兒童期虐待對成年抑郁癥患者HPA軸功能的影響*

應(yīng)激是抑郁發(fā)作的常見誘因，也在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。HPA軸激素被稱為應(yīng)激激素，皮質(zhì)醇水平反應(yīng)了機體的應(yīng)激程度，與抑郁癥狀的嚴重程度相關(guān)[1]。多項研究證實抑郁癥患者有HPA軸功能異常，難治性抑郁癥患者血皮質(zhì)醇水平高于正常對照組，動物實驗提示幼年期應(yīng)激導(dǎo)致中樞CRH功能的持續(xù)亢進和HPA軸對應(yīng)激的高敏感反應(yīng)[2,3]。臨床研究提示抑郁癥患者的HPA軸功能異?？赡芾^發(fā)于兒童期創(chuàng)傷，而且成為個體在面對應(yīng)激時發(fā)展成為抑郁癥的風(fēng)險[4～6]。地塞米松抑制試驗(DST)是臨床上評估HPA軸功能最常用的方法[7]。本研究將使用此方法對有/無兒童期受虐史的成年抑郁癥患者及健康對照進行測試以評估HPA軸功能，探討兒童期受虐對HPA軸功能的影響，及其在抑郁癥發(fā)生中的可能機制。

1 對象與方法

1.1 對象 2014年6月～2015年6月，在解放軍第102醫(yī)院門診和住院病房診治的首次發(fā)病的抑郁癥患者98例作為研究對象。其中男41例，女57例；年齡18～51歲，平均(32.2±9.6)歲。入組標準：(1)符合國際疾病分類第10版(ICD-10)抑郁癥的診斷標準，排除精神分裂癥和雙向情感障礙等其他精神障礙；(2)所有患者漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)評分>20分；(3)未接受過抗抑郁藥物治療。排除標準：(1)有嚴重軀體疾病、酒精或物質(zhì)濫用病史；(2)孕婦及哺乳期婦女；(3)半年內(nèi)有重大創(chuàng)傷或應(yīng)激事件。入組患者依據(jù)兒童期虐待問卷(CTQ)評分結(jié)果進行分組，98例患者中31例總分≥55分或分量表總分≥13分者設(shè)為受虐組，67例總分<55分且分量表分<13分者設(shè)為無受虐組。正常對照組30名，為本院健康職工。排除各類精神障礙及重大軀體疾病。其中男12名，女18名；年齡(31.8±8.4)歲。所有被試均自愿參加，并簽署知情同意書。研究方案得到解放軍第102醫(yī)院倫理委員會的批準。

1.2 方法

1.2.1 量表測評 (1) HAMD：包含 24個項目。由Hamilton于1960年編制，是臨床上評定抑郁狀態(tài)時應(yīng)用得最為普遍的量表。按照Davis JM的劃界分，總分超過35分為嚴重抑郁，超過20分為輕中度抑郁，小于8分無抑郁癥狀[8]。 (2) CTQ：由中南大學(xué)湘雅醫(yī)院修訂， 共有28個項目，包括情感虐待、情感忽視、軀體虐待、軀體忽視和性虐待5個分量表組成，采用5級評分。劃界分為總分≥55或分量表分≥13分[9]。評定人員為本院5名主治及以上職稱精神科醫(yī)師，進行統(tǒng)一培訓(xùn)，各量表評定的一致性Kappa值為0.81～0.93。首次評估均在被試入組當天進行，治療4周后使用HAMD量表再次評定。

1.2.2 地塞米松抑制試驗(DST) (1)血清皮質(zhì)醇標本采集及檢測：于入院次日4:00抽取靜脈血3 ml，11:00口服地塞米松1.5 mg，第3天4:00收集靜脈血3 ml于乙二胺四乙酸(EDTA)管中，并在4 ℃下3 000 rpm離心10 min取血清止于-80 ℃三洋冰箱貯存。血漿皮質(zhì)醇濃度測定采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，試劑盒購自美國CUSABIO公司。由檢驗科主管檢驗技師對所有標本一次性解凍，按試劑盒說明書要求操作，用XD-71l型酶標分析儀(上海迅達)一批檢測血漿皮質(zhì)醇含量，建立皮質(zhì)醇標準曲線后進行濃度分析。對測定者屏蔽分組情況。治療4周后，再次按以上步驟進行DST。(2)DST脫抑制的判別：本研究采用抑制后(入院第3天)4:00血漿皮質(zhì)醇水平/抑制前(入院次日)4:00血漿皮質(zhì)醇水平>50%定為DST脫抑制[7]。

1.2.3 研究設(shè)計 (1)治療前評估：所有被試入院當天進行HAMD和CTQ測評，分為抑郁癥兒童期受虐組與無受虐組，入院次日行DST。健康對照組統(tǒng)一時間進行DST。(2) 治療方法：使用帕羅西汀或舍曲林治療，藥物均在1周內(nèi)達有效治療劑量(帕羅西汀20～60 mg/d或舍曲林50～150 mg/d)，持續(xù)治療4周。(3) 治療后評估：抑郁癥受虐組及無受虐組在4周后(第28天)再次進行HAMD評分，于次日行DST。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 運用統(tǒng)計軟件SPSS 17.0進行數(shù)據(jù)分析。治療前兒童期受虐組與無受虐組首次發(fā)病年齡、HAMD總分的比較使用兩獨立樣本t檢驗，性別比比較使用χ2檢驗。治療前后三組DST前后的皮質(zhì)醇濃度的比較使用方差分析，組間兩兩比較使用LSD-t檢驗，脫抑制率的比較使用χ2檢驗。受虐組、無受虐HAMD總分治療前后比較使用配對t檢驗，治療后兩組間比較使用兩獨立樣本t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兒童期受虐組與無受虐組一般情況和HAMD總分比較 兒童期受虐組首次發(fā)病年齡和性別比(男/女)低于無受虐組(P<0.05)，HAMD總分均高于無受虐組(P<0.05)。見表1。

表1 兒童期受虐組與無受虐組一般情況和HAMD總分比較

2.2 抗抑郁治療前三組DST結(jié)果比較 方差分析結(jié)果提示，治療前三組DST前后皮質(zhì)醇水平的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，受虐組和無受虐組DST前后皮質(zhì)醇水平均高于對照組(P<0.05)。三組DST的托抑制率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，受虐組和無受虐組DST的脫抑制率均高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 抗抑郁治療后受虐組與無受虐組HDMD總分比較 抗抑郁治療4周后，受虐組HAMD總分為(14.78±2.94)分，無受虐組HAMD總分為(10.74±3.20)分。兩組治療后HAMD總分低于治療前 (t1=20.64,P1=0.00；t2=25.28,P2=0.00)。治療后無受虐組HAMD總分低于受虐組 (t=5.79,P=0.00)。

表2 三組治療前DST前后血漿皮質(zhì)醇水平和脫抑制率比較

注：與對照組比較，*P<0.05

2.4 抗抑郁治療后三組DST結(jié)果比較 抗抑郁治療4周后，三組DST前后皮質(zhì)醇水平的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。受虐組和無受虐組DST前后皮質(zhì)醇水平均高于對照組(P<0.05)；且受虐組DST前后皮質(zhì)醇水平高于無受虐組(P<0.05)。受虐組和無受虐組DST的脫抑制率均高于對照組(P<0.05)；且受虐組的脫抑制率高于無受虐組(P<0.05)。見表3。

表3 三組治療后DST前后血漿皮質(zhì)醇水平和脫抑制率比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與受虐組比較，△P<0.05

3 討論

不良應(yīng)激事件，尤其是童年期的應(yīng)激事件，是導(dǎo)致抑郁癥患者HPA軸功能亢進的重要危險因素之一[1～5]。既往多項研究結(jié)果表明，兒童期受虐引起抑郁癥患者神經(jīng)分泌與自主神經(jīng)功能變化，以及海馬體積縮小[10]。HPA軸功能亢進以及HPA 軸的負反饋環(huán)路抑制作用是抑郁癥發(fā)病的一個重要機制。HPA軸功能狀態(tài)是隨著抑郁癥狀的緩解而改變的，在一定程度上HPA軸功能狀態(tài)可作為抗抑郁治療效果的預(yù)判指標，因此該試驗已經(jīng)被用來對抑郁癥，特別是難治性抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險、臨床病程、療效判斷及復(fù)發(fā)等進行評估[11]。DST是目前公認檢測HPA軸活性最敏感的指標，尤其在對抑郁癥患者的研究中該法被廣泛使用[7]。因此本研究使用DST考察兒童期虐待對成年抑郁癥患者HPA軸功能的影響。

本研究結(jié)果提示，兒童期受虐組和無受虐組DST前后皮質(zhì)醇水平和脫抑制率高于對照組，而兩組間的DST前后皮質(zhì)醇水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。即不論有無兒童期受虐史，抑郁癥患者的HPA軸功能都表現(xiàn)出持續(xù)的亢進。兒童期受虐導(dǎo)致抑郁的機理有眾多假說，如功能影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)兒童期的虐待會對處于大腦發(fā)育關(guān)鍵期的兒童大腦結(jié)構(gòu)和功能造成不可逆的變化。多項動物實驗和臨床研究也提示，兒童期虐待可導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)各項生物學(xué)指標的改變，其中包括糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)、海馬和杏仁核功能及中樞神經(jīng)營養(yǎng)因子水平及受體異常[10～12]。兒童期受虐導(dǎo)致HPA軸功能亢進的機制尚不完全清楚，Christine H等[13]認為，兒童期受虐史與抑郁癥相互影響，并最終導(dǎo)致了脫抑制現(xiàn)象。動物研究發(fā)現(xiàn)，早期心理應(yīng)激創(chuàng)傷模型通過在糖皮質(zhì)受體基因啟動子結(jié)合位點誘導(dǎo)DNA甲基化，從而在表觀遺傳學(xué)水平引起中樞糖皮質(zhì)受體表達減少。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，兒童期創(chuàng)傷與應(yīng)激條件下糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的垂體負反饋調(diào)節(jié)抑制的受損相關(guān)[14]。

經(jīng)過抗抑郁治療，兒童期受虐組和無受虐組的HAMD總分下降，但治療后無受虐組HAMD總分低于受虐組，即有過受虐史的患者抗抑郁治療的效果相對較差?？挂钟糁委熀?，兒童期受虐組和無受虐組DST前后皮質(zhì)醇水平及脫抑制率高于對照組，受虐組DST前后皮質(zhì)醇水平及脫抑制率高于無受虐組。由此可見，有過兒童期受虐史的抑郁癥患者癥狀改善難度更大，HPA軸功能亢進更難被逆轉(zhuǎn)。動物實驗發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭等選擇性5-HT再攝取抑制劑可以通過抑制HPA軸功能而起作用，該實驗給大鼠喂飼西酞普蘭，經(jīng)15 d后血漿皮質(zhì)醇水平降低，同時海馬BDNF及受體型酪氨酸激酶B(TrKB)的表達升高[15]。近年來使用藥物來調(diào)節(jié)HPA軸功能來治療抑郁癥已成為研究熱點[15,16]。

本研究仍存在一定局限。首先，因征集被試困難，沒有設(shè)置有受虐史但目前沒有抑郁癥狀的陰性對照組，使得對受虐導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的神經(jīng)內(nèi)分泌機理的分析受限。其次，因總病例數(shù)有限，未區(qū)分不同虐待類型對HPA軸功能的影響。今后將進一步深入研究。綜上，本研究進一步證實了兒童期虐待在抑郁癥神經(jīng)生物學(xué)變化中的作用。以上結(jié)果表明，抑郁癥患者HPA軸功能存在明顯異常，有兒童期虐待史的抑郁癥患者對抗抑郁治療的阻抗作用與HPA軸功能的亢進有密切關(guān)系。因此推測HPA軸功能亢進與兒童期虐待有關(guān)，亦可能是難治性抑郁癥的一個重要生物學(xué)標志。