非酒精性脂肪肝病進(jìn)展中白介素的促炎機(jī)制研究

衛(wèi)星 李明 譚國(guó)群

【摘要】 非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）是最常見的慢性肝病之一， 屬于肝脂肪變性（NAFL）和脂肪性肝硬化（NASH）之間的過渡型的病理類型。目前普遍認(rèn)為， 炎癥是導(dǎo)致NAFLD的一個(gè)重要而不可忽略的發(fā)病誘因。最新研究發(fā)現(xiàn)， 白介素（IL）-17及其家族成員和網(wǎng)絡(luò)式的信號(hào)通路， 通過誘發(fā)炎癥和導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常， 成為NAFLD的新的發(fā)病機(jī)理之一。肥胖人群， 輔助性T 細(xì)胞17（TH17）細(xì)胞有明顯增多趨勢(shì)， 同時(shí)IL-17也是高表達(dá)的， 反之， 減少該類細(xì)胞或者基因敲除IL-17基因， 可以減少炎癥發(fā)生和患者體重增加。

【關(guān)鍵詞】 白介素17；炎癥；非酒精性脂肪肝??；肥胖

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.10.111

【Abstract】 Non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） is one of the most common chronic liver diseases， and it is a transitional pathological type between hepatic steatosis （NAFL） and fatty liver cirrhosis （NASH）. It is widely believed that inflammation is an important and non negligible cause of NAFLD. Recent studies have found that interleukin （IL） -17 and its family members and network-like signaling pathways have become one of the new pathogenesis of NAFLD by inducing inflammation and leading to abnormal lipid metabolism. The T helper cell 17 （TH17） cells in the obese population were significantly increased， and IL-17 was also highly expressed. On the other hand， reducing this type of cell or knocking out the IL-17 gene can reduce the incidence of inflammation and increase the weight of the patient.

【Key words】 Interleukin 17； Inflammation； Non-alcoholic fatty liver disease； Obesity

自20個(gè)世紀(jì)80年代， 隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的極大地改善， 肥胖變得流行起來， 已經(jīng)由當(dāng)時(shí)約8.57億增長(zhǎng)到2013年的21億。

雖然仍缺乏有效治療肥胖的方案， 但是通過飲食控制和加強(qiáng)鍛煉， 可以達(dá)到減肥的目的。醫(yī)學(xué)治療肥胖的機(jī)理， 主要是通過減少能量攝入， 或減弱大腦的中樞飽腹感， 或通過降低腸道吸收而達(dá)到減肥目的， 這些方法的缺點(diǎn)是， 要么因?yàn)槠涓弊饔么螅?要么因?yàn)樾Ч幻黠@而未能夠長(zhǎng)期堅(jiān)持， 而沒有達(dá)到預(yù)期治療目的。

從病理生理的角度講， 肥胖涉及到各種不良后遺癥， 包括代謝綜合征、Ⅱ型糖尿病、血脂異常、NAFLD、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、老年癡呆癥以及各種癌癥等。這些后遺癥的共同特點(diǎn)就是， 肥胖相關(guān)的炎癥是一個(gè)不可忽略的重要因素。肥胖動(dòng)物模型的研究同樣表明， 在脂肪組織中存在著廣泛的炎癥反應(yīng)[1]。通過諸如激活JNK激酶和IKKβ/NF-κB信號(hào)通路而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)， 可表現(xiàn)為直接誘導(dǎo)胰島素抵抗而誘發(fā)肥胖[2]。此外， 應(yīng)用免疫學(xué)方法或其他方法去除這些促炎細(xì)胞因子， 卻可以改善這些細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性[3]。

脂肪細(xì)胞缺氧、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激、細(xì)胞死亡、肥胖相關(guān)的腸道微環(huán)境的變化等炎癥誘因， 在腸道通透性改變和代謝產(chǎn)物的毒副作用持續(xù)刺激下， 高脂肪飲食中過多的游離脂肪酸和低密度脂蛋白（LDL）對(duì)固有免疫信號(hào)的不良活化作用， 最終使腸道菌群代謝產(chǎn)物發(fā)生變化[4]， 或在組織損傷和炎癥時(shí)活化的內(nèi)源性配體， 如纖邊蛋白外結(jié)構(gòu)域A[高遷移率族蛋白B1（HMGB1）]等炎癥發(fā)生的誘因， 與正常人群對(duì)比， 肥胖體質(zhì)更易被激活而誘發(fā)炎癥， 造成脂肪細(xì)胞死亡、促炎細(xì)胞因子和趨化因子異常增多， 巨噬細(xì)胞聚集到白色脂肪組織， 造成脂肪組織的結(jié)構(gòu)重塑， 炎性巨噬細(xì)胞極化， 促炎介質(zhì)的放大作用， 均加速免疫細(xì)胞浸潤(rùn)[5]， 如中性粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。

1 NAFLD

NAFLD是慢性的肝臟功能漸近性失調(diào)病理過程， 即NAFL（良性的肝脂肪堆積）再到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）， 甚至肝硬化。隨著肥胖的快速增長(zhǎng)和對(duì)丙型肝炎治愈率的提高， NASH將會(huì)成為肝移植的主要原因[6]。目前， 有關(guān)NASH的發(fā)病機(jī)制研究， 主要存在多級(jí)反應(yīng)假說， 即肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯蓄積， 使肝細(xì)胞對(duì)下游代謝信號(hào)的敏感性增高， 同時(shí)， 在其他促炎信號(hào)介導(dǎo)因子， 如脂肪毒性、依賴P450或依賴于NADPH氧化酶的活性氧（ROS）， 纖維化， 腸道微生態(tài)改變， 促炎調(diào)節(jié)因子的產(chǎn)生等作用下， 使炎癥更傾向于向疾病的方向發(fā)展。

毋庸置疑， 機(jī)體自然的免疫反應(yīng)亦是不可忽略的， 反應(yīng)遲緩或反應(yīng)強(qiáng)度不夠， 都不足以起到對(duì)細(xì)菌、真菌和病毒等的抵御作用；反應(yīng)過強(qiáng)， 又容易對(duì)自身組織造成傷害， 如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Ⅰ型糖尿病、牛皮癬和炎癥性腸病等自身免疫性疾病[7]。然而， 自身免疫功紊亂使促炎細(xì)胞因子合成與分泌異常[8]， 如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6、γ-干擾素（IFN-γ）、IL-1β、IL-23、type I IFNs等炎性細(xì)胞因子異常增多。正常情況下， 適量的上述免疫調(diào)節(jié)因子對(duì)維持正常肝細(xì)胞和肝內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)定是必不可少的。當(dāng)調(diào)節(jié)失控時(shí)， 這些因子的異常產(chǎn)生， 促進(jìn)了肥胖和NAFLD的發(fā)生， 以及各種并發(fā)癥， 如肝炎， 肝纖維化和肝細(xì)胞損傷[9]。

2 IL-17信號(hào)通路

該信號(hào)通路， 主要包涵一系列具有促炎特性的小分子， 主要有IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F

等。其中IL-17A的產(chǎn)生， 主要發(fā)生在皮膚、粘膜組織和肝臟， 是最主要的調(diào)節(jié)因子之一[10]。Th17細(xì)胞， 是功能高度分化的效應(yīng)CD4 + T細(xì)胞的子集細(xì)胞， 主要產(chǎn)生IL-17A和IL-17F細(xì)胞因子。與其他細(xì)胞因子一樣， IL-17以及家族成員， 其生物效應(yīng)的特異性取決于信號(hào)受體復(fù)合物的形成并發(fā)揮作用[11]， 如IL-17A受體（IL-17RA）和IL-17C受體（IL-17RC）亞單位形成異質(zhì)二聚體復(fù)合物， IL-17B與IL-17B受體（IL-17RB）亞基結(jié)合， IL-17E受體（IL-17RE）和IL-17RA組成的異質(zhì)二聚體， 這些復(fù)合物在激活相關(guān)的信號(hào)通路后產(chǎn)生炎癥效應(yīng)。

IL-17RA/IL-17RC異質(zhì)二聚體， 可以激活MAPK和NF-kappa-B信號(hào)通路， 還可通過內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和成纖維母細(xì)胞等誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子[12]， 如中性粒細(xì)胞動(dòng)員因子和趨化因子產(chǎn)生， 如IL-1、IL-6、IL-8、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、TNF-α、CXCL1（KC）、CCL2[單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1]、CXCL2（MIP-2）、CCL7（MCP-3）和CCL20[巨噬細(xì)胞炎性蛋白（MIP）-3A]等。因此， IL-17A主要在粘膜發(fā)揮抗菌和修改損傷細(xì)胞的作用。此外， 促炎細(xì)胞因子和促白細(xì)胞聚集的細(xì)胞因子的產(chǎn)生， 或者通過IL-17的生物學(xué)效應(yīng)， 或者通過G-CSF與其受體作用后的放大效應(yīng)擴(kuò)大對(duì)線粒體的損傷， 促進(jìn)細(xì)胞凋亡和壞死[13]。

3 IL-17信號(hào)通路與肝臟疾病

肝損傷鼠模型研究表明， 遺傳性缺失IL-17RA或IL-17A， 或抗體參與的對(duì)IL-17A的中和反應(yīng)， 可避免由刀豆蛋白A誘導(dǎo)的肝炎的發(fā)生。然而， 外源性的IL-17A或通過質(zhì)粒誘導(dǎo)IL-17過表達(dá)， 均表現(xiàn)為可導(dǎo)致肝壞死和惡化刀豆蛋白A誘導(dǎo)的肝損傷[13]。相反， 使造血干細(xì)胞缺失IL-17A或遺傳性地缺失IL-17RA， 都有效地減弱了肝膽管結(jié)扎引起的肝損傷和四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷， 而且在一定程度上抑制促炎因子的表達(dá)和減少肝纖維化的發(fā)生[14]。

針對(duì)肥胖人群和鼠模型的研究表明[15]， 脂肪組織中炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)， 而且存在Th17基因表達(dá)而表達(dá)為過表達(dá)的IL-17A細(xì)胞因子的生物學(xué)效應(yīng)， 遺傳性缺失IL-17A的鼠表現(xiàn)為體重增加， 糖代謝減低。然而， 飲食誘導(dǎo)又可使缺失IL-17A的鼠體重增加， 甚至發(fā)生NAFL， 同時(shí)又表現(xiàn)為抑制了糖代謝障礙的發(fā)生和緩減NAFL到NASH的進(jìn)展， 緩減肥胖鼠模型在脂肪酶（LPS）刺激下對(duì)肝臟的損傷。

4 IL-17信號(hào)通路在肥胖和非酒精性肝病中的作用

4. 1 腸道微生態(tài)失衡與IL-17信號(hào)通路 近年來， 腸道微生態(tài)失衡在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)引起研究者們的注意， 即對(duì)腸道菌群與自身免疫系統(tǒng)的關(guān)系， 以及與肥胖（和）或者NAFLD的發(fā)生與發(fā)展的關(guān)系的關(guān)注。飲食誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型研究結(jié)果表明， 腸道微生態(tài)失衡是肥胖發(fā)生的一個(gè)必要條件， 一個(gè)潛在的分子機(jī)制就發(fā)生IL-17信號(hào)通路被異常激活， 而腸道微生物群具有調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞生物功能的作用。Schneider等[16]研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一群腸道微生物， 即分節(jié)絲狀菌（segmented filamentous bacterium， SFB）， 在調(diào)節(jié)腸道Th17細(xì)胞分化中起重要作用， 比如對(duì)2型糖尿病， 自身免疫性關(guān)節(jié)炎， 肝炎。其中有一種梭狀菌（與SFB有親緣關(guān)系， 高表達(dá)IL-17）是肝硬化患者病情惡化的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因子。攜帶SFB的單克隆鼠， 在飲食誘導(dǎo)或遺傳誘導(dǎo)（瘦素受體缺失的鼠）肥胖的動(dòng)物模型中， 表現(xiàn)為可加速肝細(xì)胞損傷[17]。

相比之下， 無菌小鼠的腸道缺乏Th17細(xì)胞， 可以降低肥胖相關(guān)的肝細(xì)胞損傷程度。通過對(duì)人類標(biāo)本中激活I(lǐng)L-17信號(hào)通路中某些SNP位點(diǎn)（如STAT4和RORA）， 結(jié)果顯示， 同步地增加了肝膽疾病標(biāo)志物水平， 如肝臟中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)， 而肝臟內(nèi)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率增加， 是肥胖與NAFLD發(fā)生時(shí)組織病理特點(diǎn)之一[18]。肝細(xì)胞作為肝臟的主要的結(jié)構(gòu)和功能細(xì)胞， 異常活躍的IL-17A促進(jìn)了肝細(xì)胞脂肪蓄積和肝源性細(xì)胞因子的產(chǎn)生， 肥胖與NAFLD病程中， 肝臟代謝功能明顯降低， 游離脂肪酸釋放增加促使甘油三酯在肝細(xì)胞內(nèi)合成和儲(chǔ)存增多， 遠(yuǎn)超過了肝臟細(xì)胞的代償功能， 這成為NAFLD發(fā)生的一個(gè)重要標(biāo)志[19]。

4. 2 肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells ， HSCs） 肝星狀細(xì)胞， 主要功能就是產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）， 但是異常增多的ECM， 容易導(dǎo)致肝纖維化， 甚至肝功能失調(diào)。肝組織內(nèi)的其他細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子（如IL-8、MCP-1和TGF-β）， 增加了肝臟纖維化發(fā)生的幾率， 如枯氏細(xì)胞（kupffer cells）（產(chǎn)生TNF-α、TGFβ和MCP-1）[20]， 中性粒細(xì)胞（產(chǎn)生IL-17、ROS）， 以及Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17。酒精性肝炎患者體內(nèi)， 高表達(dá)的IL-17RA可通過肝星狀細(xì)胞激活I(lǐng)L-18[21]， 作用于IL-17及其信號(hào)通路， 促進(jìn)了中性粒細(xì)胞聚集。此外， 肝膽管結(jié)扎或者CCl4誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)鼠模型研究， 表明活化的IL-17A通過誘導(dǎo)STAT3信號(hào)通路上游的大分子， 激活并促進(jìn)ECM異常增多[22]。

4. 3 枯氏細(xì)胞 枯氏細(xì)胞是巨噬細(xì)胞系中較固定的細(xì)胞群體， 約占到肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的20%[23]， 起到維持肝臟內(nèi)在平衡的作用。NAFLD動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)， 減少枯氏細(xì)胞， 可以緩減NAFLD的病理進(jìn)程。正如肥胖發(fā)生時(shí)有巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到肝臟組織和脂肪組織一樣， 枯氏細(xì)胞被認(rèn)為通過促炎信號(hào)通路（如JNK1、TNF-α、IL-6、IL-2等）[24]激發(fā)了肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展， 例如通過產(chǎn)生ROS， 并且活化肝星狀細(xì)胞， 驅(qū)動(dòng)纖維化的進(jìn)展。髓細(xì)胞缺失的肥胖模型小鼠發(fā)生了不同程度的肝硬化， 與對(duì)照組相比， 對(duì)照組避免了肝炎癥浸潤(rùn)和肝細(xì)胞胰島素抵抗[25]， IL-17A可刺激枯氏細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子（如IL-6、TGF-beta、TNF-alpha）產(chǎn)生。體內(nèi)IL-17激活枯氏細(xì)胞在各種肝臟疾病中都表現(xiàn)出明顯的作用， 如Con-A誘導(dǎo)的肝臟損傷的小鼠模型[26]中， 枯氏細(xì)胞IL-17RA表達(dá)上調(diào)， 而通過化學(xué)抑制劑（如gadolinium chloride）抑制枯氏細(xì)胞反而減弱肝損傷進(jìn)展。IL-17A激活枯氏細(xì)胞促進(jìn)了炎癥發(fā)展， 在缺血再灌注損傷小鼠模型中導(dǎo)致的肝內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集和肝損傷中可以觀察到[27]， 使膽管結(jié)扎的模型小鼠的肝纖維化加重。因此， IL-17在NAFLD病理過程中， 通過活化枯氏細(xì)胞而發(fā)揮著重要作用。

4. 4 NK細(xì)胞 NK細(xì)胞占到肝臟組織中淋巴細(xì)胞的1/3， 是肝臟IFN-gamma的主要生產(chǎn)者， 也是肝臟內(nèi)源性的可致?lián)p傷、纖維化和肝再生的主要免疫細(xì)胞。在四氯化碳誘導(dǎo)肝損傷的模型小鼠， NK細(xì)胞通過直接殺死活化的肝星狀細(xì)胞或通過IFN-gamma抑制肝星狀細(xì)胞誘導(dǎo)的肝纖維化[28]。此外， NK細(xì)胞也可以產(chǎn)生IL-17A， IL-17A缺失后， NK細(xì)胞的功能受到抑制， 且可以誘導(dǎo)肝損傷， 在TLR-3誘導(dǎo)的肝炎模型中。肥胖可導(dǎo)致外周血中NK細(xì)胞減少或者是活性減弱。最新研究表明， 肝臟組織中NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-gamma， 可促使肝細(xì)胞死亡和促進(jìn)NAFL進(jìn)展到NASH過程[23]， 然而， 是否存在其他NK細(xì)胞亞型參與了這些病理過程， 還不確定， 有可能NK細(xì)胞在其中發(fā)揮著保護(hù)作用或促炎作用在NAFLD過程中。

NK細(xì)胞， 肝臟組織中主要的免疫細(xì)胞， 這些細(xì)胞可以相對(duì)固定地產(chǎn)生一類細(xì)胞因子， 如TNF-alpha、IFN-gamma和IL-17A， 在甲狀腺抗原刺激后產(chǎn)生， 或通過在枯氏細(xì)胞和肝臟細(xì)胞表面表達(dá)CD1d而實(shí)現(xiàn)[28]。NKT細(xì)胞成參與調(diào)節(jié)肝臟炎癥和纖維化反應(yīng)， 在病毒性肝炎和自身免疫性肝病， 以及肝臟惡性腫瘤中已經(jīng)找到證據(jù)。Yan等[13]利用Con-A誘導(dǎo)的肝臟損傷動(dòng)物模型研究表明， NK細(xì)胞可促使IL-17A產(chǎn)生， 并激活枯氏細(xì)胞， 加速肝細(xì)胞損傷。

肝臟組織中數(shù)量最大的淋巴細(xì)胞就是T淋巴細(xì)胞， 經(jīng)典的T細(xì)胞（CD4或CD8+）在維持肝臟正常功能起到核心作用， 尤其CD8 T細(xì)胞， Th1、Th2亞群， 調(diào)節(jié)T細(xì)胞和γδT細(xì)胞。然而， CD4 + T輔助亞型， 是產(chǎn)生IL-17的主要細(xì)胞。Th17功能參與調(diào)節(jié)多種人類肝臟疾病， 包括酒精性脂肪肝臟疾病、病毒性肝炎、肝細(xì)胞癌、原發(fā)性膽汁性肝硬化。T細(xì)胞通過STAT3信號(hào)通路激活， 可以促使Th17細(xì)胞水平增加和來自其他組織或細(xì)胞的IL-17生產(chǎn)[29]。

4. 5 中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞是肝細(xì)胞疾病重要的介質(zhì)細(xì)胞， 中性粒細(xì)胞聚集， 可加速對(duì)肝細(xì)胞有損傷作用的細(xì)胞因子的產(chǎn)生并發(fā)揮作用， 如致肝局部缺血性損傷、內(nèi)毒素血癥、敗血癥和酒精性肝炎， 也會(huì)產(chǎn)生ROS， 或釋放蛋白酶顆粒、髓過氧化物酶、組織蛋白酶， 這些物質(zhì)可以改變肝臟細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、枯氏細(xì)胞和星狀細(xì)胞等細(xì)胞的功能而誘發(fā)炎癥、線粒體損傷、細(xì)胞壞死或死亡等。在NAFLD病生病理過程中， 中性粒浸潤(rùn)成為NAFL和NASH最明顯的病理狀態(tài)特點(diǎn)[30]。IL-17的生物學(xué)作用表現(xiàn)為通過使中性粒細(xì)胞聚集并產(chǎn)生細(xì)胞因子， 諸如CXCL1， 造成肝細(xì)胞損傷和ROS（髓過氧化物酶）合成并釋放， 在肝臟局部缺血-再灌注損傷動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí)[31]， 至少存在一個(gè)白細(xì)胞亞型， 可以表達(dá)IL-17RA和IL-17RC亞單位， 這些配體是中性粒細(xì)胞在促進(jìn)肝臟細(xì)胞損傷的必要條件之一。這些數(shù)據(jù)表明， 非常有必要更深入的研究， 針對(duì)IL-17信號(hào)在NAFLD的病生病理中的作用。

5 討論

關(guān)于IL-17信號(hào)通路， 目前認(rèn)為， 在NAFLD發(fā)病過程中， 過多的IL-17A直接作用于肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞和（或）免疫細(xì)胞， 通過放大作用， 最大化促炎趨化因子和細(xì)胞因子的作用， 導(dǎo)致免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和ROS的生產(chǎn)。

盡管近年來發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)據(jù)結(jié)果， 已經(jīng)表明IL-17信號(hào)通路在NAFLD發(fā)病機(jī)制中起著非常重要的作用。但是， 仍然有諸多疑惑有待更深層次的研究和數(shù)據(jù)支承。具體而言， 比如如何準(zhǔn)確定義IL-17家族其他成員的的功能（如IL-17C、IL-17B、IL-17D和IL-17F）或與其相對(duì)應(yīng)的信號(hào)受體（如IL-17RC、IL-17RB、IL-17RE）的作用機(jī)制的闡述， IL-17產(chǎn)生的個(gè)體位點(diǎn)的確認(rèn)， 主要的產(chǎn)生細(xì)胞群的組織分布， IL-17家族受體表達(dá)細(xì)胞群， 以及NAFLD組織中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的具體機(jī)制， 腸道微生物微環(huán)境中IL-17信號(hào)通路中的激活機(jī)制等。更重要的是， 要完成這樣的研究， 需要借助于其他科學(xué)知識(shí)和大分子研究的新技術(shù)， 如條件基因敲除， 轉(zhuǎn)基因小鼠及細(xì)胞系的培育， 高效且明確的中和抗體的制備和特定化學(xué)抑制劑的應(yīng)用等。人工基因突變的技術(shù)， 對(duì)IL-17信號(hào)通路（如關(guān)鍵的因子， IL-17F、IL-17RA、IL-17RC）以及和Th17效應(yīng)子（如STAT3、TYK2、IL-12B、IL-12RB、DECTIN1、CARD9、STAT1、AIRE、ACT等）的機(jī)理或功

能逐漸明確， 有望成成為新的治療新靶點(diǎn)[32]。比如利用IL-17A或IL-17RA特定抗體（Ixekizumab、Secukinumab和Brodalumab）治療牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎， 已經(jīng)進(jìn)入到最后階段的臨床試驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)治療二期試驗(yàn)， 試驗(yàn)結(jié)果是安全和有效的。值得注意的是， 如果能在細(xì)胞和分子機(jī)制水平有針對(duì)性地對(duì)IL-17信號(hào)通路在NAFLD發(fā)生發(fā)展作更充實(shí)的研究， 那么NAFLD的預(yù)防就指日可待了。

參考文獻(xiàn)

[1] He Q， Li F， Li J， et al. Mir-26a-IL-6-IL-17 Axis Regulates the Development of Non-alcoholic Fatty Liver Disease in a Murine Model. Clinical & Experimental Immunology， 2016， 187（1）：174- 184.

[2] Ogden CL， Carroll MD， Kit BK， et al. Prevalence of childhood and adult obesity in the United States， 2011-2012. JAMA. 2014， 311（8）： 806-814.

[3] Ng M， Fleming T， Robinson M， et al. Global， regional， and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet， 2014， 384（9945）：766.

[4] Rafiei R， Bemanian M， Rafiei F， et al. Liver disease symptoms in non-alcoholic fatty liver disease and small intestinal bacterial overgrowth. Romanian journal of internal medicine = Revue roumaine de medecine interne， 2017， 10（26）：42.

[5] O'Brien PD， Hinder LM， Parlee SD， et al. Dual CCR2/CCR5 antagonist treatment attenuates adipose inflammation， but not microvascular complications in ob/ob mice. Diabetes Obesity & Metabolism， 2017， 19（10）：1468-1472.

[6] Sadler EM， Mehta N， Bhat M， et al. Liver transplantation for NASH-related hepatocellular carcinoma versus non-NASH etiologies of hepatocellular carcinoma. Transplantation， 2018， 1（10）：1.

[7] Ahmed F， Baloch Q， Memon ZA， et al. An observational study on the association of nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome with gall stone disease requiring cholecystectomy. Annals of Medicine & Surgery， 2017， 17（C）：7-13.

[8] Fernandes JR， Berthoud TK， Kumar A， et al. IL-23 signaling in Th17 cells is inhibited by HIV infection and is not restored by HAART： Implications for persistent immune activation. Plos One， 2017， 12（11）：e0186823.

[9] Devisscher L， Scott CL， Lefere S， et al. Non-alcoholic steatohepatitis induces transient changes within the liver macrophage pool. Cellular Immunology， 2017（322）：74-83.

[10] Zang S， Lei W， Ma X， et al. Neutrophils Play a Crucial Role in the Early Stage of Nonalcoholic Steatohepatitis via Neutrophil Elastase in Mice. Cell Biochemistry & Biophysics， 2015， 73（2）：479-487.

[11] Jian-Shuang LI， Chen ZY， Jiang JP， et al. Regulation of pure total flavonoids from Citrus on TH17 / Treg balance in mice with NASH. China Journal of Chinese Materia Medica， 2015， 40（13）：2644.

[12] Giles DA， Moreno-Fernandez ME， Stankiewicz TE， et al. Regulation of Inflammation by IL-17A and IL-17F Modulates Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Pathogenesis. Plos One， 2016， 11（2）：e0149783.

[13] Yan S， Wang L， Liu N， et al. Critical role of interleukin-17/interleukin-17 receptor axis in mediating Con A-induced hepatitis. Immunology & Cell Biology， 2012， 90（4）：421-428.

[14] He B， Wu L， Xie W， et al. The imbalance of Th17/Treg cells is involved in the progression of nonalcoholic fatty liver disease in mice. Bmc Immunology， 2017， 18（1）：33.

[15] Vasseur P， Serres L， Jégou JF， et al. High-Fat Diet-Induced IL-17A Exacerbates Psoriasiform Dermatitis in a Mouse Model of Steatohepatitis. American Journal of Pathology， 2016， 186（9）：2292-2301.

[16] Schneider KS， Gro? CJ， Dreier RF， et al. The Inflammasome Drives GSDMD-Independent Secondary Pyroptosis and IL-1 Release in the Absence of Caspase-1 Protease Activity. Cell Reports， 2017， 21（13）：3846.

[17] Harley IT， Stankiewicz TE， Giles DA， et al. IL-17 signaling accelerates the progression of nonalcoholic fatty liver disease in mice. Hepatology， 2014， 59（5）：1830-1839.

[18] Chackelevicius CM， Gambaro SE， Tiribelli C， et al. Th17 involvement in nonalcoholic fatty liver disease progression to non-alcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol， 2016， 22（41）：9096-9103.

[19] Berlanga A， Guiujurado E， Porras JA， et al. Molecular pathways in non-alcoholic fatty liver disease. Clinical & Experimental Gastroenterology， 2014， 7（default）：221.

[20] Weiskirchen R， Tacke F. Cellular and molecular functions of hepatic stellate cells in inflammatory responses and liver immunology. Hepatobiliary Surgery & Nutrition， 2014， 3（6）：344.

[21] Ding Y， Ai C， Mu Y， et al. Molecular characterization and evolution analysis of five interleukin-17 receptor genes in large yellow croaker Larimichthys crocea. Fish & Shellfish Immunology， 2016（58）：332-339.

[22] Yi HS， Jeong WI. Interaction of hepatic stellate cells with diverse types of immune cells： foe or friend？Journal of Gastroenterology & Hepatology， 2013， 28（S1）：99-104.

[23] Wenfeng Z， Yakun W， Di M， et al. Kupffer cells： increasingly significant role in nonalcoholic fatty liver disease. Annals of Hepatology， 2014， 13（5）：489.

[24] Lin MJ， Dai W， Scott MJ， et al. Metformin improves nonalcoholic fatty liver disease in obese mice via down-regulation of apolipoprotein A5 as part of the AMPK/LXRα signaling pathway. Oncotarget， 2017， 8（65）：108802.

[25] Huh JH， Kim HM， Lee ES， et al. Dual CCR2/5 Antagonist Attenuates Obesity-Induced Insulin Resistance by Regulating Macrophage Recruitment and M1/M2 Status.Obesity （Silver Spring）， 2018， 26（2）：378-386.

[26] Yu JS， Hamada M， Ohtsuka S， et al. Differentiation of IL-17-Producing Invariant Natural Killer T Cells Requires Expression of the Transcription Factor c-Maf. Frontiers in Immunology， 2017， 27（8）：1399.

[27] Zhang S， Huang D， Weng J， et al. Neutralization of interleukin-17 attenuates cholestatic liver fibrosis in mice. Scandinavian Journal of Immunology， 2016， 83（2）：102.

[28] Taylor PR， Roy S， Jr SML， et al. Activation of neutrophils by autocrine IL-17A-IL-17RC interactions during fungal infection is regulated by IL-6， IL-23， ROR[gamma]t and dectin-2. Nature Immunology， 2014， 16（2）：214.

[29] Cepero-Donates Y， Lacraz G， Ghobadi F， et al. Interleukin-15-mediated inflammation promotes non-alcoholic fatty liver disease. Cytokine， 2016（82）：102-111.

[30] Ou R， Jia L， Lv M， et al. Neutrophil depletion improves diet-induced non-alcoholic fatty liver disease in mice. Endocrine， 2017， 57（1）：72-82.

[31] Mathews JA， Wurmbrand AP， Ribeiro L， et al. Induction of IL-17A Precedes Development of Airway Hyperresponsiveness during Diet-Induced Obesity and Correlates with Complement Factor D. Frontiers in Immunology， 2014（5）：440.

[32] Chen Y， Tian J， Tian X， et al. Adipose Tissue Dendritic Cells Enhances Inflammation by Prompting the Generation of Th17 Cells. Plos One， 2014， 9（3）：e92450.

[收稿日期：2018-01-30]