補氣活血中藥對糖尿病周圍神經(jīng)病患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度和氧化應(yīng)激能力的影響

秦保鋒，翁偉力，朱旭瑩，章麗瓊，張紅智

1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201203 2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 201203

隨著人們飲食習(xí)慣的改變，糖尿病患者逐年增多[1]。糖尿病已成為影響人類健康的常見代謝性疾病之一，可引起心、腦、腎等器官功能障礙；并且隨著患病時間的延長，糖尿病并發(fā)癥日益顯現(xiàn)，嚴(yán)重威脅人類的健康。糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是較為嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥之一，主要累及運動神經(jīng)、感覺神經(jīng)和自主神經(jīng)，表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端感覺障礙和運動障礙，臨床癥狀主要包括肢體麻木和（或）疼痛、肌肉無力和（或）萎縮、腱反射減弱或消失等，嚴(yán)重者可引起糖尿病足甚至壞疽，最終導(dǎo)致截肢，對患者的生活質(zhì)量和生存帶來嚴(yán)重威脅，也給家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前尚未完全闡明DPN的病因及發(fā)病機(jī)制，也缺少有效的治療方法。

中醫(yī)治療DPN有著悠久的歷史。文獻(xiàn)指出，氣虛血瘀是DPN發(fā)生和發(fā)展的基本病機(jī)[2]，盡管臨床治療方法多樣，但是補益正氣和活血化瘀是基本的治則。此外，越來越多的證據(jù)表明，氧化應(yīng)激是DPN發(fā)生的核心及基礎(chǔ)[3]，并貫穿DPN發(fā)展的始終。糖尿病患者存在氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)的失衡，由此引發(fā)細(xì)胞凋亡。因此，抗氧化治療也成為DPN治療的新手段。血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）是氧化應(yīng)激過程的敏感指標(biāo)。SOD是生物體內(nèi)至關(guān)重要的氧自由基清除劑，可大致反映組織清除自由基的能力；MDA含量可大致代表體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物的含量。因此，SOD和MDA可大致反映機(jī)體的氧化應(yīng)激能力[4]。有研究表明，DPN患者體內(nèi)存在氧化平衡失調(diào)，釋放大量MDA，并降解SOD，最終損傷神經(jīng)組織[5]。為此，本研究旨在觀察補氣活血中藥對DPN患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度和氧化應(yīng)激能力的影響，以期探討補氣活血中藥治療DPN的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）有明確的糖尿病史；（2）具備3項肢體感覺異?；蜻\動神經(jīng)病變臨床表現(xiàn)（皮膚感覺異常，包括雙下肢麻木和對稱性下肢針刺樣疼痛或燒灼樣疼痛；走路不穩(wěn)似腳踩海綿感；深淺感覺明顯減退，腱反射減弱或消失）中的2項；（3）電生理檢查結(jié)果異常：肌電圖測定運動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢；（4）除外其他疾病如頸腰椎病變、腦梗死和吉蘭-巴雷綜合征等引起的神經(jīng)病變。

1.2 消渴DPN氣虛血瘀型診斷標(biāo)準(zhǔn)

消渴DPN參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，既往或新發(fā)現(xiàn)口渴多飲、消谷易饑、尿甜而多、形體漸消瘦等證候，并伴有肢體麻木和（或）疼痛。

DPN氣虛血瘀型的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照以下主癥＋次癥中的任意3項＋舌脈象。主癥：肢體麻木和（或）刺痛或灼痛，疼痛夜甚。次癥：（1）氣短懶言；（2）脘腹脹滿；（3）倦怠乏力；（4）口渴喜飲；（5）咽干口燥；（6）肌膚甲錯；（7）口唇紫暗；（8）面色晦暗。舌脈象：（1）舌紅少津或質(zhì)暗有瘀斑，舌下脈絡(luò)青紫迂曲，舌苔薄或花剝；（2）脈細(xì)數(shù)無力或弦或沉而澀。

1.3 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）消渴DPN氣虛血瘀型診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）自愿參與研究，并簽署知情同意書。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1個月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒以及嚴(yán)重感染等急性并發(fā)癥；（2）合并嚴(yán)重的頸椎和（或）腰椎等骨科疾??；（3）合并嚴(yán)重的心腦血管疾病、肝腎疾病、造血系統(tǒng)疾?。唬?）因感染、化學(xué)損害、金屬中毒、營養(yǎng)障礙、酗酒等引起的周圍神經(jīng)病變；（5）患者對治療的依從性差；（6）無法判斷療效或患者資料不全；（7）出現(xiàn)與治療用藥無關(guān)的死亡或病情迅速惡化，或發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥而不適合繼續(xù)參與研究。

1.4 研究對象及隨機(jī)分組

本研究納入2012年1月—2015年12月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及內(nèi)分泌科接受住院治療的符合病例選擇標(biāo)準(zhǔn)的60例DPN患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為補氣活血中藥組（30例）和對照組（30例）。

1.5 治療

1.5.1 糖尿病基礎(chǔ)治療

對2組患者進(jìn)行糖尿病知識教育和飲食控制，并囑患者開展適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉；根據(jù)中國2型糖尿病防治指南、中國高血壓防治指南、中國成人血脂異常防治指南原則，積極地控制血糖、血壓和血脂。

1.5.2 補氣活血中藥治療

補氣活血中藥組患者在糖尿病基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，同時接受補氣活血中藥[7]治療。補氣活血方劑組成：黃芪30 g，桂枝12 g，白芍15 g，雞血藤30 g，當(dāng)歸15 g，威靈仙15 g，生姜6 g，大棗9 g；1劑/d，用水煎服，200 mL/次，2次/d，共治療12周。

1.6 觀察指標(biāo)及療效評價標(biāo)準(zhǔn)

2組患者治療前以及治療12周后，采用丹麥KEYPOINT全功能肌電誘發(fā)電位儀檢測腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度，并檢測血清SOD和MDA水平（由上海信裕生物科技有限公司采用酶聯(lián)免疫吸附測定法進(jìn)行檢測）。

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]擬定療效：顯效的定義為癥狀明顯好轉(zhuǎn)或消失，跟膝腱反射明顯改善或恢復(fù)正常，神經(jīng)電生理檢查顯示感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前加快≥5 m/s；有效的定義為癥狀改善，跟膝腱反射改善，神經(jīng)電生理檢查顯示感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前加快＜5 m/s；無效的的定義為癥狀無改善，跟膝腱反射無改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度無變化。臨床有效率＝（顯效病例數(shù)＋有效病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

1.8 倫理學(xué)

本研究獲得上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床基線特征的比較

2組患者的年齡、性別、糖尿病病程、高血壓史、DPN相關(guān)癥狀（肢體麻木、肢體疼痛）、氣虛血瘀證相關(guān)癥狀（倦怠乏力、手足畏寒）、糖化血紅蛋白水平、膽固醇水平、甘油三酯水平、腓總神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度、腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、血清SOD水平、血清MDA的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 2組患者治療前后腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較

2組患者治療12周后的腓總神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均較治療前顯著加快（P＜0.05，表2）；治療12周后，補氣活血中藥組患者腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度較對照組顯著加快（P＜0.05，表2），但腓總神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

2.3 2組患者治療前后血清SOD和MDA水平的比較

2組患者治療12周后的血清SOD水平均較治療前顯著增加（P＜0.05，表2），而血清MDA水平均則較治療前顯著下降（P＜0.05，表2）。治療12周后，補氣活血中藥組患者血清SOD水平較對照組顯著增加（P＜0.05，表2），而血清SOD水平較對照組顯著下降（P＜0.05，表2）。

2.4 2組患者治療后血糖和血脂水平的比較

治療12周后，補氣活血中藥組與對照組DPN患者的空腹血糖、餐后血糖、血清膽固醇水平、血清甘油三酯水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

2.5 2組患者治療后臨床有效率的比較

治療12周后，補氣活血中藥組臨床有效率為93.3%，顯著高于對照組的76.7%（P＝0.001，表4）。

表1 補氣活血中藥組與對照組DPN患者臨床基線特征的比較 [n (%)]

表2 補氣活血中藥組與對照組DPN患者治療前后腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度以及血清SOD和MDA水平的比較 （ ± s）

表2 補氣活血中藥組與對照組DPN患者治療前后腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度以及血清SOD和MDA水平的比較 （ ± s）

注：DPN，糖尿病周圍神經(jīng)病變；SOD，超氧化物歧化酶；MDA，丙二醛。﹡P＜0.05，與同組治療前比較；△P＜0.05，與對照組同一檢測時間點比較。

觀察指標(biāo)補氣活血中藥組（N ＝30） 對照組（N ＝30）腓總神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度/（m·s–1）治療前34.3±5.6 31.7±6.8治療12周后 43.5±6.1﹡ 41.3±7.6﹡腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度/（m·s–1）治療前30.3±13.1 32.9±14.3治療12周后 48.1±7.3﹡△ 38.8±18.1﹡血清SOD水平/（U·mL–1）治療前95.9±12.5 94.4±9.8治療12周后 153.4±16.2﹡△ 101.9±12.6﹡血清MDA 水平/（nU·mL–1）治療前7.8±0.6 7.8±0.8治療12周后 3.7±0.6﹡△ 6.6±0.7﹡

表3 補氣活血中藥組與對照組DPN患者治療后血糖、血壓和血脂水平的比較[± s/（mmol·L–1）]

表3 補氣活血中藥組與對照組DPN患者治療后血糖、血壓和血脂水平的比較[± s/（mmol·L–1）]

注：2組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

補氣活血中藥組 30 7.7±2.2 12.5±3.9 4.3±1.0 1.7±1.1對照組 30 7.5±1.7 11.0±3.5 4.0±1.1 1.2±0.6

表4 補氣活血中藥組與對照組DPN患者治療后臨床有效率的比較（n）

2.6 不良反應(yīng)

2組患者均未發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)。治療12周后，2組患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖較治療前均無明顯變化。

3 討 論

DPN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確，一般認(rèn)為與多元醇通路、己糖胺途徑和蛋白激酶C途徑的激活以及糖基化終產(chǎn)物的形成、微循環(huán)障礙和氧化應(yīng)激等諸多因素有關(guān)，尤以氧化應(yīng)激在DPN中的作用日益受到關(guān)注。在高血糖狀態(tài)下，糖尿病患者體內(nèi)活性氧和活性氮自由基生成增多[8]，氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，繼而導(dǎo)致組織損傷并介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)、減輕神經(jīng)組織的氧化損傷、延緩糖尿病狀態(tài)下神經(jīng)功能的進(jìn)行性衰減，已成為防治DPN的新思路。SOD和MDA是反映糖尿病患者氧化應(yīng)激狀態(tài)的主要指標(biāo)。既往研究報道，DPN患者血清SOD水平下降，血清MDA水平升高，提示抗氧化能力下降，從而導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)功能減退[9]；本研究結(jié)果與既往研究[9]的結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)，補氣活血中藥可以有效上調(diào)DPN患者血清SOD水平、下調(diào)血清MDA水平、改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能，從而提高患者生活質(zhì)量。

本研究中采用的補氣活血方劑源自黃芪桂枝五物湯加減。黃芪桂枝五物湯出于《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》，以益氣溫經(jīng)、和血通痹為法?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，方中黃芪具有調(diào)節(jié)血糖、增強機(jī)體免疫功能、保肝利尿、改善微循環(huán)、抑制血小板凝集、抗衰老、抗應(yīng)激等作用，通過上調(diào)SOD mRNA的表達(dá)，促進(jìn)SOD合成并增強SOD活性，降低心肌組織中MDA的含量，具有阻斷脂質(zhì)過氧化的能力[10]；桂枝具有增加血流量、擴(kuò)張血管、減少血小板聚集、改善微循環(huán)等作用[11]；白芍具有鎮(zhèn)痛、降血糖、抗缺氧、清除自由基、抗炎等作用[12]；雞血藤具有擴(kuò)張血管、抑制血管通透性、改善微循環(huán)等作用[13]；當(dāng)歸和威靈仙活血化瘀通絡(luò)，補氣與活血并行，可促進(jìn)經(jīng)脈血流通暢；生姜和大棗為使藥，補脾胃、扶正氣。諸藥合用，溫、補、通、調(diào)，共奏益氣活血、溫經(jīng)通脈之功。

綜上所述，補氣活血中藥可以調(diào)節(jié)DPN患者血清SOD和MDA水平，改善周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度，尤其是改善感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度，由此體現(xiàn)了中藥治療DPN的機(jī)制可能涉及多層次、多環(huán)節(jié)和多靶點，屬于整體調(diào)節(jié)。今后，將開展進(jìn)一步的研究以深入探討補氣活血中藥治療DPN的相關(guān)機(jī)制。