成人Xp11.2易位/TFE3基因融合性腎癌的影像學(xué)表現(xiàn)

張京剛，王鵬，邢偉，陳杰，吳俊宏，李東，吳安民，張大川，俞勝男*

Xp11.2易位/TFE3基因融合性腎細胞癌(renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocation/TFE gene fusion，Xp11.2/TFE3 RCC)是2004年WHO定義的一種新病理分型的腎癌。之前文獻報道好發(fā)于兒童和青少年，且為惰性腫瘤[1-3]。但近年隨著免疫組化的發(fā)展，更多成人被診斷為Xp11.2腎細胞癌，腫瘤惡性度高，生物學(xué)行為和臨床治療等與兒童不一致[4-5]。因此，筆者總結(jié)19例成人Xp11.2/TFE3 RCC的電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、MRI和正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(positron emission computed tomography，PET)等影像學(xué)特點，以提高診斷率。

1 材料與方法

19例Xp11.2/TFE3 RCC來自蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院和上海長征醫(yī)院，均為術(shù)后病理證實。其中男8例，女11例，年齡 20～75 歲，平均年齡42歲，中位年齡45歲。其中影像學(xué)偶然發(fā)現(xiàn)12例，4例因血尿發(fā)現(xiàn)，3例因腰痛就診發(fā)現(xiàn)。病程2周至2個月。其中2例有痛風史，3例分別有乙肝、血吸蟲、尿毒癥病史，其余均無既往病史。

1.1 檢查方法

15例行CT平掃和增強，4例行MRI檢查，2例PET-CT檢查。CT檢查機型為 Philipps Brilliance 256層或GE 64螺旋CT機。掃描參數(shù)：120 KV，有效管電流80 mA，準直0.625 mm，重建層厚1 mm，間隔1 mm。用高壓注射器經(jīng)肘靜脈以3 ml/s的注射速率，團注非離子型對比劑碘海醇(270 mg I/ml)70～80 ml。速度2.0～3.0 ml/s，注射對比劑后分別于24 s、54 s、120 s行三期掃描。MRI機型為Philipps Achieva 3.0 T TX超導(dǎo)型磁共振成像儀。行冠狀位T2WI，軸位T1WI、T2WI成像和增強。對比劑為釓雙胺注射液，劑量為0.2 ml/kg，注射速度2 ml/s，隨后等速注射等量0.9%生理鹽水。PETCT掃描：肘靜脈注射顯像劑18FDG 5～10 mci (185～370 MBq)后60 min 行PET/CT檢查。掃描范圍自顱底至股骨上段，先行螺旋CT掃描，掃描參數(shù)：120 kV，250 mA，矩陣512×512，層厚5 mm，螺距2.5 mm，然后行PET采集(共8～10個床位，每床位采集3 min)，采用3D采集模式。

1.2 圖像分析

2名高年資醫(yī)師分別記錄腫瘤位置、大小、形態(tài)、邊緣、腫瘤均勻度，內(nèi)部特征，強化或攝取，侵犯或轉(zhuǎn)移、TNM (tumor node metastasis)分期等，意見不統(tǒng)一時咨詢高年資主任醫(yī)師達成一致。分析要點包括：形態(tài)分為類圓形、不規(guī)則形；假包膜指腫瘤與正常腎實質(zhì)間分界清楚的包膜，CT皮髓期或?qū)嵸|(zhì)期表現(xiàn)為腫瘤與正常腎實質(zhì)間的低密度帶，T2WI上顯示為線樣低信號影；密度和信號：高于腎皮質(zhì)為高密度或高信號，與腎皮質(zhì)類似為等密度或信號，低于腎皮質(zhì)為低密度或信號。內(nèi)部特征包括囊變或壞死、出血、鈣化等。強化程度分為明顯強化(高于同側(cè)腎皮質(zhì)，若腫瘤實質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)迂曲粗大的腫瘤血管也定義為明顯強化)、輕度強化(低于腎皮質(zhì))、中度強化(與腎皮質(zhì)類似)。強化特點分為乳頭狀強化、非乳頭狀強化。PET攝取值根據(jù)標準化攝取值(standard uptake value，SUV)判斷。侵犯或轉(zhuǎn)移包括腎周侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、靜脈癌栓或遠處轉(zhuǎn)移等。TNM分期按照腎癌2010美國癌癥聯(lián)合會第7版標準。

2 結(jié)果

右腎6例，其中右腎上部5例，右腎中部1例；左腎13例，其中8例位于左腎上部，4例位于左腎下部，1例累及全腎。1例體積較小，位于髓質(zhì)內(nèi)，其余均累及皮髓質(zhì)。病灶最大長徑在1.7～11.7 cm，平均值為5.9 cm，中位值為5.4 cm。4例為不規(guī)則性，15例為類圓形。6例邊界不清楚，13例有假包膜(圖1)，邊界清楚。腫瘤密度或信號不均勻16例(84%)，其中有出血10例(52.6%)，囊變6例(31.6%)，鈣化3例(15.8%)(圖2)。

CT表現(xiàn)：平掃圖像8例呈高或稍高密度(圖3)，5例低密度，2例等密度。增強掃描9例表現(xiàn)為低強化(60%)(圖4)，6例中度至明顯強化(40%)，局部見迂曲粗大的腫瘤血管(圖5)。強化特點：乳頭狀強化(圖6)11例(73%)，4例非乳頭狀強化(27%)，其中3例表現(xiàn)為均勻?qū)嵭詮娀?例為分隔樣強化(圖7)。

MR表現(xiàn)：4例均表現(xiàn)為混雜信號，T1WI以稍高信號為主，而乳頭狀結(jié)節(jié)呈低信號(圖8A)，T2WI以低信號為主，混雜高信號乳頭狀結(jié)節(jié)(圖8B)，擴散加權(quán)成像呈稍高信號。增強后乳頭狀結(jié)節(jié)呈低強化(100%)，漸進性強化，出血、囊變部分無強化。

PET-CT表現(xiàn)：2例均位于左腎下部，均為類圓形，境界清楚，腫瘤區(qū)域代謝率稍增高，攝取值SUVmax分別為2.7、2.5(圖9)。

TNM分期：5例T1aN0M0，4例T1bN0M0，3例T2aN0M0，3例T3aN0M0，1例T1aN1M0，1例T1bN0M1，1例T2aN1M0，1例 T3aN1M1。

病理表現(xiàn)：大體標本顯示腫瘤呈灰黃、灰紅色，13例有假包膜。腫瘤質(zhì)地多數(shù)中等，1例呈多房囊性。本組多數(shù)有暗紫色的出血，部分見條狀鈣化，片狀壞死囊變等。部分病例累及腎竇、腎靜脈、腎門淋巴結(jié)等，1例左腎全部被腫瘤累及。

鏡下病理顯示腫瘤細胞排列成實性片狀、乳頭狀和腺泡狀等結(jié)構(gòu)，乳頭狀結(jié)構(gòu)中乳頭軸心為纖維血管束(圖10)，不同的病例上述幾種排列方式的比例不同。腫瘤細胞為多角形或圓形，胞質(zhì)豐富，由透亮至紅染不等。胞核圓形，核仁可見，但分裂象少見。少數(shù)腫瘤以嗜酸性顆粒細胞為主。腫瘤間質(zhì)有玻璃樣變性和沙礫體形成。免疫組化染色顯示所有腫瘤TFE3陽性(圖11)，17例p504s陽性(89%)，16例CD10陽性(84%)，13例Vimentin陽性(68%)，其余指標EMA、E-cal、CD117、CK7等出現(xiàn)不同程度的陽性。

3 討論

2004年WHO腎癌分類將 Xp11.2/TFE3 RCC列為獨立的腎癌亞型，特點是Xp11.2位點上的TFE3基因發(fā)生斷裂，并與相關(guān)基因發(fā)生易位，形成TFE3融合基因[6]。Xp11.2/TFE3 RCC好發(fā)于年輕人群(主要是兒童)，約占兒童腎癌的1/3，成年腎癌的1.6%左右。兒童的Xp11.2/TFE3 RCC 即使處于進展期，預(yù)后也相對較好，而成人則相反[7]。本組19例Xp11.2/TFE RCC均發(fā)生于20歲以上的成人，中位年齡45歲，與文獻報道不一致。究其原因主要是由于早期缺乏特異性的病理指標導(dǎo)致其發(fā)病率被嚴重低估，近年隨著TFE3等指標的應(yīng)用其檢出率明顯提高[8]。另外，雖然Xp11.2/TFE3 RCC在兒童和成人發(fā)生比例倒置，但成人Xp11.2/TFE3 RCC發(fā)病率遠遠高于兒童，因此，成人Xp11.2/TFE3 RCC數(shù)量仍舊較多[5]。還有兒童Xp11.2易位性腎癌的檢出必須經(jīng)過嚴格的標本采集和遺傳學(xué)評價，而成人Xp11.2易位性腎癌的檢查依靠免疫組化和常規(guī)病理分析即可得出，這也是本組全部病例為成人的重要原因[8]。文獻報道化療是已知的發(fā)生 Xp11.2/TFE3 RCC的唯一危險因素[9]，本組均無化療病史，可能原因是本組患者均為成人，與兒童的發(fā)病有很大不同。

3.1 影像表現(xiàn)

Xp11.2/TFE3 RCC沒有特定的發(fā)病位置，本組多發(fā)生在左腎上部，之前文章報道多發(fā)于右腎中下部[7]，主要是病例樣本少，筆者認為沒有特異性。另外，該腫瘤起源于腎小管上皮細胞，文獻報道主要發(fā)生于髓質(zhì)[10]，但本組僅2例位于髓質(zhì)，主要是本組腫瘤體積較大，僅5例病灶小于4 cm，其余均大于4 cm，因此腫瘤常同時累及皮質(zhì)、髓質(zhì)。

雖然Xp11.2/TFE3 RCC惡性程度較高，但邊界常清楚，假包膜多見[8，10]。本組13例有假包膜，假包膜是Xp11.2/TFE3 RCC的特征性表現(xiàn)之一，而T2WI序列對假包膜的顯示較清楚。腫瘤信號或密度不均勻，與其易出血、囊變、鈣化等多種因素有關(guān)[11]。CT平掃對出血比較敏感，平掃高密度常提示出血，MR平掃也可顯示出血，T1WI多呈高信號，T2WI呈低信號。另外，CT平掃?？汕宄@示瘤內(nèi)鈣化的形態(tài)、數(shù)目等。

腫瘤強化：本組行CT或MR增強的17例腫瘤中6例呈中等至明顯強化(35%)，11例呈輕度強化(65%)，另外2例行PET-CT檢查提示腫瘤低攝取(SUVmax分別為2.5、2.7)。88%的腫瘤出現(xiàn)乳頭狀強化特點(15/17)，提示該征象是Xp11.2/TFE3 RCC的特征影像表現(xiàn)。雷毅等[12]報道的囊變背景下的“島嶼樣強化”與該特征相似，高凱波等[13]報道的“瘤中結(jié)征”也與此類似。但本組病例提示的乳頭狀強化不只發(fā)生在囊變背景下，還包含出血背景，與雷毅等[12]報道稍不一致。

腫瘤侵犯、轉(zhuǎn)移：本組腫瘤僅5例(26%)長徑小于4 cm，其余體積較大或有腎靜脈癌栓、腎門淋巴結(jié)或其他臟器轉(zhuǎn)移，高度提示腫瘤生長速度快，惡性度高。

3.2 影像與病例對照

本組假包膜出現(xiàn)概率較高，組織病理上表現(xiàn)為較厚的纖維包膜。文獻報道假包膜主要見于PRCC-TFE3型。目前已知的與TFE3發(fā)生易位的基因有ASPL-TFE3、PRCC-TFE3、PSF-TFE3、NONO-TFE3和CLTC-TFE3等。其中PRCC-TFE3型腫瘤胞質(zhì)少，缺乏或少有砂礫體，但纖維包膜出現(xiàn)幾率高，解釋了本組病例鈣化少的原因[14]。

文獻報道鈣化是Xp11.2/TFE3 RCC相對特征性表現(xiàn)之一，與病理上腫瘤間質(zhì)內(nèi)含有砂粒體和膠原變性相關(guān)。但本組僅有3例可見，ASPL-TFE3型腫瘤胞質(zhì)豐富，細胞間粘附松散，砂礫體常見且廣泛存在。筆者推測本組腫瘤ASPL-TFE3型病例少，以后需要進一步基因分型證實[14]。

乳頭狀強化方式是本組病例特征的影像表現(xiàn)。通過病理證實本組腫瘤細胞呈乳頭狀排列形式，與影像中乳頭狀結(jié)節(jié)對應(yīng)[15]。但腫瘤強化程度不一，11例為低強化，另外6例為中度或明顯強化。分析原因可能有兩點：首先與腫瘤細胞的組成有關(guān)，若透明細胞的胞質(zhì)少，細胞排列緊密，則腫瘤強化明顯；相反若透明細胞的胞質(zhì)豐富，或以嗜酸粒細胞為主，則強化較弱。其次，乳頭中央纖維血管束的多少也影響強化度，本組強化明顯的腫瘤中央可見粗大的腫瘤血管束或迂曲擴張的血管。

本組有1例出現(xiàn)多房囊性分隔，與低度惡性潛能的多房囊性腫瘤鑒別困難，但該病理證實TFE3核強陽性，與之前外文文獻報道的1例類似[9]。目前該影像表現(xiàn)罕見，需密切隨訪。

3.3 鑒別診斷

成人Xp11.2/TFE3 RCC需與以下幾種腫瘤鑒別：(1)透明細胞腎細胞癌：成人最常見的腎腫瘤，惡性度較高，常見囊變壞死、出血等，鈣化少見，增強皮髓期強化明顯，實質(zhì)期減退，兩者易鑒別。但與部分含透明細胞多的Xp11.2/TFE3 RCC鑒別困難，兩者均強化明顯，但前者少有乳頭狀強化的特點。(2)乳頭狀腎細胞癌：乳頭狀細胞癌發(fā)病率僅次于透明細胞癌，分為Ⅰ型和Ⅱ型。尤其是Ⅱ型，常見出血，強化程度低，經(jīng)常出現(xiàn)腎門淋巴結(jié)、遠處轉(zhuǎn)移，鑒別相對困難，但乳頭狀腎細胞癌體積相對較小，鈣化少見，密度或信號較均勻，強化程度比Xp11.2/TFE3 RCC更低，少有乳頭狀強化特點[16]。(3)低度惡性潛能的多房囊性腎腫瘤：少量Xp11.2/TFE3 RCC表現(xiàn)為多房囊性腫瘤，囊壁、分隔強化，但本例囊內(nèi)分隔出現(xiàn)鈣化，可能為偶發(fā)現(xiàn)象。總體來說影像鑒別困難，最終依靠病理診斷。(4)高度惡性腎細胞癌如髓質(zhì)癌、集合管癌：惡性程度高，早期即出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，強化程度不高，有時難以鑒別，但Xp11.2/TFE3 RCC鏡界多清楚，常見假包膜，鈣化常見，強化特點有乳頭狀強化等[17-18]。

總之，成人Xp11.2/TFE3 RCC屬于惡性程度較高的腫瘤，女性稍多見，易出現(xiàn)腎靜脈癌栓、腎門淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移。該腫瘤部分影像表現(xiàn)與病理特點密切相關(guān)，為術(shù)前診斷提供很大幫助。CT表現(xiàn)為體積較大、鏡界清楚的類圓形稍高密度腫塊，假包膜多見，出血、鈣化常見，增強呈乳頭狀強化的特點，多為輕、中度強化，少數(shù)為明顯強化。MR上T1WI、T2WI呈混雜信號，T1WI呈稍高信號，T2WI呈低信號，周邊有清晰的包膜，而包膜下的乳頭狀結(jié)構(gòu)，T1WI呈低信號，T2WI呈稍高信號，增強輕中度強化，強化特點為乳頭狀強化。PET-CT多提示腫瘤低攝取。若出現(xiàn)上述影像學(xué)表現(xiàn)，應(yīng)考慮Xp11.2/TFE3 RCC，需盡早積極治療。