無(wú)菌藥品生產(chǎn)廠區(qū)的停電偏差處理與CAPA的制定

孫志勇 袁 尚 戴志芳 汪宵峰 陳青青

（浙江惠迪森藥業(yè)有限公司，浙江杭州311400）

0 引言

在現(xiàn)代化工業(yè)生產(chǎn)中，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)均采用了先進(jìn)的設(shè)備，而這些設(shè)備正常運(yùn)行的前提都離不開一種基本的公用介質(zhì)——電。然而，在實(shí)際生產(chǎn)過程中不可避免地會(huì)發(fā)生停電的狀況。停電的范圍，有時(shí)可能覆蓋整個(gè)廠區(qū)，有時(shí)可能只是局部某個(gè)房間或設(shè)備斷電。一旦發(fā)生上述狀況，企業(yè)需要即刻展開停電偏差調(diào)查及處理，制定一系列措施，并且評(píng)估其對(duì)企業(yè)生產(chǎn)造成的影響。

1 偏差事件描述

我公司于2018年XX月XX日上午10：00突發(fā)停電狀況，受影響部門包括：注射劑工程部、注射劑101生產(chǎn)車間、QC實(shí)驗(yàn)室、倉(cāng)庫(kù)。在停電過程中，注射劑101生產(chǎn)車間、注射劑工程部、QC實(shí)驗(yàn)室，立即對(duì)相應(yīng)的設(shè)備及受影響的物料和產(chǎn)品采取了應(yīng)急措施。

1.1 受影響的物料/產(chǎn)品/設(shè)備

1.1.1 注射劑工程部

空調(diào)系統(tǒng)：A級(jí)區(qū)空調(diào)機(jī)組（編號(hào)：XXXX-1/4）、B級(jí)區(qū)空調(diào)機(jī)組（編號(hào)：XXXX-2/4和XXXX-3/4）、C級(jí)區(qū)空調(diào)機(jī)組（編號(hào)：XXXX-4/4），以上空調(diào)機(jī)組用于控制注射劑101生產(chǎn)車間的潔凈區(qū)；C/D級(jí)區(qū)空調(diào)機(jī)組（編號(hào)：XXXX-1/1），用于控制QC微生物實(shí)驗(yàn)室的潔凈區(qū)。

公用介質(zhì)系統(tǒng)：純化水、注射用水、純蒸汽、潔凈壓縮空氣的制備和循環(huán)系統(tǒng)，它們?yōu)槿珡S區(qū)各個(gè)使用部門提供相應(yīng)介質(zhì)。

1.1.2 注射劑101生產(chǎn)車間

車間所有設(shè)備停止運(yùn)行時(shí)，車間正在進(jìn)行批號(hào)為XXXXXXX的注射用XXX產(chǎn)品的灌裝，此刻灌裝部件已安裝完成，正在進(jìn)行生產(chǎn)前100%稱重的校準(zhǔn)，校準(zhǔn)過程中灌裝了20瓶合格產(chǎn)品，合格產(chǎn)品為全壓塞狀態(tài)，且處于灌裝機(jī)輸送軌道上。同時(shí)，車間其他崗位無(wú)活動(dòng)。

1.1.3 QC實(shí)驗(yàn)室

QC理化實(shí)驗(yàn)室：穩(wěn)定性試驗(yàn)箱（編號(hào)：QC-XXX，QC-XXX）、GC（編號(hào)：QC-XXX）、HPLC（編號(hào)：QC-XXX）。

QC微生物實(shí)驗(yàn)室：微生物實(shí)驗(yàn)室正在對(duì)無(wú)菌檢測(cè)用隔離器（編號(hào)：QC-XXX）進(jìn)行VHP滅菌（隔離器內(nèi)放置批號(hào)為XXXXXXX的注射用XXX產(chǎn)品）。此時(shí)，VHP滅菌程序已運(yùn)行到最后一個(gè)排風(fēng)階段。同時(shí)，其他房間未進(jìn)行檢測(cè)活動(dòng)。

1.1.4 倉(cāng)庫(kù)

常溫庫(kù)/陰涼庫(kù)中存儲(chǔ)的物料。

1.2 應(yīng)急處理措施

1.2.1 注射劑工程部

立即通知各部門做好停電安全排查工作。工程部門立即組織人員檢查停電原因，檢查內(nèi)部供電系統(tǒng)是否存在異常，同時(shí)打電話咨詢當(dāng)?shù)毓╇娋植樵児╇娗闆r。經(jīng)確認(rèn)，停電原因是由于旁邊公司在擴(kuò)建施工過程中，施工方在施工安裝配電箱接地極時(shí)，不慎將埋地供電電纜穿爆，造成電纜短路，引起斷路器跳閘，致使附近片區(qū)全部停電，搶修線路所需時(shí)間暫不確定。

空調(diào)系統(tǒng)：關(guān)閉相應(yīng)的閥門，切斷空調(diào)系統(tǒng)電源，防止來(lái)電后未經(jīng)確認(rèn)即啟動(dòng)。

公用介質(zhì)系統(tǒng)：關(guān)閉所有閥門，切斷系統(tǒng)電源。

1.2.2 注射劑101生產(chǎn)車間

人員立即停止所有生產(chǎn)操作，關(guān)閉所有設(shè)備，防止來(lái)電后未經(jīng)確認(rèn)即啟動(dòng)。之后，人員退出潔凈區(qū)，注意關(guān)好相應(yīng)的門。

1.2.3 QC實(shí)驗(yàn)室

立即統(tǒng)計(jì)停電發(fā)生時(shí)QC實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行的試驗(yàn)情況，具體如表1所示。

1.2.4 倉(cāng)庫(kù)

倉(cāng)庫(kù)所存儲(chǔ)的原料/輔料儲(chǔ)存在陰涼庫(kù)中，包材存放在常溫庫(kù)中。發(fā)生停電時(shí)，倉(cāng)庫(kù)日常監(jiān)控位置放置了溫度記錄器（自帶電池，可供長(zhǎng)時(shí)間使用，并且可存儲(chǔ)數(shù)據(jù)10 000組）。停電發(fā)生后，由兩個(gè)倉(cāng)庫(kù)人員分別在陰涼庫(kù)和常溫庫(kù)中確認(rèn)每個(gè)檢測(cè)點(diǎn)的溫度記錄器是否正常工作，對(duì)不能正常工作的溫度記錄器，及時(shí)更換為校驗(yàn)合格的備用溫度記錄器。

2 偏差調(diào)查報(bào)告

我公司于2018年XX月XX日上午10：00突發(fā)停電，經(jīng)調(diào)查確定原因：旁邊公司在擴(kuò)建施工過程中，施工方在施工安裝配電箱接地極時(shí)，不慎將埋地供電電纜穿爆，造成電纜短路，引起斷路器跳閘，致使附近的片區(qū)全部停電。經(jīng)搶修，于XX月XX日上午11：30恢復(fù)供電，停電時(shí)間共計(jì)1.5 h。停電對(duì)我公司的注射劑工程部、注射劑101生產(chǎn)車間、QC實(shí)驗(yàn)室、倉(cāng)庫(kù)均造成了一定的影響。同時(shí)，停電發(fā)生后，我公司各部門立即采取了必要的應(yīng)急措施。

表1 停電發(fā)生時(shí)Q C實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行的試驗(yàn)

2.1 偏差影響及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.1.1 注射劑工程部

2.1.1.1 空調(diào)系統(tǒng)

空調(diào)系統(tǒng)沒有正常運(yùn)行，就無(wú)法維持潔凈區(qū)的環(huán)境，由于停電發(fā)生時(shí)注射劑101生產(chǎn)車間正在進(jìn)行生產(chǎn)，因此，造成該批產(chǎn)品無(wú)法進(jìn)行再生產(chǎn)。同時(shí)，潔凈區(qū)環(huán)境無(wú)法維持，不能保證產(chǎn)品的無(wú)菌性。因此，給生產(chǎn)造成了嚴(yán)重影響。

QC微生物實(shí)驗(yàn)室的潔凈區(qū)正在進(jìn)行無(wú)菌檢測(cè)用隔離器的VHP滅菌，潔凈區(qū)其他房間未進(jìn)行樣品檢測(cè)。

此時(shí)VHP滅菌程序已運(yùn)行到最后一個(gè)排風(fēng)階段，停電后導(dǎo)致隔離器無(wú)法保持密閉，過氧化氫會(huì)泄漏至房間。

同時(shí)，空調(diào)系統(tǒng)無(wú)法運(yùn)行，導(dǎo)致過氧化氫無(wú)法排除出房間，對(duì)人員安全造成嚴(yán)重影響。

2.1.1.2 工藝用水系統(tǒng)

由于停電，純化水、注射用水和純蒸汽的制備、循環(huán)系統(tǒng)均不能運(yùn)行。同時(shí)，注射用水系統(tǒng)的溫度也得不到有效維持（可能低于70℃）。

停電時(shí)間過長(zhǎng)，可能導(dǎo)致水系統(tǒng)內(nèi)微生物的滋生，進(jìn)而影響到工藝用水質(zhì)量，停水時(shí)間接近2 h，造成的風(fēng)險(xiǎn)較大。

2.1.2 注射劑101生產(chǎn)車間

注射劑101生產(chǎn)車間正在進(jìn)行生產(chǎn)，灌裝部件安裝完成，正在進(jìn)行生產(chǎn)前100%稱重的校準(zhǔn)，校準(zhǔn)過程中灌裝了20瓶合格產(chǎn)品，停電導(dǎo)致設(shè)備無(wú)法運(yùn)行，無(wú)法維持產(chǎn)品生產(chǎn)所需的潔凈環(huán)境。因此，產(chǎn)品的無(wú)菌性無(wú)法得到保證，對(duì)該批產(chǎn)品生產(chǎn)造成嚴(yán)重影響，生產(chǎn)終止。

其他崗位無(wú)活動(dòng)，故影響較小。

配液罐中未灌裝藥液，因停電無(wú)法維持設(shè)備運(yùn)行所需的條件，且停電時(shí)間較長(zhǎng)，無(wú)法評(píng)估其對(duì)配液罐中藥液造成的影響。因此，將配液罐中的藥液做報(bào)廢處理。

2.1.3 QC實(shí)驗(yàn)室

2.1.3.1 理化實(shí)驗(yàn)室

2.1.3.1.1 GC（氣相）/HPLC（液相）

GC（編號(hào)：QC-XXX）、HPLC（編號(hào)：QC-XXX），均配有UPS電源，UPS電源能額外供電約1 h，已立即要求試驗(yàn)人員按照SOP中規(guī)定的異常情況處理措施進(jìn)行關(guān)機(jī)準(zhǔn)備，停電前已經(jīng)完成的運(yùn)行序列，所有結(jié)果均不受影響；統(tǒng)一廢棄停電發(fā)生后未進(jìn)樣或未完成進(jìn)樣的樣品，并在儀器使用記錄上備注原因，停電發(fā)生后未進(jìn)樣的樣品結(jié)果也不受影響。但是如果樣品存放時(shí)間過長(zhǎng)，可能會(huì)變質(zhì)，如果來(lái)電后直接檢測(cè)，可能影響最終測(cè)試結(jié)果的準(zhǔn)確性。對(duì)停電發(fā)生時(shí)正在進(jìn)行分析的樣品，立即停止所有的運(yùn)行序列，對(duì)色譜儀和色譜柱進(jìn)行初步?jīng)_洗后關(guān)機(jī)，同時(shí)做好相應(yīng)的記錄，由于分析未完成，結(jié)果只能作廢，影響較小。

此外，由于UPS電源額外供電僅有1 h，色譜儀和色譜柱的沖洗可能不到位，時(shí)間長(zhǎng)了可能導(dǎo)致污染物附著在色譜儀和色譜柱上，進(jìn)而影響到色譜儀及色譜柱的使用壽命，因此會(huì)對(duì)色譜儀和色譜柱產(chǎn)生一定影響。

2.1.3.1.2 穩(wěn)定性試驗(yàn)箱

穩(wěn)定性試驗(yàn)箱（編號(hào)：QCXXX-01）正在進(jìn)行批號(hào)為XXXXXXX產(chǎn)品的加速試驗(yàn)，加速試驗(yàn)條件為（40±2.0）℃、（75%±5%）RH；穩(wěn)定性試驗(yàn)箱（編號(hào)：QCXXX-02）正在進(jìn)行批號(hào)為XXXXXXX產(chǎn)品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，長(zhǎng)期試驗(yàn)條件為（25±2.0）℃、（60%±5%）RH。每臺(tái)試驗(yàn)箱內(nèi)部放置了作為日常檢測(cè)用的第三方的無(wú)線溫濕度探頭（該無(wú)線探頭自帶數(shù)據(jù)存儲(chǔ)功能，能夠存儲(chǔ)10 000組數(shù)據(jù)）。由于無(wú)UPS電源，停電可能導(dǎo)致試驗(yàn)箱內(nèi)的溫濕度出現(xiàn)偏移。來(lái)電后，通過查看無(wú)線溫度探頭數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)11：25—11：30時(shí)間段內(nèi)的溫濕度出現(xiàn)了偏移，由于偏移時(shí)間較短、偏離范圍較小，所以對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果造成的影響較小，對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品質(zhì)量的影響較小。

2.1.3.1.3 2～8℃冰箱

2～8℃冰箱（編號(hào)：QC-XXX），每臺(tái)試驗(yàn)箱內(nèi)部放置了作為日常檢測(cè)用的第三方的無(wú)線溫濕度探頭（該無(wú)線探頭自帶數(shù)據(jù)存儲(chǔ)功能，能夠存儲(chǔ)10 000組數(shù)據(jù)）。

由于無(wú)UPS電源，停電可能導(dǎo)致冰箱內(nèi)的溫濕度出現(xiàn)偏移。來(lái)電后，通過查看無(wú)線溫度探頭數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)11：00—11：30時(shí)間段內(nèi)的溫度超過了8℃，最高至XX℃，冰箱里存放的樣品，包括批號(hào)為XXX的含量樣品、批號(hào)為XXX的內(nèi)毒素樣品，均超過了8℃，對(duì)內(nèi)毒素樣品的影響較小。經(jīng)查閱，發(fā)現(xiàn)批號(hào)為XXX的含量樣品的穩(wěn)定性較好。因此，停電對(duì)冰箱內(nèi)樣品造成的影響較小。

其他儀器：統(tǒng)一關(guān)閉電源。

2.1.3.2 微生物實(shí)驗(yàn)室

微生物實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行無(wú)菌檢測(cè)用隔離器（編號(hào)：QC-XXX）的VHP滅菌（隔離器內(nèi)放置批號(hào)為XXXXXXX的注射用XXX產(chǎn)品）。此時(shí)VHP滅菌程序已運(yùn)行到最后一個(gè)排風(fēng)階段，停電導(dǎo)致VHP滅菌失敗，由于未進(jìn)行無(wú)菌檢測(cè)，因此對(duì)該批產(chǎn)品的無(wú)菌檢測(cè)結(jié)果無(wú)影響。

其他房間未進(jìn)行檢測(cè)活動(dòng)，亦無(wú)影響。

2.1.4 倉(cāng)庫(kù)

倉(cāng)庫(kù)所存儲(chǔ)的原料/輔料儲(chǔ)存在陰涼庫(kù)中，包材存放在常溫庫(kù)中。停電后，經(jīng)倉(cāng)庫(kù)人員現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)后，各日常監(jiān)控溫度探頭正常運(yùn)行。來(lái)電后，通過監(jiān)控軟件，查看停電期間溫度記錄器中檢測(cè)到的數(shù)據(jù)。經(jīng)確認(rèn)，常溫庫(kù)和陰涼庫(kù)的溫度均未超過標(biāo)準(zhǔn)，因此對(duì)物料影響較小。

2.2 制定CAPA（糾正與預(yù)防措施）

針對(duì)上述停電偏差調(diào)查情況，我公司制定了相應(yīng)的CAPA，具體如表2所示。

由QA部門跟蹤制定CAPA的完成情況，并及時(shí)匯總數(shù)據(jù)，在所有相關(guān)CAPA執(zhí)行完成后，可以考慮再次進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)對(duì)應(yīng)的CAPA完成狀況及結(jié)果，證明風(fēng)險(xiǎn)整體可控。

雖然停電偏差的原因調(diào)查很簡(jiǎn)單，但是制定偏差的應(yīng)急處理措施及描述各部門相關(guān)儀器、設(shè)備、人員所處狀態(tài)等的工作量卻很大。QA部門在處理該偏差時(shí)，需考慮到各個(gè)部門相關(guān)儀器、設(shè)備、人員所處的狀態(tài)及信息的準(zhǔn)確描述。這樣在制定CAPA時(shí)，就可以與之前的偏差調(diào)查形成對(duì)應(yīng)，以免遺漏制定相應(yīng)的CAPA。

3 結(jié)語(yǔ)

目前制藥企業(yè)使用的設(shè)備越來(lái)越先進(jìn)，企業(yè)在更新硬件的同時(shí)，應(yīng)該更加關(guān)注軟件的建設(shè)，對(duì)生產(chǎn)過程中遇到的各種偏差，應(yīng)當(dāng)能夠根據(jù)國(guó)內(nèi)外的各種法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、指南中的要求進(jìn)行充分的調(diào)查評(píng)估，制定出合適的糾正與預(yù)防措施，以充分確認(rèn)產(chǎn)品的安全性、有效性。

［參考文獻(xiàn)］

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表2 停電偏差的CA PA

[3]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南 廠房設(shè)施與設(shè)備[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011.

[4]張功臣.制藥用水系統(tǒng)[M].2版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2016.