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    神經(jīng)細(xì)胞骨架在神經(jīng)細(xì)胞遷移中作用的研究進(jìn)展

    2018-04-12 06:17:05王永生綜述虹審校
    東南國防醫(yī)藥 2018年1期
    關(guān)鍵詞:微絲細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白

    王永生綜述,朱 虹審校

    0 引 言

    在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中,神經(jīng)細(xì)胞遷移過程是復(fù)雜并被精細(xì)調(diào)控的,神經(jīng)細(xì)胞將接受到的胞外信號傳遞至胞內(nèi),經(jīng)過一系列信號途徑傳導(dǎo)最終到達(dá)胞內(nèi)細(xì)胞骨架,通過細(xì)胞骨架蛋白微管、微絲及神經(jīng)細(xì)胞黏附分子等共同作用完成整個(gè)遷移過程,到達(dá)大腦特定部位,構(gòu)成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)體系,進(jìn)而發(fā)揮正常的腦功能。神經(jīng)細(xì)胞骨架在神經(jīng)細(xì)胞遷移過程中起著非常重要的作用,其出現(xiàn)異常會影響到神經(jīng)細(xì)胞最終的正確定位,繼而導(dǎo)致大腦功能異常。本文主要對細(xì)胞骨架在神經(jīng)細(xì)胞遷移中的作用作一綜述。

    1 細(xì)胞骨架與神經(jīng)細(xì)胞遷移

    細(xì)胞骨架是由三種蛋白纖維組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)系統(tǒng),包括微管、微絲和中間絲。每種纖維均由不同蛋白質(zhì)亞基構(gòu)成,其聚合和解聚過程受胞內(nèi)外各種因素的調(diào)控。

    1.1微管微管是由微管蛋白組裝成細(xì)長的、具有一定剛性的圓管狀中空結(jié)構(gòu)。其管壁由13根原纖維排列構(gòu)成,每根原纖維由微管蛋白α亞基和β亞基靠非共價(jià)鍵結(jié)合以異二聚體的形式相間排列而成[1]。在生理狀態(tài)下,微管的聚合先由微管組織中心開始,微管組織中心決定細(xì)胞微管的極性,在細(xì)胞遷移過程中維持細(xì)胞的兩極性的狀態(tài),微管的正端指向微管組織中心,負(fù)端背向微管組織中心。每一微管蛋白異二聚體上均含有2個(gè)三磷酸鳥苷(guanosine triohosphte,GTP)的結(jié)合位點(diǎn),微管蛋白與GTP結(jié)合而被激活,引起分子構(gòu)象變化,從而聚合成微管。

    1.2微管相關(guān)蛋白在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi),有一類輔助蛋白與微管共存,和微管相結(jié)合參與微管的裝配過程,稱為微管相關(guān)蛋白(microtubule-associated proteins,MAPs)。微管相關(guān)蛋白包括2個(gè)主要區(qū)域:一是羧基端的微管結(jié)合區(qū),該結(jié)構(gòu)域可與微管結(jié)合,加速微管的成核作用;另一個(gè)是氨基端的突出區(qū),以橫橋的方式與其他骨架纖維相連接,突出區(qū)的長度可決定微管成束時(shí)的間距大小。目前,已發(fā)現(xiàn)4種主要的經(jīng)典微管相關(guān)蛋白,包括MAP1, MAP2, MAP4以及Tau蛋白[2]。

    1.2.1Tau蛋白Tau蛋白是一種高度不對稱的低分子量的含磷糖蛋白[3],含有四個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū),一級結(jié)構(gòu)中蛋白質(zhì)C端有3~4個(gè)含31或32個(gè)氨基酸殘基的可結(jié)合微管的不完全重復(fù)序列區(qū),此區(qū)域是微管結(jié)合區(qū)的核心,其側(cè)翼序列能增強(qiáng)Tau蛋白與微管相結(jié)合的能力。當(dāng)其C-末端區(qū)擁有6個(gè)以上的二聚體時(shí),Tau蛋白可牢固的結(jié)合在微管的外表面,促進(jìn)微管組裝和軸突運(yùn)輸。N-末端為向外伸展出的結(jié)構(gòu)域,可與其他細(xì)胞骨架分子和細(xì)胞膜相接觸,維持軸突的穩(wěn)定性。Tau蛋白的中央?yún)^(qū)富含脯氨酸,為與微管和幾種激酶作用的靶點(diǎn),對于微管從頭組裝非常重要[4-5]。研究表明,正常Tau蛋白含有2~3個(gè)磷酸化位點(diǎn),而當(dāng)Tau蛋白過度磷酸化時(shí),減弱了與微管結(jié)合以及促進(jìn)微管組裝的能力[6-8]。

    1.2.2MAP1、MAP2、MAP4蛋白MAP1有3種不同的亞型:MAP1A, MAP1B和MAP1C。MAP1常在微管蛋白間形成橫橋,可控制微管的延長,但不能使微管成束。MAP2也有3種不同的亞型:MAP2A, MAP2B和MAP2C。MAP2能在微管間以及微管與中間絲之間形成橫橋。與MAP1不同,MAP2能使微管成束[9]。MAP2分子上含有一些磷酸化部位,當(dāng)cAMP依賴性蛋白質(zhì)激酶具有調(diào)節(jié)功能的亞基與MAP2延伸出的長臂結(jié)合時(shí),可使MAP2磷酸化,抑制微管裝配[10-11]。MAP4蛋白廣泛存在于各種細(xì)胞中,具有高度的熱穩(wěn)定性。

    1.3微絲微絲是一種直徑5~8 nm的細(xì)絲狀結(jié)構(gòu),主要由2條平行的肌動(dòng)蛋白單鏈按右手螺旋法則盤繞形成,可成束狀或分散存在于真核細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中。微絲在神經(jīng)細(xì)胞中稱為神經(jīng)絲,存在于神經(jīng)細(xì)胞的突觸中,起到支架作用同時(shí)還參與神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)運(yùn)輸過程。在細(xì)胞的形態(tài)維持以及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)中起著重要的作用。微絲可在兩端通過添加肌動(dòng)蛋白單體來增長,微絲具有極性,肌動(dòng)蛋白單體加到微絲兩端的速度是不相同的,添加速度快的一極為正端,添加速度慢的一極為負(fù)端,從而表現(xiàn)出顯著的“踏車”現(xiàn)象。微絲的裝配在體外受ATP, Ca2+, Na+和 K+濃度的影響。在具有 ATP或Ca2+或低Na+、K+的溶液中,微絲解聚形成肌動(dòng)蛋白單體;而在含有Mg2+和高Na+和K+的溶液中,肌動(dòng)蛋白單體則聚合組裝成微絲。

    1.4中間絲中間絲是由神經(jīng)元纖維組成,主要包括神經(jīng)元纖維蛋白和α-內(nèi)連蛋白,在神經(jīng)元軸突中高濃度存在。中間絲在外與細(xì)胞膜和細(xì)胞外基質(zhì)有直接的聯(lián)系,內(nèi)與核膜、核基質(zhì)相聯(lián)系,貫穿整個(gè)細(xì)胞起著廣泛的骨架功能。該骨架具有一定的可塑性,對維持細(xì)胞質(zhì)的整體結(jié)構(gòu)和功能的完整性有重要作用。因此中間絲在細(xì)胞內(nèi)外起著多方面結(jié)構(gòu)的構(gòu)成與功能聯(lián)系的作用,特別對細(xì)胞核的定位和固定有關(guān)。中間絲結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定,很少參與神經(jīng)細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)。

    2 細(xì)胞骨架在神經(jīng)細(xì)胞遷移中的作用

    2.1微管在神經(jīng)細(xì)胞遷移中的作用在神經(jīng)細(xì)胞遷移過程中,微管維持細(xì)胞兩極性的狀態(tài),為胞內(nèi)物質(zhì)提供運(yùn)輸軌道,幫助促進(jìn)遷移相關(guān)的物質(zhì)向前轉(zhuǎn)運(yùn)并對運(yùn)輸方向具有指導(dǎo)作用[12-14]。另外,微管還給細(xì)胞遷移過程中的細(xì)胞核提供運(yùn)動(dòng)軌道[15-16]。在神經(jīng)細(xì)胞遷移過程中,微管與胞內(nèi)某些信號分子直接或間接發(fā)生作用,來介導(dǎo)細(xì)胞的遷移過程,目前已經(jīng)證實(shí)微管參與了hedgehog,JNK,Wnt,ERK蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

    MAPs如Tau蛋白和MAP2蛋白,誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白亞基聚合形成微管,調(diào)節(jié)微管裝配過程,并在微管聚合過程中通過和微管二聚體直接可逆的結(jié)合來防止新聚合的微管解聚,從而穩(wěn)定微管的聚合過程,幫助微管沿軸突方向延伸[17-18]。實(shí)驗(yàn)證實(shí),大鼠成纖維細(xì)胞中注入Tau蛋白后,微管聚合增加[19]。而在轉(zhuǎn)染表達(dá)Tau蛋白的細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)微管的聚合能力增強(qiáng)[20]。磷酸化的Tau蛋白和MAP2蛋白通常會導(dǎo)致其在微管聚合過程中無法和微管二聚體相結(jié)合而影響微管的聚合[21-22]。Tau蛋白可通過維持微管的穩(wěn)定狀態(tài),給軸突生長延伸提供有利條件[23]。另外Tau蛋白還可被鈣調(diào)素激酶Ⅱ、蛋白激酶A及MAP激酶磷酸化,降低了其與微管蛋白的結(jié)合能力從而使微管聚合減弱,進(jìn)而調(diào)控微管的延長。

    2.2微絲在神經(jīng)細(xì)胞遷移中的作用微絲是由肌動(dòng)蛋白actin組成的,微絲蛋白F-actin在神經(jīng)細(xì)胞遷移中的作用體現(xiàn)在2個(gè)方面:①在細(xì)胞核運(yùn)動(dòng)中產(chǎn)生一個(gè)向前的推力;②與細(xì)胞外基質(zhì)相黏附在一起,在細(xì)胞尾部運(yùn)動(dòng)時(shí)差生一個(gè)向前的拉力[24]。神經(jīng)細(xì)胞遷移過程中,肌動(dòng)蛋白在神經(jīng)細(xì)胞生長錐周邊聚合形成微絲,在細(xì)胞尾部位置收縮產(chǎn)生一個(gè)向前的拉力來推動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞遷移[25]。同時(shí),肌動(dòng)蛋白纖維還能與各種跨膜蛋白相結(jié)合,在維護(hù)細(xì)胞形態(tài)、運(yùn)動(dòng)和分裂中起著至關(guān)重要的作用[26,27]。早期體外培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞研究表明,破壞肌動(dòng)蛋白微絲F-actin能夠阻礙顆粒神經(jīng)元沿放射狀膠質(zhì)細(xì)胞遷移的過程[28]。

    3 結(jié) 語

    神經(jīng)元遷移過程是大腦發(fā)育的一個(gè)關(guān)鍵階段,任何干擾神經(jīng)元遷移因子的因素均會導(dǎo)致遷移過程出現(xiàn)異常。目前,有關(guān)神經(jīng)細(xì)胞遷移過程的研究已經(jīng)取得了重大的進(jìn)展,然而神經(jīng)細(xì)胞骨架在神經(jīng)元遷移過程中的作用尚未安全闡明,仍有很多種類的骨架蛋白在細(xì)胞遷移過程中的作用并不明確,如微絲相關(guān)蛋白在神經(jīng)細(xì)胞遷移過程所起的作用?發(fā)生作用的機(jī)制?這些問題均有待進(jìn)一步解決。

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