知樂膠囊開辟中醫(yī)藥治療抑郁癥新途徑

王文成

[摘要] 應用于臨床半個多世紀的西藥抗抑郁劑暴露出不少問題。中醫(yī)藥治療抑郁癥有效，但遠非盡如人意。該文黃家醫(yī)圈千步脈為指導，以《內(nèi)》《難》論述為基礎(chǔ)，受陶弘景《輔行訣臟腑用藥法要》（以下簡稱《輔行訣》）啟迪，創(chuàng)制知樂膠囊方。經(jīng)過20年的艱苦探索、反復實踐，知樂膠囊的藥效試驗和臨床觀察均獲成功，開辟了中醫(yī)治療抑郁癥的新途徑。知樂膠囊臨床應用的愈顯率高于西藥抗抑郁劑，起效迅速、不良反應少、臨床依從性好，西藥抗抑郁劑無法與之媲美。各種類型的抑郁癥患者只要出現(xiàn)心肝兩虛脈，知樂膠囊徑可用之。知樂膠囊亦可推廣用于急性應激障礙、焦慮癥、短期性精神病、低落性情感疾患、歇斯底里、失眠癥、神經(jīng)官能癥等，同時還可與西藥抗抑郁劑或其他中藥配合應用。

[關(guān)鍵詞] 抗抑郁癥；知樂膠囊；中醫(yī)；西藥

[中圖分類號] R4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）01（c）-0195-04

[Abstract] The western medicine applied in clinic for more than half a country has revealed lots of problems. Treatment of traditional Chinese medicine on depression is effective but still far from satisfactory. In this paper， the formula of Zhile capsule was created under the direction of Huang Jia Yi Quan Thousand Step Pulse and based on the medical literature of “Neijing”， “Nanjing” and “Fuxingjue”. Success had been achieved both in pharmacodynamic test and clinical observation of sunny pills after exploration and practice for 20 years， which had provided a new way of traditional Chinese medicine in anti-depression. Compared with western medicine， Zhile capsule showed a higher effective rate， more rapid onset， fewer side effects and better clinical compliance. Patients who suffer from any type of depression with a deficiency in liver and heart are recommended using Zhile capsule. Furthermore， Zhile capsule are recommended in ATSD， anxiety， short-term psychosis， dysthymic disorder， hysteria， insomnia and psychoneurosis. The combination of western medicine and other traditional Chinese medicine is also acceptable.

[Key words] Anti-depression； Zhile capsule； Traditional Chinese medicine； Western medicine

抑郁癥（depression）又稱抑郁性障礙，是由多種原因引起的以顯著而持久的心境低落、興趣喪失或半喪失、運動遲緩（身體疲憊）為主要臨床特征的一組心境障礙或情感性障礙，是一種以抑郁心境自我體驗為中心的神經(jīng)精神疾病。近年來，隨著其發(fā)病率日益升高，已被醫(yī)學界公認為一種常見的精神疾病，是全球性主要精神衛(wèi)生問題之一，僅次于心臟病的危害人類健康的第二大疾患[1]。世界衛(wèi)生組織指出：全球人口中每20人就有1人患有抑郁癥。專家估算，全球約有3.4億人患抑郁癥[2]。美國醫(yī)學協(xié)會調(diào)查顯示，抑郁癥發(fā)病率最高的年齡段在25～30歲之間，其中女性的比例明顯高于男性[3]。此外，老年人抑郁癥發(fā)病率也很高，約占老年人的20%到30%[4]。抑郁癥給個人、家庭和社會造成巨大的精神和物質(zhì)上的損失[5]，每年因抑郁癥自殺死亡的人數(shù)估計高達100萬。在美國的自殺者中，高達20%～35%系抑郁癥患者。

抑郁一詞也被用于描述失望或喪失導致低落或沮喪情緒的能力。但對于這種情緒的準確術(shù)語是消沉。但消沉與抑郁癥并非同一概念，消沉的負性情緒在環(huán)境或條件改善時就會消失，低落的情緒通常持續(xù)數(shù)天，而且也不太可能有自殺觀念和社會功能的持續(xù)喪失。

1 西藥抗抑郁劑之不足

西藥抗抑郁劑應用于臨床已經(jīng)半個多世紀，綜合分析主要存在以下問題[6]。

1.1 起效緩慢

一般抗抑郁劑治療需在2～4周方可顯效，由于部分抑郁癥患者有自傷甚至自殺的危險，故起效緩慢是西藥抗抑郁劑的一個嚴重缺陷。

1.2 不良反應多

諸如困倦、口干、視物模糊、便秘、心跳加快、排尿困難和體位性低血壓，嚴重的心血管不良反應、尿潴留、腸麻痹，過量可致急性中毒甚至死亡[3]。

1.3 抗抑郁作用譜不全

對部分難治性抑郁癥及青少年抑郁癥低效或無效，不能緩解全部抑郁癥狀。

1.4 用藥周期長

病情容易復發(fā)，需要長期用藥。有的抑郁癥患者用藥時間可達10年、20年、30年，甚至更長，往往導致嚴重的內(nèi)臟損害。

1.5 容易產(chǎn)生耐受性

需要不斷增加藥物劑量，或更換藥物。

1.6 成癮性明顯

包括心理性和軀體性兩個方面。一頓不服藥，便覺得痛苦難忍。

1.7 戒斷效應嚴重

臨床實踐表明，相當數(shù)量的抑郁癥患者，用抗抑郁劑取得療效后，很難停藥。一旦停藥，用藥前的全部癥狀重現(xiàn)，甚至加重。用藥時間越長，戒斷效應越明顯。常見的戒斷效應包括胃腸癥狀、流感樣癥狀、睡眠障礙、感覺障礙、運動障礙、情感障礙等。

1.8 臨床依從性差

不良反應多、起效緩慢、長期服藥等缺點，使得不少患者難以接受，或難以堅持服藥。研究表明，大約70%的老年抑郁癥患者不按照規(guī)定服藥[7]。

2 開辟中醫(yī)專方專藥治療抑郁癥的新途徑

抑郁癥屬中醫(yī)學郁證、百合病、梅核氣、臟躁、癲病、狂病、虛勞等范疇[8]，是以心情抑郁、極度疲勞、情緒不寧、胸部滿悶、脅肋脹痛，或易怒喜哭，或咽中如有異物梗塞等癥為主要臨床表現(xiàn)的一類病癥，常伴有睡眠異常、食欲減退、體質(zhì)量減輕、性欲減退等軀體癥狀。

近年來，隨著臨床流行病學、循證醫(yī)學、數(shù)學模型等現(xiàn)代方法和手段的引入，抑郁癥的中醫(yī)藥治療有了一定進展。中醫(yī)藥較之西藥抗抑郁劑，在臨床療效、起效速度、不良反應、患者依從性方面都顯示出一些優(yōu)勢。但由于對抑郁癥概念的認識不統(tǒng)一、研究思路的局限性、研究方法的不規(guī)范、辨證的主觀性和缺乏對脈診的重視等因素，中醫(yī)藥治療抑郁癥的優(yōu)勢未能充分發(fā)揮，尚未形成大家公認的、療效較高的治療該病的專方專藥。

筆者從事中醫(yī)臨床工作40余年，深知抑郁癥是難治性疾病。縱觀近幾十年來中醫(yī)藥治療抑郁癥的文獻，多以實癥治之，或肝郁氣滯、或氣郁化火、或氣滯血瘀、或痰氣互結(jié)，偶有以虛癥治之者，多以肝陰虧虛，心脾氣虛腎陽虛論之，方藥與其他內(nèi)科疾病雷同。筆者初期也是照此思路進行診治，雖有一定療效，但遠非盡如人意。

脈學的發(fā)展為中醫(yī)辨證治療提供了新思路。上世紀末以來，出現(xiàn)了一些新的脈學學派，黃家醫(yī)圈千步脈（以下簡稱千步脈）是其中之一。該脈法誕生于唐末五代初期，已有1 000多年的歷史。淵源雖久，然直至上世紀80年代才由千步脈的第八代傳人黃傳貴公之于世。筆者有幸成為黃傳貴的親傳弟子，自上世紀90年代開始學習千步脈。五臟六腑、四肢五官、皮毛甲、筋肉骨、動靜脈、髓骨氣血在千步脈中都有其特定的脈位，各種疾病都有其特定的脈形[9]，診斷準確率較高，與西醫(yī)病名貼切率較高，便于探索治療抑郁癥的專方專藥。千步脈學派的另一特點是認證、遣方用藥以脈為主。應用千步脈不久，筆者發(fā)現(xiàn)多數(shù)抑郁癥病人的心肝兩脈虛弱，或嚴重虛弱，且脈管略下凹，似缺口向上的月牙。

《內(nèi)經(jīng)》對心肝兩虛證的描述與黃家醫(yī)圈對抑郁癥患者常見心肝兩脈虛弱的發(fā)現(xiàn)基本契合?！鹅`樞·本神篇》曰：“肝藏血，血舍神，肝氣虛則恐，實則怒?！?心藏脈，脈舍神，心氣虛則悲不己，實則笑不休。”《素問. 臟氣法時論》曰：“肝病者，兩脅下痛引少腹，令人善怒。虛則目無所見，耳無所聞，善恐，如人將捕之”，“心病者，…… 虛則胸腹大，脅下與腰相引而痛”。《素問. 臟氣法時論》還給出了用藥原則“肝欲散，急食辛以散之，用辛補之，酸寫之”，“肝苦急，急食甘以緩之”，“心欲耎，急食咸以耎之，用咸補之，甘瀉之”，“心苦緩，急食酸以收之”。多數(shù)抑郁癥患者，經(jīng)常伴有怕冷，手腳涼，喜歡甜食等癥狀。抑郁癥狀的出現(xiàn)、復發(fā)或加重亦與季節(jié)相關(guān)，春夏輕，秋冬重，且有晨重夕輕的晝夜節(jié)律變化。這些都提示：抑郁癥是心肝兩虛證，且偏于陽虛。于是，便開始嘗試以《輔行訣》為指導組方用藥。以桂甘姜參草益肝心之氣、升肝心之陽為君，麥冬、五味子生津、斂陰、養(yǎng)心為臣，具體應用有時也佐使一些其他藥物。為時不久，就收到了較好的療效。在以后的十余年中，依據(jù)脈象的變化，多次調(diào)整過個別藥物，但組方原則始終如一。隨著國內(nèi)外求診者日眾，應中國著名國家高新技術(shù)企業(yè)浙江施強制藥有限公司請求，于2014年在廣泛實踐的基礎(chǔ)上，擬就了治療抑郁癥的專方專藥，命名為知樂方，由浙江施強制藥有限公司組織生產(chǎn)成知樂膠囊。

3 知樂膠囊方的藥效試驗和臨床觀察

3.1 藥效試驗

知樂膠囊方的藥效試驗由湖北中醫(yī)藥大學完成。實驗結(jié)論為：①良好的抗抑郁作用。知樂方的水提物（相當于成人用劑量6 g/d）及水提醇沉物（相當于成人用劑量4 g/d），可顯著改善CUMS抑郁模型大鼠的食欲，提高體重增長率；加強快感體驗，提高糖水偏愛率；增加運動量，提高敞箱試驗活動度；提高空間探索能力及學習記憶能力；也能提高小鼠抵抗急性應激環(huán)境的能力，降低絕望時間，能從多方面發(fā)揮良好的抗抑郁作用，兩組提取工藝間抗抑郁作用相當。②作用機制明確。知樂方的水提物及水提醇沉物（相當于成人用劑量4 g/d）可通過降低海馬內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE及DA的含量，發(fā)揮其良好的抗抑郁作用。③與同類藥物作用相當。CUMS抑郁模型大鼠實驗及小鼠急性應激實驗均表明知樂方水提物及水提醇沉物與百憂解及疏肝解郁膠囊的抗抑郁作用相當。

3.2 臨床觀察

知樂膠囊治療抑郁癥的臨床療效觀察由國內(nèi)外幾家醫(yī)療機構(gòu)共同完成。臨床診斷標準和治療標準均依據(jù)默沙東診療手冊醫(yī)學專業(yè)版（DSM-IV-TR）（美國標準）。共納入69例，脫落4例，實際完成65例。男30例，女35例，總病程（4.1±9.0）年，服藥療程6周。口服知樂膠囊8粒/d，早晚各服4粒。含知樂方濃縮顆粒凈重0.5 g/粒（7倍濃縮），劑量為4 g/d。

療效評價標準如下：痊愈：精神癥狀消失，肝心二脈力度升至正常；顯效：精神癥狀基本消失，肝心二脈力度50%升至正常；好轉(zhuǎn)：精神癥狀減輕較治療前大于30%不足50%，肝心二脈提升程度不足50%；無效：精神癥狀減輕不足30%或病情惡化，心肝二脈無變化或惡化。愈顯率 = 痊愈率+顯效率。

觀察結(jié)果如下：痊愈39例（60%），顯效22例（33.8%），好轉(zhuǎn)3例（4.6%），無效1例（1.5%）。愈顯率61例（93.8%）。不良反應方面，3例出現(xiàn)輕微腹痛、腹瀉，調(diào)整劑量后立即消失，1例出現(xiàn)心悸，繼續(xù)服藥后癥狀消失。對比西藥抗抑郁劑，未見難治性抑郁癥及青少年抑郁癥低效或無效病例，用藥6周后，多數(shù)患者可平穩(wěn)停藥，未觀察到成癮和戒斷效應病例。起效迅速、不良反應少、臨床依從性好，擁有西藥抗抑郁劑無法比擬的優(yōu)勢。

4 知樂膠囊方組方原理

臨床實踐證明心肝脈虛在抑郁癥患者中具有普遍性。病因多為經(jīng)常酗酒，嬰幼兒、青少年時期患過急慢性肝炎、傳染性單核細胞增多癥以及其他原因?qū)е碌母螕p傷；情志刺激，情感傷害，精神、工作壓力過大，喪失、家庭變故等情志因素可直接或者間接導致心功能的損害。除了環(huán)境因素外，遺傳因素亦很重要。據(jù)統(tǒng)計遺傳因素可占一半以上的原因（在晚發(fā)抑郁癥患者中所占較少）[10]。因此，抑郁癥更常見于抑郁癥患者的一級親屬，同卵雙生子的同病率高。

致病因素傷肝后，機體抗病因素與之抗爭，疾病初期可能表現(xiàn)為肝郁氣滯或氣滯血瘀等實證，病久不復，虛癥必見，先氣虛，繼而陽虛，血虛，陰虛。持久的不良情志因素，先傷心繼傷肝。心被傷，雖可見“笑不休”等陽證實證，多不持久，屬狂病范疇，臨床不多見。肝心兩虛，肝不疏泄，心不主神，故見肝心之脈無力、下凹，長期乏力，入睡難、睡眠質(zhì)量差、情緒不穩(wěn)、多憂多慮、膽怯、善悲、羞于見人、懶于做事和運動等一系列抑郁癥的癥狀。肝屬木，心屬火，木火相生，母子相關(guān)，“子能令母實，母能令子虛”《難經(jīng)·七十五難》。肝欲得散，心欲得軟，則成良性循環(huán)，否則疾病難愈。肝心兩虛雖可波及肺腎，然而脈象上的表現(xiàn)較之肝心，可謂微乎其微，多為兼挾癥。隨著肝心之虛得以糾正，兼挾癥多會自動緩解或消失。脈診在抑郁癥的診斷中具有決定性的作用。臨床上只要肝心兩脈虛弱，徑可使用知樂膠囊，盡管個別癥狀可能與肝郁氣滯，或氣滯血瘀，或氣郁化火有關(guān)，但要抓主要矛盾，要敢于“舍證從脈”，摒棄“肝無虛證”的錯誤觀念。

既然抑郁癥病因病機的中心環(huán)節(jié)是肝心兩虛，以補肝心為治療原則。鑒于通常的抑郁癥中醫(yī)辨治法尚不盡如人意，遂以陶弘景《輔行訣》為出發(fā)點進行探索?！遁o行訣》中有大補肝湯和大補心湯，取其桂枝 、干姜、 五味子、人參，再從《輔行訣》的25味藥表和陶氏其他論述中選取牡丹皮、麥冬、地黃， 據(jù)個人經(jīng)驗加入竹茹、夜交藤乃成知樂膠囊方。主藥為桂姜味參，臣藥為丹麥黃，佐使為竹茹、夜交藤。桂枝、干姜味辛，為肝之用味，五味子味酸，為肝之體味，人參、麥冬味甘，為肝之化味；用味順肝徳，體味節(jié)肝欲，甘味緩肝急。方中桂為木中之王，味辛，諸辛皆屬于木， 對諸木具有統(tǒng)攝和決定的作用，是百藥之長，能直接提升肝氣，有王道之功?！侗窘?jīng)》曰：“桂枝為諸藥先聘通史，久服輕身不老，面生光華，媚好常如童子”。桂為該方中的首選，配以同屬辛味的干姜，守中在脾，升降氣機，交互金木，變平靜為運動，使氣化運動不息，升上溫下，斡旋木火金水， 成中土之局，肝之體得以承平而其虛自愈?！侗窘?jīng)》云：“五味子主益氣，…… 勞傷羸瘦，補不足，強陰，益男子精?！?且五味子之降，可斂監(jiān)桂姜升提太過?！侗窘?jīng)》云：“人參主補五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，…… 開心益智”。麥冬潤澤心肺以通脈道，牡丹皮“主寒熱，…… 除瘀血，安五臟”（《本經(jīng)》）；生地養(yǎng)陰生津，托補肝臟之功；竹茹、亱交藤寧神開郁除煩，清胃府，治失眠寐差。牡丹皮《本經(jīng)》認為是味辛，陶氏則認為是味咸，咸為心之用味，地黃味苦，為心之用體味， 五味子味酸，為心之化味，以順心徳，節(jié)心欲，收心緩。竹茹、夜交藤味甘，夜交藤味亦微苦，甘乃肝之化味，脾之用味，腎之體味；苦乃心之體味，脾之化味，腎之用味。全方位、多角度補肝心之氣，益肝心之陽 （順肝心之德/欲）；為防補之太過，用酸瀉肝，苦瀉心（節(jié)肝心之欲）；為緩肝心所苦，用甘味緩肝之苦（急），酸味收心之苦（緩）。

如是，全方既補、又瀉、且防（即防偏防變），治肝心為主，兼顧肺腎，切中病機。對比《金匱要略 臟腑經(jīng)絡先后病》所述：“夫肝之病，補用酸，助用蕉苦，益用甘味之藥調(diào)之”，雖排兵布陣方法不同，但戰(zhàn)術(shù)思路相似，都用不同味的三種藥物既補、又瀉、又防/緩（陶云），或既補、又助、又益（仲景云）治療同一臟器。知樂方應用成功后，撫今追昔，不禁慨然嘆二圣之精思妙悟也。

知樂膠囊主要針對抑郁癥的肝心兩虛而設(shè)，升肝木，助心陽，使木盛火旺，火旺則水溫，腎水足更可涵木，木強、火旺、水足形成良性循環(huán)，進而使肝心功能得復。臣藥丹麥黃，佐使竹茹、夜交藤與君藥一起構(gòu)成有制之師，既輔佐君藥升肝木，助心陽，又平寒熱，除瘀血，滋肺腎之陰，清膽安神除煩。全方具有提精神，抗疲勞，增信心，益氣血，安神志，助睡眠多種功效。臨床時，只要見到肝心二脈虛弱，又有抑郁癥的癥狀，徑可用之?？赏茝V用于急性應激障礙、焦慮癥、短期性精神病、低落性情感疾患、歇斯底里、失眠癥、神經(jīng)官能癥等。

5 與西藥或其他中藥的配合應用

知樂膠囊如何與西藥配合使用？輕度抑郁癥患者，可在服用知樂膠囊之始完全停用西藥。中度型抑郁癥患者，可在服用知樂膠囊之始減服西藥，一般建議開始減服20%，2周后病情穩(wěn)定，再減服20%，以此類推。重度型抑郁癥患者，知樂膠囊可與西藥同服1～2周，癥狀改善后建議開始減服20%。余者皆仿中度型抑郁癥患者。無論輕度、中度或重度患者，均建議減服前征詢個人西醫(yī)醫(yī)生的意見。

臨床觀察中未見知樂膠囊有明顯的不良反應，偶見輕微胃脘不適、腹瀉，癥狀加重或毫無效果。此時，首先檢查診斷是否正確，藥物劑量是否適當。若癥狀與該膠囊的適應證相左，未見心肝兩虛脈，應考慮停藥；胃脘不適、腹瀉常由藥物劑量過大引起，減少劑量可使之消失。如在使用的過程中出現(xiàn)其他不良反應，有經(jīng)驗的中醫(yī)臨床醫(yī)生可根據(jù)知樂膠囊方的藥物組成加服一些其他中藥以減少不良反應的發(fā)生。

知樂膠囊無絕對禁忌證。抑郁癥患者伴有中度以上脂肪肝、中晚期高血壓、嚴重糖尿病，中醫(yī)辨證屬于肝郁氣滯、肝陽上亢，癥見寐差，情緒不穩(wěn)，易怒，而無心肝兩虛脈者，不建議使用該膠囊。對于長期服用降壓藥物，血壓平穩(wěn)的抑郁癥患者，可在醫(yī)生指導下服用。

6 總結(jié)與展望

臨床目前主要還是以西醫(yī)治療抑郁為主，但由于西藥的不良反應及其他副作用等問題，患者難以長期堅持服藥，甚至更會影響到患者的工作能力及生活質(zhì)量[11]。中醫(yī)治療拓展抑郁癥的治療思路，為廣大的抑郁人群增加了治療的可行性。從目前的研究可知，中醫(yī)治療抑郁的途徑越發(fā)多樣化，療效也越加確切[12]。知樂膠囊，開辟傳統(tǒng)中醫(yī)治療抑郁的新途徑，以中醫(yī)心肝兩虛為立足點，強心補肝。臨床證實，療效確切。但由于時間等因素，樣本量仍需要擴大，以求獲得更加確切的數(shù)據(jù)，為中醫(yī)治療抑郁的工作打下更為堅實的基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2017-10-26）