吡唑醚菌酯合成研究進(jìn)展

張　凱 ，范龍濤 ，彭效明 ，居瑞軍 ，晁建平 *，劉書延 ，徐煥文 ，劉力磊

（1.北京石油化工學(xué)院，北京　102617；2.河北三農(nóng)生物農(nóng)藥工程技術(shù)研究中心，石家莊　050000）

吡唑醚菌酯（pyraclostrobin）又名唑菌胺酯，由德國巴斯夫公司2001年首先在德國、英國、法國上市。其化學(xué)名稱：N-[2-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧甲基]苯基](N-甲氧基)氨基甲酸甲酯。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示。吡唑醚菌酯屬于甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，其廣譜、高效、低毒，對(duì)非靶標(biāo)生物安全，對(duì)環(huán)境友好。自吡唑醚菌酯上市銷售以來，市場(chǎng)份額快速上升[1]。其2014年全球銷售額達(dá)峰值10億美元，2015年全球銷售額達(dá)8.5億美元，在甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑中位列第二。目前，吡唑醚菌酯單劑及眾多復(fù)配制劑已在全球80多個(gè)國家100多種作物上進(jìn)行了登記，其應(yīng)用范圍在穩(wěn)步擴(kuò)大[2]。

圖1　吡唑醚菌酯結(jié)構(gòu)式

吡唑醚菌酯的主要?jiǎng)┬陀校核稚⒘?、懸乳劑、乳油、懸浮劑、懸浮種衣劑等。其還可以制成油懸浮劑、粉劑、膏劑和可濕性粉劑等劑型[3-4]。巴斯夫歐洲公司在中國已經(jīng)推出了10個(gè)吡唑醚菌酯產(chǎn)品，單劑產(chǎn)品包括250 g/L乳油、18%懸浮種衣劑、9%微囊懸浮劑，復(fù)配制劑配伍品種包括滅菌唑、烯酰嗎啉、氟唑菌酰胺、啶酰菌胺、甲基硫菌靈、氟環(huán)唑、代森聯(lián)等[5]。

吡唑醚菌酯在拉丁美洲、北美自由貿(mào)易區(qū)、歐洲、亞洲等全球主要市場(chǎng)銷售，2016年亞洲市場(chǎng)僅占其全球市場(chǎng)的5.5%。其在中國的市場(chǎng)尚未得到有效開發(fā)，從目前國內(nèi)吡唑醚菌酯的使用來看，其主要用于果蔬，在大田作物上應(yīng)用較少[6]。因此，只要合理開發(fā)使用，吡唑醚菌酯在中國仍存在較大的增長空間。

1　吡唑醚菌酯的合成

已有不少期刊和專利介紹了吡唑醚菌酯的合成方法，綜合比較吡唑醚菌酯的合成方法，將其歸納為以下2條合成路線。

1.1　合成路線1

合成路線1見圖2。

圖2　吡唑醚菌酯合成路線1

該工藝路線以鄰硝基甲苯為起始原料，經(jīng)溴化得到鄰硝基芐基溴（中間體1）；中間體1與中間體1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑（中間體2）發(fā)生醚化反應(yīng)，所得中間體2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯（中間體3）還原得相應(yīng)的羥胺（中間體4），中間體4再與氯甲酸甲酯、硫酸二甲酯經(jīng)N-羧基化、O-甲基化反應(yīng)得到吡唑醚菌酯[7]。中間體3、中間體4是此合成工藝的重要中間體，是該工藝工業(yè)化的關(guān)鍵[8]。

對(duì)于2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯，李艷芳等[9]以鄰硝基芐基溴和1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑?yàn)樵?，在堿性水溶液和有機(jī)溶劑組成的混合液中進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)物中間體3因在混合液中溶解度小而析出，直接過濾、洗滌、烘干處理，無需重結(jié)晶。該方法反應(yīng)時(shí)間短，后處理簡單，反應(yīng)收率在91.3%以上，易于工業(yè)化生產(chǎn)。巴斯夫公司在其申請(qǐng)的專利中介紹，在非質(zhì)子溶劑存在下，鄰硝基甲苯溴化得到鄰硝基芐基溴，不經(jīng)分離，在堿存在下與1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑反應(yīng)制備2-[(N-4-氯苯基-3-吡唑氧基甲基]硝基苯[10]。制備過程中，通過優(yōu)化投料比來抑制副產(chǎn)物的生成，該方法取得了良好的效果，所得中間體純度較高。其中，溴化反應(yīng)收率為58.1%，醚化反應(yīng)收率為85.6%。

蘭世林[11]按照此路線對(duì)吡唑醚菌酯的合成工藝進(jìn)行了探索研究，通過改進(jìn)實(shí)驗(yàn)條件，減少有機(jī)溶劑使用種類，縮短反應(yīng)時(shí)間，使得該路線生產(chǎn)成本略有下降。以鄰硝基甲苯計(jì)，所得產(chǎn)物吡唑醚菌酯總收率達(dá)到46.2%。

陶賢鑒等[12]對(duì)此路線中的關(guān)鍵步驟溴化、還原反應(yīng)進(jìn)行深入研究。通過降低轉(zhuǎn)化率，提高選擇性的方法，減少溴化步驟副產(chǎn)物，溴化反應(yīng)收率為85.0%；在還原反應(yīng)中，向2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的DMF溶液中加入少量亞磷酸三乙酯及非晶體催化劑Ni-Ce-P，并通入氫氣，有效減少還原副產(chǎn)物的生成，還原反應(yīng)收率為92.4%。吡唑醚菌酯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于95.0%，以反應(yīng)原料對(duì)氯苯肼計(jì)，反應(yīng)總收率大于48%。經(jīng)過工藝改進(jìn)，提高了產(chǎn)品品質(zhì)，工藝操作簡便順暢，且生產(chǎn)成本有所降低，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。

張永臣[13]對(duì)該合成路線各個(gè)反應(yīng)步驟的不同合成條件進(jìn)行了比較分析，并對(duì)反應(yīng)的一些影響因素進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，對(duì)關(guān)鍵步驟溴化、還原進(jìn)行了優(yōu)化。溴化反應(yīng)以NBS為溴化劑，溴化收率為60.4%；還原反應(yīng)以Pt/C為催化劑，還原收率為92.5%。吡唑醚菌酯總收率為49.4%（以鄰硝基甲苯計(jì)），質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于97%。

徐平平[14]也對(duì)吡唑醚菌酯合成路線中關(guān)鍵步驟溴化及還原反應(yīng)進(jìn)行研究。在溴化反應(yīng)中，采用雙氧水/溴化氫為反應(yīng)體系較采用四氯化碳/NBS體系溴化效果好，成本低，且毒性小；還原反應(yīng)以丙酮為溶劑，采用鋅粉/氯化銨還原，反應(yīng)成本相對(duì)較低，且安全，溶劑可以回收利用。

張斌斌[15]在其論文中對(duì)該路線中溴化、還原工藝進(jìn)行優(yōu)化。以氯苯做溶劑，偶氮二異丁腈為引發(fā)劑，雙氧水/溴化氫為溴化體系進(jìn)行溴化，反應(yīng)收率達(dá)57.8%；還原反應(yīng)以異丙醇為溶劑，N2保護(hù)下，在鋅粉/氯化銨體系中反應(yīng)20 h，還原反應(yīng)收率約83.0%。

巴斯夫公司報(bào)道了吡唑醚菌酯制備過程中的硝基還原反應(yīng)。將硝基化合物懸浮或溶于甲基叔丁基醚中，向其中加入負(fù)載于氧化鋁的釕催化劑（質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%），15℃時(shí)，水合肼還原硝基化合物成相應(yīng)羥胺[16]；專利CN103415508B中催化體系變換為5%Rh/C催化劑（含水量59%），溶劑為甲基叔丁基醚，還原劑為水合肼。室溫反應(yīng)2 h后，經(jīng)柱分離得到中間體4，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.2%[17]。雖然這2種方法的羥胺收率均較高，但釕、銠催化劑本身價(jià)格昂貴，產(chǎn)物分離需采用柱色譜工藝，難以工業(yè)化。

1.2　合成路線2

合成路線2見圖3。

圖3　吡唑醚菌酯合成路線2

該工藝路線先將鄰硝基甲苯還原成鄰甲基苯基羥胺（5），再與氯甲酸甲酯、硫酸二甲酯經(jīng)N-羧基化、O-甲基化反應(yīng)得到N-甲氧基-N-(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯（7），然后進(jìn)行苯環(huán)側(cè)鏈溴化得中間體8，最后與1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑醚化得到吡唑醚菌酯。

該路線的特點(diǎn)是先還原后溴化。鄰硝基甲苯中的硝基在微酸性條件下（如在NH4Cl溶液中），可以還原得到鄰甲基苯基羥胺。采用鋅粉進(jìn)行的還原反應(yīng)收率較低，三廢多，后處理比較麻煩；高壓加氫還原對(duì)設(shè)備要求較高；采用鉑碳加氫還原，催化劑價(jià)格昂貴，生產(chǎn)成本較高，催化劑容易失活。因此，還原反應(yīng)是本工藝路線的關(guān)鍵步驟。

李仲英等[18]以乙醇為溶劑，在30℃條件下，采用Zn/NH4Cl還原體系于氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，還原收率達(dá)60.8%。

洪湖等[19]在李仲英研究基礎(chǔ)上對(duì)還原反應(yīng)投料比及滴加方式進(jìn)行優(yōu)化。為避免還原產(chǎn)物的損失，采用二氯乙烷萃取羥胺，萃取液干燥后直接進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，得到較羥胺穩(wěn)定的N-羥基-N-(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯（6），2步反應(yīng)收率達(dá)71%，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%。

陳明明[20]通過實(shí)驗(yàn)優(yōu)化了該路線中關(guān)鍵步驟還原反應(yīng)、溴化反應(yīng)。還原反應(yīng)以無水乙醇為溶劑，鋅粉/氯化銨為還原體系，通過調(diào)整物料配比、滴加速度等，使得所制鄰甲基苯基羥胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)91.2%。鄰甲基苯基羥胺不經(jīng)分離純化，直接與氯甲酸甲酯反應(yīng)，2步收率80.6%；溴化反應(yīng)中，N-甲氧基-N-(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯、NaBrO3、NaHSO3三者物質(zhì)的量之比為1∶1∶1，引發(fā)劑選用偶氮二異丁腈，在溫度為60℃時(shí)反應(yīng)3 h，溴化產(chǎn)物（中間體8）液相色譜歸一質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87.9%。該合成路線總收率為47.8%，質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于99.5%。

李清[21]也對(duì)該工藝中還原、溴化反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)。還原反應(yīng)以水合肼為還原劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于0～5℃反應(yīng)6.0 h，得鄰甲基苯基羥胺。還原反應(yīng)最佳物料配比：n（甲苯）∶n（鎳粉）∶n（水合肼）=1.0∶0.4∶2.0。溴化反應(yīng)選用NBS為溴化劑，以CCl4為溶劑，N-甲氧基-N-(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯、NBS、過氧化苯甲酰三者物質(zhì)的量之比為1.00∶1.02∶0.50。溴化反應(yīng)收率為87.3%。合成路線2總收率大于56.7%。

王陳敏[22]采用該合成路線，以鄰硝基甲苯和1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑?yàn)樵虾铣蛇吝蛎丫?，并?duì)其中關(guān)鍵步驟進(jìn)行研究討論。還原反應(yīng)采用鋅/氯化銨體系，通過適當(dāng)降低鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化率，以提高鄰甲基苯基羥胺（中間體5）的選擇性。由于羥胺不穩(wěn)定，還原反應(yīng)所得粗品直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。2步反應(yīng)收率為76.0%。對(duì)于溴化反應(yīng)，通過優(yōu)化投料比，來達(dá)到提高收率及產(chǎn)物品質(zhì)的目的。實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)N-甲氧基-N-(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯與NBS物質(zhì)的量之比為1∶1～1∶1.2時(shí)，溴化收率可達(dá)90.0%。吡唑醚菌酯的總收率為62.0%（以鄰硝基甲苯計(jì)）。

黃金祥等[23]以鋅粉為還原劑，以合金微納米粉體作為催化劑進(jìn)行硝基還原，控制溫度為55～65℃，加入少量正丙胺以提高羥胺的選擇性。

2　結(jié)論

對(duì)比吡唑醚菌酯的2條合成路線，可以看出，路線1先溴化再與1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑進(jìn)行醚化，即先構(gòu)建2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯，再進(jìn)行硝基還原等來實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的合成。在這一合成工藝中，由于過早引入了價(jià)格相對(duì)昂貴的1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑，使得工藝總成本有所提高，降低了其競(jìng)爭(zhēng)力。而合成路線2則先構(gòu)建吡唑醚菌酯分子中鄰二取代苯基結(jié)構(gòu)單元，然后再與1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑進(jìn)行醚化反應(yīng)制備吡唑醚菌酯。該路線總成本較路線1要經(jīng)濟(jì)一些，更具有競(jìng)爭(zhēng)力，也更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。在工藝路線2中，綜合考慮還原、溴化反應(yīng)和總收率，王陳敏的研究工藝較好。路線1、路線2中部分反應(yīng)的原理盡管類似，但原料卻有所不同，反應(yīng)結(jié)果也會(huì)存在差異。最終合成路線的選擇，取決于開發(fā)者對(duì)反應(yīng)工藝的研究及其所選擇的實(shí)際工藝綜合成本。

[1]楊麗娟,柏亞羅.甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑——吡唑醚菌酯[J].現(xiàn)代農(nóng)藥,2012,11(4):46-50.

[2]Phillips McDougall.Agriservice Products Section—2015 Market[R].Phillips McDougall,2016.

[3]Tomlin C D S.The e-Pesticide Manual[DB/CD].16th ed.Brighton:British Crop Production Council,2011.

[4]Alan Baylis.Agrochemicals Coming Off-patent 2012—2016[R].London:Informa UK Ltd,2011:68-70.

[5]農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥檢定所.農(nóng)藥登記數(shù)據(jù)[EB/OL].[2017-09-25].http://www.chinapesticide.gov.cn/hysj/index.jhtml.

[6]Phillips McDougall.Active Ingredient Results Presented by Country[DB/OL].[2017-09-25].http://www.agraspire.com/searchByProduct_detail.asp.

[7]李清,李巍,劉東志,等.吡唑醚菌酯的合成研究[J].化學(xué)工業(yè)與工程,2016,33(1):45-50.

[8]唐建剛.2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯合成研究進(jìn)展[J].河南化工,2016,33(6):13-15.

[9]李艷芳,戴榮華,韋能春,等.一種2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的制備方法:ZL,201410835534.6[P].2015-04-08.

[10]溫格特H,戈茲N,凱爾M,等.2-(3-吡唑基氧基亞甲基)硝基苯的制備方法:ZL,98807681.0[P].2003-09-06.

[11]蘭世林.新型Strobin類殺菌劑的合成與生物活性研究[D].長沙:湖南師范大學(xué),2006.

[12]陶賢鑒,羅亮明,黃超群,等.吡唑醚菌酯的合成研究[J].農(nóng)藥研究與應(yīng)用,2009,13(1):16-17;21.

[13]張永臣.唑菌胺酯的合成工藝研究[D].哈爾濱:黑龍江大學(xué),2009.

[14]徐平平.殺菌劑肟菌酯和吡唑醚菌酯的合成工藝研究[D].武漢:華中師范大學(xué),2012.

[15]張斌斌.吡唑醚菌酯的合成研究[D].杭州:浙江工業(yè)大學(xué),2013.[16]科特A,普爾M,科波拉M.制備取代的N-苯基羥胺的方法:ZL,201180045406.6[P].2015-02-25.

[17]科特A,普爾M,曲濤,等.制備取代的N-苯基羥胺的方法:ZL,201280012261.4[P].2016-08-10.

[18]李仲英,李江勝,劉衛(wèi)東.N-甲氧基-N-2-甲基苯基氨基甲酸甲酯的合成工藝研究[J].湖南大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版,2004,31(1):4-6.[19]洪湖,馬海軍,曹慶亮.吡唑醚菌酯的主要中間體N-甲氧基-N-2-甲基苯基氨基甲酸甲酯的合成工藝改進(jìn)[J].世界農(nóng)藥,2013,35(3):32-33.

[20]陳明明.吡唑醚菌酯的合成工藝研究[D].石家莊:河北科技大學(xué),2013.

[21]李清.殺菌劑吡唑醚菌酯和嘧菌環(huán)胺的合成研究[D].天津:天津大學(xué),2014.

[22]王陳敏.吡唑醚菌酯的合成研究[D].南京:南京理工大學(xué),2014.[23]黃金祥,過學(xué)軍,吳建平,等.一種吡唑醚菌酯的合成工藝:ZL,201610319197.4[P].2016-10-12.