2型糖尿病患者紅細(xì)胞數(shù)減少與微血管病變發(fā)生的關(guān)系

江　蘭,金秀平,魏劍芬,賈娜娜,穆麗煥,賈昊川

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,唐山　061000;*通訊作者,E-mail:930378799@qq.com)

糖尿病并發(fā)癥對人類健康和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重危害[1],糖尿病血管病變是糖尿病患者致死致殘的的主要因素[2],進(jìn)一步明確糖尿病血管病變機(jī)制,是目前糖尿病防治的關(guān)鍵。之前有研究報(bào)道循環(huán)血液中炎癥標(biāo)志物可預(yù)測糖尿病血管病變發(fā)生[3]。Wang等[4]研究提示紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少可能與糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生密切相關(guān)。本研究的目的是進(jìn)一步分析2型糖尿病患者紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少與糖尿病微血管病變發(fā)生有無相關(guān)性。

1　資料與方法

1.1　研究對象

選取2015-11～2017-01在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院住院治療的268例符合1999年WHO糖尿病分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者為研究對象,所有參與者知情同意,通過倫理委員會(huì)審核。排除標(biāo)準(zhǔn):①近3個(gè)月有嚴(yán)重心腦血管、肝、腎(糖尿病腎?、跗?、急、慢性腎功能衰竭-尿毒癥期)或合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者或有大型外科手術(shù)史。②近1個(gè)月有糖尿病酮癥酸中毒等急性代謝紊亂及合并感染者。③惡性腫瘤、放化療、器官移植、妊娠、哺乳期患者、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血栓性疾病、近期有胃腸道出血史。

1.2　診斷標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病腎病(DN):24 h尿蛋白定量>300 mg為大量蛋白尿,30-300 mg為微量蛋白尿(除外泌尿系感染及腎臟相關(guān)疾病)。糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR):依據(jù)2002年糖尿病視網(wǎng)膜病變國際臨床分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn),有糖尿病史、可出現(xiàn)視力下降伴眼底表現(xiàn),通過眼底血管造影或眼底鏡檢查證實(shí)。糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN):①有周圍神經(jīng)受損臨床主訴;②采用10 g尼龍絲檢查淺感覺,采用美國Bio-Thesiometer感覺定量檢測儀測震動(dòng)感覺閾值,即深感覺,應(yīng)用Tip Therm溫度淺感覺檢查儀檢查溫度覺;③肌電圖檢查提示傳導(dǎo)速度減慢。以上3個(gè)檢查,有一項(xiàng)及一項(xiàng)以上為異常,合并糖尿病史,除外其他因素引起周圍神經(jīng)病變,計(jì)劃入糖尿病周圍神經(jīng)病變。吸煙史:判斷標(biāo)準(zhǔn)為每天吸卷煙1支以上,連續(xù)或累計(jì)6個(gè)月。飲酒史:判斷標(biāo)準(zhǔn)為男性平均每周飲用白酒超過500 g(女性為350 g),持續(xù)5年以上。血壓分為無高血壓及有高血壓(包括使用降壓藥使血壓正常患者)兩種情況。

1.3　研究方法

擬收集研究對象一般資料包括年齡、性別、糖尿病病程、血壓情況、吸煙、飲酒、糖化血紅蛋白(HbA1c)、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、24 h尿蛋白。詢問患者糖尿病病史;有無高血壓病,用降壓藥情況;有無糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床癥狀及病史;有無糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀。所有研究對象行眼底鏡檢查除外DR;所有對象采用10 g尼龍絲檢查淺感覺,采用美國Bio-Thesiometer感覺定量檢測儀測震動(dòng)感覺閾值,即深感覺,應(yīng)用Tip Therm溫度淺感覺檢查儀檢查溫度覺,行肌電圖檢查除外DPN。所有研究對象禁食12 h以上,于清晨抽取肘靜脈血5 ml,主要儀器有全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀、全自動(dòng)生化分析儀。對受試者各項(xiàng)數(shù)據(jù)分析,根據(jù)糖尿病微血管病變情況分為有糖尿病微血管病變組(136例)和無糖尿病微血管病變組(132例),根據(jù)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)四分位數(shù)將所有受試者分為Q1、Q2、Q3、Q4四組,Q1組65例,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(1.40-4.31)×1012/L;Q2組68例,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(4.32-4.69)×1012/L;Q3組65例,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(4.70-4.98)×1012/L;Q4組70例,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(4.99-6.50)×1012/L,記錄以上各組患者有無糖尿病微血管病變情況。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1　糖尿病微血管病變組與無微血管病變組臨床資料及生化指標(biāo)比較

兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析顯示,兩組年齡、糖尿病病程、RBC、TC、HDL、LDL、Hb存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;其中,糖尿病微血管病變組RBC顯著低于無糖尿病微血管病變組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表1)。通過卡方檢驗(yàn)得出兩組間性別、吸煙、血壓情況存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。Pearson分析顯示RBC與TC((r=0.293,P=0.001),TG(r=0.289,P=0.001)、LDL(r=0.256,P=0.001)、Hb(r=0.732,P=0.001)正相關(guān),與PLT(r=-0.141,P=0.004),HDL(r=-0.306,P=0.001)負(fù)相關(guān)。Spearman分析顯示RBC與年齡負(fù)相關(guān)(r=-0.141,P=0.004)。

2.2　按紅細(xì)胞四分位數(shù)分組的四組臨床資料及生化指標(biāo)

單因素方差分析顯示,四組間年齡、糖尿病病程、RBC、TG、TC、LDL、PLT、Hb、HbA1c存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05);通過卡方檢驗(yàn)得出四組間性別、吸煙、飲酒、血壓情況有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05，見表2)。

2.3　紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少與糖尿病微血管發(fā)生的關(guān)系

以是否合并微血管病變?yōu)橐蜃兞?在調(diào)整性別、吸煙、飲酒、年齡、糖尿病病程、TC、TG、Hb、LDL、TG、PLT,進(jìn)行二分類Logistic回歸分析,與Q4組相比,Q1、Q2、Q3組糖尿病微血管病變發(fā)生明顯升高,OR和95%CI分別為4.63(1.28-16.77)、3.14(1.23-8.00)、2.94(1.21-7.14),均P<0.05(見表3)。進(jìn)一步調(diào)整紅細(xì)胞數(shù)后,顯示RBC是糖尿病微血管病變發(fā)生的保護(hù)因素,其OR值為0.228,95%Cl 0.128-0.406,提示紅細(xì)胞數(shù)升高1×1012/L,糖尿病微血管病變發(fā)生危險(xiǎn)性減少0.228倍。隨紅細(xì)胞計(jì)數(shù)四分位數(shù)減少,糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生增加。

組別年齡(歲)男[例(%)]病程(年)吸煙[例(%)]飲酒[例(%)]高血壓[例(%)]紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(1012/L)無微血管病變組60271±1050374(544)12425±690134(250)32(235)82(603)4521±0679微血管病變組　48588±1473864(485)5588±464538(288)27(205)34(258)4878±1230t/χ2　3275620472057566138383052724P　　0001000900000007015100040007

項(xiàng)目總膽固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)高密度脂蛋白(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)血小板數(shù)(109/L)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(109/L)血紅蛋白(g/L)糖化紅蛋白(%)無微血管病變組5021±10702269±18141285±02972973±0766233650±698236337±1571141363±154098428±2533微血管病變組　4690±11211865±11791187±02722729±0773228648±716406628±1513169206±270947973±1334t/χ2　2365220327242536073151315807P　　00190028000700120466000900020500

項(xiàng)目年齡(歲)男[例(%)]病程(年)吸煙[例(%)]飲酒[例(%)]糖化紅蛋白(%)低密度脂蛋白(mmol/L)Q1組551±10420(308)90±8510(154)　7(108)84±2526±09Q2組559±11113(191)80±426(88)　9(132)82±2431±06Q3組558±13751(785)75±3727(415)24(369)80±2127±07Q4組541±12854(750)60±3029(414)19(264)79±1330±08F/χ2276204423．03．00757P0008000900100010001050001?

項(xiàng)目高密度脂蛋白(mmol/L)膽固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(109/L)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(1012/L)血紅蛋白(g/L)血小板數(shù)(109/L)高血壓[例(%)]Q1組13±0345±1416±1263±1536±071189±1892485±71921(323)Q2組12±0251±0819±0764±1245±011385±79　2454±77837(544)Q3組13±0347±1122±1667±1948±011490±1102369±69724(369)Q4組12±0351±1027±2166±1453±03160．0±127204．0±54934(472)F/χ22035431821151193533P01130016?0005?015000000000001004

表3Logistic回歸分析比較四組糖尿病患者微血管病變情況

Table3Logisticregressionanalysisoffourgroupsformicrovascularcomplications

　　　變量BWaldPOR95%ClforOR　紅細(xì)胞數(shù)-147725329000002280128-0406　紅細(xì)胞四分位數(shù)79680000　　　Q115335451002046321279-16773　　　Q211445737001731391231-8003　　　Q310795692001729421212-7140

以是否合并糖尿病微血管病變?yōu)橐蜃兞?用二分類Logistic回歸分析,以Q4組人群為參照,Q1、Q2、Q3糖尿病微血管病變發(fā)生情況

3　討論

在這項(xiàng)研究中,糖尿病微血管病變組紅細(xì)胞計(jì)數(shù)較糖尿病無微血管病變組低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。后又依據(jù)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)四分位數(shù)將受試者分為四組,對糖尿病微血管并發(fā)癥已知的危險(xiǎn)因素調(diào)整后分析提示,Q1、Q2、Q3組糖尿病微血管病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相比Q4組分別高4.63,3.13,2.94倍,提示隨著紅細(xì)胞四分位數(shù)下降,糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)逐步增加,由此推測,紅細(xì)胞數(shù)減少與糖尿病微血管病變發(fā)生率增加可能相關(guān)。McGill等[5]研究表明治療貧血會(huì)降低糖尿病微血管病變(包括糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病)的發(fā)生發(fā)展。及時(shí)診斷和治療糖尿病患者的貧血,可明顯改善2型糖尿病患者生活質(zhì)量和降低糖尿病微血管發(fā)病率和糖尿病死亡人數(shù)[6]。

近年來研究表明,紅細(xì)胞分布寬度(RDW)與糖尿病病情嚴(yán)重程度相關(guān)。Malandrino等[7]研究進(jìn)一步指出RDW升高患者糖尿病微血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)成倍增加。糖尿病患者慢性炎癥可能致RBC[8]細(xì)胞骨架的重排和膜磷脂不對稱,導(dǎo)致高水平的RDW。本文中紅細(xì)胞數(shù)減少又與糖尿病微血管病變發(fā)生率增加相關(guān),可能也與糖尿病微血管病變患者較強(qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān),細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激可以影響紅細(xì)胞膜磷脂對稱性,導(dǎo)致磷脂酰絲氨酸外化[9],并生成溶血磷脂酸(LPA),使紅細(xì)胞表面易形成血栓,這樣巨噬細(xì)胞通過吞噬可以清除紅細(xì)胞[10];紅細(xì)胞非常容易受氧化損傷,氧化應(yīng)激可以抑制紅細(xì)胞膜Ca2+泵,結(jié)果使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加,后者激活鈣通道導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鉀離子泄露,這些離子平衡紊亂最終導(dǎo)致紅細(xì)胞的萎縮和溶解[11],在受損血管內(nèi)尤其是微血管內(nèi)常見到紅細(xì)胞碎片和血管內(nèi)溶血。

紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少影響紅細(xì)胞聚集,而糖尿病患者紅細(xì)胞聚集性增高與糖尿病微血管病變的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[12],糖尿病微血管患者紅細(xì)胞聚集性明顯高于無合并微血管病變者。減少紅細(xì)胞計(jì)數(shù)可以降低紅細(xì)胞表面的負(fù)電荷,紅細(xì)胞表面電荷的減少導(dǎo)致膜變形能力的下降[13],這會(huì)增加紅細(xì)胞之間的附著力[14],促進(jìn)紅細(xì)胞表面的聚合和黏附[15];另外,紅細(xì)胞表面負(fù)電荷減少還可以減緩紅細(xì)胞通過毛細(xì)血管速率[16,17],使紅細(xì)胞聚集性增高。紅細(xì)胞聚集后對微血管壁的摩擦增大、紅細(xì)胞解聚后切變應(yīng)力增大,這些引起微血管壁的物理損傷增大。紅細(xì)胞聚集增多后,易造成血液血流動(dòng)力學(xué)改變,微循環(huán)血流於滯,造成血管內(nèi)皮細(xì)胞及組織缺血、缺氧。另外,2型糖尿病患者紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少,低紅細(xì)胞負(fù)電荷與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān),它可改變視網(wǎng)膜基底膜的性質(zhì)[18],使血視網(wǎng)膜屏障破壞,導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增高,蛋白滲透到視網(wǎng)膜的深層[19]。

綜上所述,紅細(xì)胞數(shù)與糖尿病微血管病變發(fā)生相關(guān),隨著紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降,糖尿病患者微血管病變發(fā)生增加。紅細(xì)胞計(jì)數(shù)是識(shí)別2型糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生的一個(gè)潛在標(biāo)記物。

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