子肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，引起鈣離子釋放，導(dǎo)致球蟲(chóng)鈣離子代謝紊亂。進(jìn)一步的形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，青蒿素可破壞球蟲(chóng)卵囊壁，顯著降低卵囊數(shù)量。這表明青蒿素通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，使Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡，抑制球蟲(chóng)的配子發(fā)育和卵囊的形成，達(dá)到抗球蟲(chóng)的目的。

2　青蒿素及其衍生物抗瘧原蟲(chóng)

瘧疾是一種以按蚊為主要傳播媒介的急性寄生蟲(chóng)傳染病[8]。目前，認(rèn)為有5種瘧原蟲(chóng)能引起人感染瘧疾，分別為惡性瘧原蟲(chóng)、間日瘧原蟲(chóng)、卵形瘧原蟲(chóng)、三日瘧原蟲(chóng)和諾氏瘧原蟲(chóng)[9-10]。瘧原蟲(chóng)可引起宿主出現(xiàn)腦型瘧、重癥貧血、急性腎衰竭等致命癥狀，其中腦型瘧是引起患者死亡的主要原因[11]。近年來(lái)，隨著主流抗瘧疾藥物出現(xiàn)耐藥性，青蒿素則成為抗瘧疾的最為重要的藥物，并且無(wú)論單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合抗瘧疾都具有良好的效果，僅有極少數(shù)患者出現(xiàn)罕見(jiàn)的輕微毒性反應(yīng)。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，青蒿琥酯治療輸入性瘧疾的總治愈率為92.7%[12]。這表明青蒿素類(lèi)藥物可治不同瘧疾，適用人群廣，耐受性好，可在短期內(nèi)治愈多數(shù)病人，并且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

青蒿素具有損傷瘧原蟲(chóng)線(xiàn)粒體，干擾線(xiàn)粒體內(nèi)核糖體利用氨基酸合成蛋白質(zhì)和酶的功能。線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)的缺乏可使蟲(chóng)體形成許多自噬泡，造成大量胞漿流失而死亡；青蒿素及其衍生物中有效成分經(jīng)血紅素催化后，產(chǎn)生可損傷瘧原蟲(chóng)蟲(chóng)膜上脂質(zhì)的自由基，進(jìn)而破壞蟲(chóng)體膜結(jié)構(gòu)，達(dá)到殺滅蟲(chóng)體的目的。研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素可干擾線(xiàn)粒體膜電位，使線(xiàn)粒體呼吸鏈功能喪失，誘導(dǎo)自由基損傷使細(xì)胞凋亡或死亡[13]。瘧原蟲(chóng)寄生在宿主紅細(xì)胞中，通過(guò)分解血紅蛋白產(chǎn)生維持自身生長(zhǎng)發(fā)育所需氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，產(chǎn)生大量的亞鐵血紅素。鐵元素在青蒿素抗瘧原蟲(chóng)中起關(guān)鍵的作用，血紅素中的二價(jià)鐵可催化青蒿素類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)中過(guò)氧橋，產(chǎn)生能與瘧原蟲(chóng)蛋白質(zhì)結(jié)合的氧自由基并形成共價(jià)鍵，使瘧原蟲(chóng)蛋白功能喪失，進(jìn)而發(fā)揮抗瘧原蟲(chóng)作用。

3　青蒿素及其衍生物抗血吸蟲(chóng)

血吸蟲(chóng)病(Schistosomiasis)是由裂體吸蟲(chóng)屬血吸蟲(chóng)引起的一種慢性寄生蟲(chóng)病，可分為腸血吸蟲(chóng)病和尿道血吸蟲(chóng)病。我國(guó)常見(jiàn)的是腸血吸蟲(chóng)，主要由日本血吸蟲(chóng)引起，其發(fā)育分成蟲(chóng)、蟲(chóng)卵、毛蚴、母胞蚴、子胞蚴、尾蚴及童蟲(chóng)7個(gè)階段。尾蚴、童蟲(chóng)、成蟲(chóng)和蟲(chóng)卵均可對(duì)宿主引起不同程度的損害和復(fù)雜的免疫病理反應(yīng)[14]。青蒿素及其衍生物已被證實(shí)具有抗血吸蟲(chóng)作用，尤其是對(duì)血吸蟲(chóng)的幼蟲(chóng)期和童蟲(chóng)期作用效果明顯。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚各300 mg/kg分別連續(xù)給藥或者以300 mg/kg 3種藥物混合液配伍給藥抗血吸蟲(chóng)童蟲(chóng)和成蟲(chóng)階段，分別在感染6 d～8 d用藥和感染34 d～36 d用藥，小鼠減蟲(chóng)率與減雌率無(wú)顯著差異[15]。這表明青蒿素類(lèi)藥物在整個(gè)用藥期對(duì)童蟲(chóng)和成蟲(chóng)階段的血吸蟲(chóng)具有殺滅作用，并且殺蟲(chóng)效果與用藥量無(wú)明顯關(guān)系。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，使用雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚治療日本血吸蟲(chóng)吡喹酮抗性蟲(chóng)株效果明顯，表明青蒿素類(lèi)藥物與吡喹酮藥物之間不存在交叉耐藥性。

青蒿素類(lèi)藥物中的過(guò)氧橋活性基團(tuán)是抗血吸蟲(chóng)的有效成分，通過(guò)影響蟲(chóng)體糖代謝從而抑制或殺滅血吸蟲(chóng)。據(jù)報(bào)道，經(jīng)蒿甲醚作用后的日本血吸蟲(chóng)尾蚴，雌蟲(chóng)的己糖激酶、蘋(píng)果酸脫氫酶、蘋(píng)果酸酶和磷酸葡萄糖異構(gòu)酶活性呈下降趨勢(shì)，且醛縮酶、6-磷酸葡萄糖脫氫酶、6-磷酸葡糖酸脫氫酶以及6-磷酸甘露糖異構(gòu)酶的活性也明顯降低，甚至被抑制，而對(duì)雄蟲(chóng)無(wú)明顯效果甚至無(wú)效。可見(jiàn)蒿甲醚對(duì)血吸蟲(chóng)雌蟲(chóng)的糖代謝具有明顯的抑制效果。也有學(xué)者指出，蒿甲醚可降低肝期血吸蟲(chóng)體內(nèi)糖元分泌，抑制堿性磷酸酶活力，導(dǎo)致體表腸管和生殖腺形態(tài)異常以及蟲(chóng)體萎縮，體內(nèi)蛋白質(zhì)含量明顯減少，尤其雌蟲(chóng)最明顯[16]。此外，青蒿素類(lèi)藥物抗瘧原蟲(chóng)的機(jī)制是過(guò)氧橋與原蟲(chóng)體內(nèi)的鐵元素發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生可損傷原蟲(chóng)自由基，而血吸蟲(chóng)在宿主體內(nèi)也是通過(guò)攝取紅細(xì)胞滿(mǎn)足自身營(yíng)養(yǎng)需求，體內(nèi)血紅素與Fe2+反應(yīng)催化青蒿素中的過(guò)氧橋基團(tuán)，使之產(chǎn)生大量能損害蟲(chóng)體的自由基從而達(dá)到抑制或是殺滅血吸蟲(chóng)的目的，這與青蒿素類(lèi)藥物抗瘧原蟲(chóng)機(jī)制相似。

4　青蒿素及其衍生物抗弓形蟲(chóng)

剛地弓形蟲(chóng)(Toxoplasmagondii)呈細(xì)胞內(nèi)專(zhuān)性寄生，主要寄生于大腦，可引起人畜共患弓形蟲(chóng)病[17]。研究表明，在非病毒感染性腦病中，弓形蟲(chóng)腦病發(fā)生率僅次于結(jié)核性腦炎和隱球菌腦炎。人感染后免疫功能下降，從而引發(fā)各種疾病，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致免疫力低下者死亡、造成孕婦流產(chǎn)、死胎、畸形胎等。近年來(lái)，已有研究證實(shí)青蒿素及其衍生物具有良好的抗弓形蟲(chóng)效果。在體外抗弓形蟲(chóng)試驗(yàn)中，3 μL/mL青蒿酯鈉抑制弓形蟲(chóng)對(duì)Hela細(xì)胞的感染及蟲(chóng)體分裂增殖效果優(yōu)于25 μL/mL乙胺嘧啶[18]。表明低劑量的青蒿素類(lèi)藥物具有良好的抗弓形蟲(chóng)作用。陳炘等[19]報(bào)道，使用雙氫青蒿素哌喹片(dihydroartemisinin and piperaquine phosphate tablets)和青蒿琥酯片(artesunate tablets)治療弓形蟲(chóng)腦病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素哌喹片和青蒿琥酯片與復(fù)方磺胺甲惡唑聯(lián)合阿奇霉素具有協(xié)同作用，可增強(qiáng)治療效果，顱內(nèi)病灶明顯吸收好轉(zhuǎn)，優(yōu)于磺胺甲惡唑、阿奇霉素單獨(dú)治療。

研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素類(lèi)藥物能有效抑制弓形蟲(chóng)的心肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶(SERCA)基因片段在酵母菌中的表達(dá)[20]。這表明SERCAs可能是青蒿素類(lèi)藥物的作用靶點(diǎn)。青蒿素類(lèi)藥物還可通過(guò)干擾弓形蟲(chóng)的二氫葉酸還原成四氫葉酸，導(dǎo)致弓形蟲(chóng)蛋白功能異?；騿适?。此外，青蒿素類(lèi)藥物可通過(guò)干擾弓形蟲(chóng)能量代謝，抑制其發(fā)育和增殖。經(jīng)蒿甲醚作用的弓形蟲(chóng)，體內(nèi)葡萄糖-6-磷酸酶活性降低，蟲(chóng)體膜外周的黑色沉淀減少，并且圍蟲(chóng)泡內(nèi)的蟲(chóng)體葡萄糖-6-磷酸酶也受到一定影響。尹衛(wèi)東等[21]觀察雙氫青蒿素單獨(dú)用藥或與阿奇霉素聯(lián)合用藥對(duì)弓形蟲(chóng)速殖子結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論單獨(dú)用藥還是聯(lián)合用藥，均使速殖子出現(xiàn)水腫，細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)異常、細(xì)胞質(zhì)脂滴增多、形成空泡。這表明單用雙氫青蒿素或與阿奇霉素聯(lián)用，均可破壞弓形蟲(chóng)速殖子的細(xì)胞膜、細(xì)胞器和細(xì)胞核的結(jié)構(gòu)和功能，可導(dǎo)致蟲(chóng)體代謝異常，進(jìn)而抑制蟲(chóng)體的發(fā)育或殺滅蟲(chóng)體。

5　青蒿素及其衍生物抗藍(lán)氏賈第鞭毛蟲(chóng)

藍(lán)氏賈第鞭毛蟲(chóng)(Giardialamblia)又稱(chēng)賈第蟲(chóng)，是一種常見(jiàn)的腸道寄生性原蟲(chóng)，主要寄生在哺乳動(dòng)物的小腸、膽囊、十二指腸內(nèi)，已被列為全世界危害人類(lèi)健康的十種主要寄生蟲(chóng)之一[22]。它主要感染兒童和免疫功能受損人群及動(dòng)物，可引起宿主腹痛、腹瀉和吸收不良等癥狀。目前，該病的主要治療藥物有甲硝唑、替硝唑、甲苯達(dá)唑等藥物，這些藥物治療效果無(wú)明顯差異,而且均已出現(xiàn)耐藥性、不良反應(yīng)及毒性損傷等。已有研究證實(shí)，青蒿素類(lèi)藥物可殺滅賈第蟲(chóng)，并且毒副作用小，其中雙氫青蒿素抗賈第蟲(chóng)效果最顯著。田喜鳳等[23]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)雙氫青蒿素作用后的賈第蟲(chóng)，蟲(chóng)體畸形、表面出現(xiàn)突起；細(xì)胞質(zhì)內(nèi)核糖體溶解，出現(xiàn)空泡；細(xì)胞膜崩解、脫落、膜下微管被破壞；吸器膜下微管結(jié)構(gòu)受損失去凹狀結(jié)構(gòu)；核染色質(zhì)稀疏，核周間隙變寬，并出現(xiàn)異形核。這表明雙氫青蒿素可使細(xì)胞形態(tài)功能異常，致使吸器螺旋微管結(jié)構(gòu)破壞，引起鞭毛功能喪失，最終導(dǎo)致滋養(yǎng)體無(wú)法攝取所需養(yǎng)分，以達(dá)到抑制蟲(chóng)體生長(zhǎng)發(fā)育或殺滅蟲(chóng)體的目的。

藍(lán)氏賈第鞭毛蟲(chóng)的滋養(yǎng)體借助前端的吸盤(pán)和鞭毛，吸附于宿主腸道上皮細(xì)胞表面以攝取生長(zhǎng)所需營(yíng)養(yǎng)，導(dǎo)致宿主腸黏膜吸收營(yíng)養(yǎng)面積大量減少，并造成腸上皮細(xì)胞微絨毛損傷，最終引起腸黏膜吸收功能異常[24]。在此過(guò)程中，吸盤(pán)和鞭毛的協(xié)同作用是在賈第蟲(chóng)獲取養(yǎng)分，對(duì)宿主產(chǎn)生病理形態(tài)學(xué)損傷起至關(guān)重要的作用。吸盤(pán)和鞭毛主要是由微絲、微管等細(xì)胞骨架組成，因此細(xì)胞骨架與賈第蟲(chóng)的致病性密切相關(guān)。研究證實(shí)，雙氫青蒿素對(duì)體外培養(yǎng)的賈第蟲(chóng)滋養(yǎng)體具有損傷作用，通過(guò)電鏡可見(jiàn)質(zhì)膜下出現(xiàn)空泡，吸盤(pán)上隆起一個(gè)空腔，滋養(yǎng)體形態(tài)結(jié)構(gòu)異?；蚧?，其中微絲、微管被破壞。表明雙氫青蒿素可破壞胞膜和吸盤(pán)的骨架結(jié)構(gòu)，使其正常生理功能喪失，進(jìn)而抑制蟲(chóng)體發(fā)育或致其死亡。國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，賈第蟲(chóng)骨架結(jié)構(gòu)中含有一種特有成分“賈第素”，其中α-賈第素可能是進(jìn)化過(guò)程中膜聯(lián)蛋白的代表，并且很可能具有保守的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域，而行使相似的功能[25]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度的雙氫青蒿素對(duì)藍(lán)氏賈第鞭毛蟲(chóng)的α-賈第素(Alpha-7.3 giardin)基因mRNA的表達(dá)抑制效果明顯，并且抑制效果與藥物濃度和用藥時(shí)間成正比。這表明雙氫青蒿素對(duì)賈第蟲(chóng)的細(xì)胞骨架蛋白具有損傷作用，可見(jiàn)雙氫青蒿素治療賈第蟲(chóng)效果顯著，揭示了細(xì)胞骨架成分可能是青蒿素類(lèi)藥物的作用靶點(diǎn)。

6　青蒿素及其衍生物抗卡氏肺孢子蟲(chóng)

卡氏肺孢子蟲(chóng)(Pneumocystiscarinii)是一種常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性致病寄生蟲(chóng)，可引起卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎，多發(fā)于免疫缺陷人群，尤其是艾滋病患者[26]。當(dāng)宿主免疫力低下時(shí)，處于潛伏狀態(tài)的蟲(chóng)體即進(jìn)行大量繁殖，引發(fā)間質(zhì)性漿細(xì)胞性肺炎，引發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病。對(duì)于該病的治療，臨床上多以復(fù)方磺胺甲惡唑和噴他脒為主，但因其具有一定毒副作用，尤其治療艾滋病患者毒副反應(yīng)較強(qiáng)，在實(shí)際使用中受到限制。青蒿素類(lèi)藥物作為高效、低毒、廣譜抗寄生蟲(chóng)藥物已被證實(shí)具有抗卡氏肺孢子蟲(chóng)效果。據(jù)報(bào)道，觀察雙氫青蒿素、青蒿琥酯對(duì)體外培養(yǎng)的卡氏肺孢子蟲(chóng)作用效果發(fā)現(xiàn)，在卡氏肺孢子蟲(chóng)滋養(yǎng)體和包囊生長(zhǎng)高峰期時(shí)，50 μmol/L雙氫青蒿和100 μmol/L青蒿琥酯的滋養(yǎng)體抑制率分別為88.0%和90.1%，而包囊抑制率分別為67.5%和67.3%，與15 μmol/L噴他脒抑制效果無(wú)明顯區(qū)別[27]。由此得知，兩種青蒿素類(lèi)藥物在一定濃度均具有抑制卡氏肺孢子蟲(chóng)的作用，效果與化學(xué)藥物相當(dāng)；當(dāng)濃度增加時(shí)滋養(yǎng)體抑制率上升，揭示青蒿素類(lèi)藥物抗卡氏肺孢子蟲(chóng)效果可能與藥物濃度有關(guān)。

對(duì)青蒿素類(lèi)藥物抗卡氏肺孢子蟲(chóng)作用機(jī)制探究發(fā)現(xiàn)，青蒿素類(lèi)藥物可損傷蟲(chóng)體的細(xì)胞膜、細(xì)胞核、線(xiàn)粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等，通過(guò)破壞蟲(chóng)體表膜結(jié)構(gòu)抑制蟲(chóng)體發(fā)育或殺滅蟲(chóng)體。研究發(fā)現(xiàn)，卡氏肺孢子蟲(chóng)經(jīng)雙氫青蒿素和青蒿琥酯分別作用2 h后，蟲(chóng)體表膜的微絨毛開(kāi)始脫落變形。隨著作用時(shí)間延長(zhǎng)，細(xì)胞膜上出現(xiàn)大小不等的凹陷性損傷，甚至內(nèi)部結(jié)構(gòu)外漏，與噴他脒作用后表膜出現(xiàn)蜂窩狀大小不等的空洞結(jié)構(gòu)相似[28]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素使卡氏肺孢子蟲(chóng)滋養(yǎng)體和包囊的胞質(zhì)中出現(xiàn)大空泡，核膜破裂，部分滋養(yǎng)體和包囊的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，線(xiàn)粒體形態(tài)異常。說(shuō)明青蒿素類(lèi)藥物可通過(guò)破壞線(xiàn)粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核膜的正常結(jié)構(gòu)，干擾卡氏肺孢子蟲(chóng)膜系功能，增加蟲(chóng)體表膜通透性，使表膜無(wú)法發(fā)揮正常的生理功能，引起蟲(chóng)體代謝異常，從而達(dá)到殺蟲(chóng)效果。此外，也有學(xué)者認(rèn)為寄生蟲(chóng)引起宿主細(xì)胞凋亡，是其致宿主細(xì)胞損傷的重要機(jī)制。李文桂等[29]指出，用60 mg/kg的雙氫青蒿素治療大鼠卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎，用PI和TUNEL染色法檢測(cè)脾細(xì)胞凋亡率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素可明顯抑制卡氏肺孢子蟲(chóng)引起的脾細(xì)胞大量凋亡。據(jù)此推測(cè)青蒿素類(lèi)藥物可下調(diào)卡氏肺孢子蟲(chóng)誘導(dǎo)的促脾細(xì)胞凋亡分子的表達(dá)，從而發(fā)揮抑制脾細(xì)胞凋亡的作用。

7　結(jié)語(yǔ)

迄今為止寄生蟲(chóng)病在全球范圍內(nèi)仍無(wú)法攻克，而且多數(shù)寄生蟲(chóng)為隱性感染，未能引起人們的廣泛重視。隨著寄生蟲(chóng)病的不斷發(fā)生，主流抗寄生蟲(chóng)藥物已出現(xiàn)一些安全問(wèn)題，如耐藥性、藥物殘留、毒副作用等一系列的問(wèn)題。研究和開(kāi)發(fā)新型、高效、低毒的抗寄生蟲(chóng)藥物迫在眉睫。青蒿以?xún)r(jià)格低廉、副作用低、且不易產(chǎn)生交叉耐藥性等優(yōu)點(diǎn)成為學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。青蒿素及其衍生物對(duì)球蟲(chóng)、瘧原蟲(chóng)、弓形蟲(chóng)、血吸蟲(chóng)、肺孢子蟲(chóng)和藍(lán)氏賈第鞭毛蟲(chóng)等多種寄生蟲(chóng)表現(xiàn)出了良好的作用效果，但其殺蟲(chóng)機(jī)制還尚未明確。隨著分子生物學(xué)等技術(shù)的提高以及結(jié)合更多的實(shí)驗(yàn)室研究，對(duì)寄生蟲(chóng)生理、生化、代謝、蟲(chóng)體與宿主病理、免疫等關(guān)系進(jìn)一步研究，明確其作用過(guò)程，這無(wú)疑對(duì)中藥抗寄生蟲(chóng)病具有重大意義。