輪狀病毒腸炎合并良性驚厥研究進展

李 睿，佟建寧

(青島市婦女兒童醫(yī)院 感染消化科，山東 青島 266000)

1966年Kraft等[1]首次在幼鼠病毒感染流行性腹瀉的小腸組織中觀察到病毒顆粒，1973年Bishop等[2]在腹瀉患兒十二指腸上皮細胞中發(fā)現(xiàn)一種70 nm的病毒，隨后根據(jù)這種病毒的形態(tài)特點，命名為輪狀病毒(rotavirus, RV)。輪狀病毒是引起兒童胃腸炎最常見的病原體之一，也是世界范圍內(nèi)引起嬰幼兒嚴重脫水及電解質(zhì)紊亂的主要病原體之一，最新研究顯示全球住院的胃腸炎兒童中約39%是因輪狀病毒感染，每年6萬兒童死于輪狀病毒腸炎，其中80%發(fā)生在發(fā)展中國家，輪狀病毒腸炎引起的死亡占全球5歲以下兒童死亡的5%[3-5]。在兒童輕度胃腸炎合并良性驚厥患兒的糞便標本中輪狀病毒感染檢出率較高，不僅威脅嬰幼兒健康，也給社會造成了巨大的疾病負擔[6]。

1 臨床表現(xiàn)

輪狀病毒主要侵犯6～24月齡兒童，全世界3歲以下的兒童中，90%受到過輪狀病毒感染，5歲以下的兒童幾乎人人都受到過輪狀病毒感染[7]。輪狀病毒感染全年均有發(fā)病，我國以秋冬季節(jié)多見，不同地區(qū)發(fā)病高峰期略有不同。輪狀病毒感染的潛伏期為1～3 d，感染后可無癥狀、輕微發(fā)病或嚴重腹瀉、脫水、電解質(zhì)紊亂及其他表現(xiàn)。近年的研究發(fā)現(xiàn)，除胃腸道癥狀輪狀病毒可引起腸道外感染，包括全身的病毒血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害、心肌損傷、肝膽胰損害等[8-9]。

1995年Komori等[10]定義了兒童輕度胃腸炎合并良性驚厥(benign convulsion with mild gastroenteritis，CwG)：(1)患兒既往健康，6個月～3歲常見；(2)驚厥發(fā)作時體溫<38 ℃；(3)驚厥常發(fā)生在秋冬季急性胃腸炎病程的第1～5天；(4)驚厥基本形式為全身強直-陣攣性發(fā)作，可為單次或多次發(fā)作，也有部分發(fā)作；(5)可有輕度脫水，但無明顯酸中毒和電解質(zhì)紊亂，血糖、腦脊液檢查正常；(6)發(fā)作間歇期EEG正常；(7)預后良好，不影響生長發(fā)育，并排除熱性驚厥、腦炎、腦膜炎、腦病、已確診為其他類型的癲癇、圍生期及其他原因所致腦損傷患兒[11]。在眾多的微生物引起的胃腸炎中，輪狀病毒在CwG患兒的糞便標本中檢出率較高。CwG大約占輪狀病毒腸炎(rotavirus gastroenteritis, RVGE)患兒的2%～3%，嚴重威脅嬰幼兒健康[12-13]。

2 發(fā)病機制

研究證明，除胃腸道癥狀外，輪狀病毒可引起全身的病毒血癥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害如良性驚厥等[14]。但是輪狀病毒腸炎合并良性驚厥的確切機制尚未完全闡明，目前主要有以下幾個方面假說。

2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染

輪狀病毒的RNA不僅從糞便樣本中檢測到，還從血清、腦脊液、咽拭子、腹水及肝脾中檢出，并且這些樣本中的病毒檢測結(jié)果不存在明顯差異[15-16]。Wong等[17]利用免疫電子顯微鏡在6月齡無菌性腦炎患兒的腦脊液中發(fā)現(xiàn)輪狀病毒感染顆粒，Keidan等[18]也描述了2個相似的病例。Nishimura等[19]首次利用RT-PCR的方法在血清、腦脊液及咽拭子中檢測到RV-dsRNA。并且動物研究也顯示實驗性接種輪狀病毒后在非腸道液體中也檢測到了輪狀病毒感染顆粒存在。那么輪狀病毒是怎樣進入腦脊液的呢？有研究顯示，4%的輪狀病毒感染患者出現(xiàn)皮疹，這是病毒血癥的一種表現(xiàn)。輪狀病毒抗體在免疫缺陷患者的肝臟和腎臟中出現(xiàn)也暗示了可能的腸道外播散[20]。并且有研究顯示在腸道相關淋巴組織中的巨噬細胞及B細胞中發(fā)現(xiàn)了輪狀病毒特異蛋白。這些研究結(jié)果提示輪狀病毒可能通過血源播散到腸外組織中，進一步通過血腦屏障進入腦脊液，引起病毒性腦炎或腦病，導致驚厥發(fā)作。然而輪狀病毒如何通過血-腦屏障進入腦脊液引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染仍不明確，同時并非所有輪狀病毒腸炎合并良性驚厥患者腦脊液中均可檢出輪狀病毒導致這一假說存在爭議。

2.2 Na+離子通道

患兒驚厥發(fā)作通常出現(xiàn)于胃腸炎癥狀的第1～5天，尤其是第3天，與此時患兒輕度脫水或電解質(zhì)紊亂可能相關。研究顯示與腹瀉相關良性驚厥相似的良性家族嬰兒抽搐與19q染色體的Na+離子通道的β1亞單位基因相關[21]。Ichiyama等[22]研究顯示小劑量的卡馬西平對預防腹瀉相關良性抽搐有效，而地西泮和苯妥英鈉效果不明顯，可能是由于卡馬西平促進γ-氨基丁酸與γ-氨基丁酸受體結(jié)合，抑制Na+離子通道，而發(fā)揮抗驚厥效果。輪狀病毒腸炎合并良性驚厥患兒血清Na+和Cl-水平明顯低于無驚厥組，表明輪狀病毒腸炎相關的良性驚厥可能與Na+離子通道相關[23-24]，但是血清Na+和Cl-仍在正常范圍內(nèi)。以上結(jié)果為進一步研究輪狀病毒腸炎合并良性驚厥的發(fā)病機理與Na+離子通道之間的關系提供了理論基礎。

2.3 NSP4介導鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡

輪狀病毒通過自身的非結(jié)構(gòu)糖基化蛋白質(zhì)NSP4引起胃腸道上皮細胞鈣離子的內(nèi)流和細胞器尤其是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放的鈣使得細胞內(nèi)鈣離子的濃度增加，進而引起細胞外鈣離子水平的降低，改變血清鈣離子的穩(wěn)態(tài)。在輪狀病毒感染的腸道細胞中鈣離子調(diào)節(jié)障礙可導致感染細胞的溶解。在體內(nèi)，輪狀病毒已被證明可感染神經(jīng)元細胞并在其中復制，病毒蛋白如NSP4已確定存在于神經(jīng)元中，研究顯示輪狀病毒腸炎合并良性驚厥患者血清鈣離子水平顯著低于不合并驚厥的患者[25]。NSP4導致的鈣離子通道失?？芍律窠?jīng)毒性和神經(jīng)遞質(zhì)紊亂(如IL-8、IL-10)[26]。這可能是導致輪狀病毒腸炎合并良性驚厥的原因，但是并非在所有輪狀病毒合并良性驚厥患者的腦脊液中均檢測到輪狀病毒顆粒使這一假說存在爭議。

2.4 一氧化氮(NO)

NO是一種新型的細胞內(nèi)和細胞間的信使性氣體物質(zhì)，也是一種活性很強的氣體分子自由基，參與體內(nèi)多種生物學過程。NO與細胞因子網(wǎng)絡相關，促進促炎細胞因子(IL-6，IL-8，TNF-a)產(chǎn)生[27]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，過量的NO可導致邊緣癲癇發(fā)作和延遲海馬神經(jīng)元損傷。Kawashima等[28]研究發(fā)現(xiàn)輪狀病毒腸炎合并良性驚厥的患者腦脊液中NO的水平顯著高于對照組和其他原因?qū)е鲁榇さ幕颊?如病毒性腦炎、化膿性腦炎、癲癇等)。以上研究結(jié)果顯示，輪狀病毒腸炎合并良性驚厥可能與RV感染過程中引起的神經(jīng)細胞毒性導致NO合成增加有關。NO抑制劑或許可以用于治療輪狀病毒腦病。但是NO在輪狀病毒感染中導致驚厥發(fā)作的機制仍不明確。

2.5 輪狀病毒基因型

不同輪狀病毒的基因型或許與輪狀病毒腸炎合并良性驚厥相關。Choi等報道了在輪狀病毒腸炎合并良性驚厥患者和不發(fā)生驚厥患者的糞便樣本中P[4]G2基因型的檢出率有顯著差異[29]，同時，Yang等[30]研究顯示P[8]G3基因型在發(fā)生驚厥的患者中更多。另外，研究顯示在合并良性驚厥患者的腦脊液中G3基因型最為常見[12]。但是目前沒有大樣本的研究支持特定的基因型引起輪狀病毒胃腸炎合并良性驚厥，這一假說尚需進一步研究。

3 治療及預防

輪狀病毒腸炎合并良性驚厥通常發(fā)生在輪狀病毒感染急性期，抗驚厥治療目前只推薦用于急性期的止驚。研究顯示卡馬西平及利多卡因可有效控制輪狀病毒腸炎相關的良性驚厥，然而苯巴比妥無效，因此目前小劑量的卡馬西平5 mg/(kg·d)推薦用于控制頻發(fā)的驚厥發(fā)作[23, 31]。大部分輪狀病毒腸炎合并良性驚厥在24 h內(nèi)即可終止，僅少數(shù)可持續(xù)數(shù)天，且預后良好，一般不會發(fā)展為癲癇，后期精神運動發(fā)育正常，因此持續(xù)的苯巴比妥、安定及戊巴比妥等抗驚厥治療不推薦使用。

輪狀病毒是嬰幼兒重型腹瀉的首要病原體，感染廣泛，并且輪狀病毒腸炎合并良性驚厥發(fā)病率高，單一地改善公共衛(wèi)生環(huán)境并不能完全控制疾病的傳播，而免疫預防是控制疾病流行的最佳措施。目前使用的輪狀病毒疫苗是由來自人或動物的病毒制備的減毒活疫苗。其中單價Rotarix疫苗(RV1)和五價RotaTeq疫苗(RV5)目前在全球范圍內(nèi)銷售，我國目前應用的為單價羅威特疫苗。輪狀病毒疫苗可預防部分輪狀病毒腸炎的發(fā)生，降低輪狀病毒腸炎合并良性驚厥的發(fā)病率。

[1] Kraft LM. Epizootic diarrhea of infant mice and lethal intestinal virus infection of infant mice[J]. Natl Cancer Inst Monogr,1966, 20(20):55-61.

[2] Bishop RF, Davidson GP, Holmes IH, et al. Virus particles in epithelial cells of duodenal mucosa from children with acute non-bacterial gastroenteritis[J]. Lancet, 1973, 302(7841):1281-1283.

[3] Dennehy PH. Rotavirus vaccines: an overview[J]. Clin Microbiol Rev, 2008, 21(1):198-208.

[4] 馬鴻娟. 嬰幼兒腹瀉輪狀病毒的研究與進展[J]. 內(nèi)蒙古中醫(yī)藥, 2014, 33(6):138-139.

[5] Dennehy PH. Rotavirus Infection: A Disease of the Past?[J]. Infect Dis Clin North Am, 2015, 29(4):617-635.

[6] Yorulmaz A, Sert S, Yilmaz FH. Evaluation of benign afebrile convulsions in 16 children with rotavirus gastroenteritis[J]. Acta Neurologica Belgica, 2017, 117(2):1-5.

[7] Levy K, Hubbard AE, Eisenberg JN. Seasonality of rotavirus disease in the tropics: a systematic review and meta-analysis[J]. Int J Epidemiol, 2009, 38(6):1487-1496.

[8] de Villiers FP, Steele AD, Driessen M. Central nervous system involvement in neonatal rotavirus infection[J]. Ann Trop Paediatr, 2003, 23(4):309-312.

[9] Takanashi J, Miyamoto T, Ando N, et al. Clinical and radiological features of rotavirus cerebellitis[J]. Am J Neuroradiol, 2010, 31(9):1591-1595.

[10] Komori H, Wada M, Eto M, et al. Benign convulsions with mild gastroenteritis: a report of 10 recent cases detailing clinical varieties[J]. Brain Dev, 1995, 17(5):334-337.

[11] Motoyama M, Ichiyama T, Matsushige T, et al. Clinical characteristics of benign convulsions with rotavirus gastroenteritis[J]. J Child Neurol, 2009, 24(5):557-561.

[12] Kang B, Kwon YS. Benign convulsion with mild gastroenteritis[J]. Korean J Pediatr, 2014, 57(7):304-309.

[13] Mishra D, Nikunj NK. Benign infantile seizures with mild gastroenteritis[J]. Indian Pediatr, 2014, 51(7):585-586.

[14] Difazio MP, Braun L, Freedman S, et al. Rotavirus-Induced Seizures in Childhood[J]. J Child Neurol, 2007, 22(12):1367-1370.

[15] Wong V. Acute gastroenteritis-related encephalopathy[J]. J Child Neurol, 2001, 16(12):906-910.

[16] Liu B, Fujita Y, Arakawa C, et al. Detection of rotavirus RNA and antigens in serum and cerebrospinal fluid samples from diarrheic children with seizures[J]. Jpn J Infect Dis, 2009, 62(4):279-283.

[17] Wong CJ, Price Z, Bruckner DA. Aseptic meningitis in an infant with rotavirus gastroenteritis[J]. Pediatr Infect Dis, 1984, 3(3):244.

[18] Keidan I, Shif I, Keren G, et al. Rotavirus encephalopathy: evidence of central nervous system involvement during rotavirus infection[J]. Pediatr Infect Dis, 1992, 11(9):773.

[19] Nishimura S, Ushijima H, Nishimura S, et al. Detection of rotavirus in cerebrospinal fluid and blood of patients with convulsions and gastroenteritis by means of the reverse transcription polymerase chain reaction[J]. Brain Dev,1993, 15(6):457-459.

[20] Lynch M, Lee B, Azimi P, et al. Rotavirus and central nervous system symptoms: cause or contaminant? Case reports and review[J]. Clin Infect Dis,2001, 33(7):932-938.

[21] Sakai Y, Kira R, Torisu H, et al. Benign convulsion with mild gastroenteritis and benign familial infantile seizure[J]. Epilepsy Res,2006, 68(3):269-271.

[22] Ichiyama T, Matsufuji H, Suenaga N, et al. [Low-dose therapy with carbamazepine for convulsions associated with mild gastroenteritis][J]. No To Hattatsu,2005, 37(6):493-497.

[23] Motoyama M, Ichiyama T, Matsushige T, et al. Clinical characteristics of benign convulsions with rotavirus gastroenteritis[J]. J Child Neurol,2009, 24(5):557-561.

[24] Weng WC, Hirose S, Lee WT. Benign convulsions with mild gastroenteritis: is it associated with sodium channel gene SCN1A mutation?[J]. J Child Neurol,2010, 25(12):1521-1524.

[25] Yeom JS, Kim YS, Park JS, et al. Role of Ca2+ homeostasis disruption in rotavirus-associated seizures[J]. J Child Neurol,2014, 29(3):331-335.

[26] Sugata K, Taniguchi K, Yui A, et al. Analysis of rotavirus antigenemia and extraintestinal manifestations in children with rotavirus gastroenteritis[J]. Pediatrics, 2008, 122(2):392-397.

[27] Jiang B, Snipes-Magaldi L, Dennehy P, et al. Cytokines as mediators for or effectors against rotavirus disease in children[J]. Clin Diagn Lab Immunol,2003, 10(6):995-1001.

[28] Kawashima H, Inage Y, Ogihara M, et al. Serum and cerebrospinal fluid nitrite/nitrate levels in patients with rotavirus gastroenteritis induced convulsion[J]. Life Sci,2004, 74(11):1397-1405.

[29] Choi JH, Yong JK, Oh JW, et al. Genotype of rotavirus isolated from patients with rotaviral enteritis and neurological complications[J]. Korean J Pediatr,2006, 49(5):513.

[30] Yang HR, Jee YM, Ko JS, et al. Detection and Genotyping of Viruses Detected in Children with Benign Afebrile Seizures Associated with Acute Gastroenteritis[J]. 2009.

[31] Okumura A, Uemura N, Negoro T, et al. Efficacy of antiepileptic drugs in patients with benign convulsions with mild gastroenteritis[J]. Brain Dev,2004, 26(3):164-167.